Sinapsele simetrice și asimetrice care conduc la tulburări neurodegenerative Partea 1

Abstract:

In 1959, E. G. Gray described two different types of synapses in the brain for the firsttime: symmetric and asymmetric. Later on, symmetric synapses were associated with inhibitoryterminals, and asymmetric synapses to excitatory signaling. 

Sinapsele simetrice sunt o formă de conexiune între neuroni și una dintre structurile cheie pentru transmiterea informațiilor între neuroni. Conform celor mai recente cercetări, sinapsele simetrice joacă un rol foarte important în menținerea și îmbunătățirea memoriei în creier.

În plus, studiile au arătat că numărul și calitatea sinapselor simetrice sunt strâns legate de funcționarea sănătoasă a creierului și capacitatea cognitivă. Dezvoltarea și repararea sinapselor simetrice din creier poate fi promovată prin menținerea unui somn adecvat și a unei alimentații adecvate. Prin urmare, stabilirea unui stil de viață sănătos și a unor obiceiuri alimentare, precum și menținerea unei bune mentalități și stări emoționale, joacă un rol vital în menținerea și îmbunătățirea memoriei și a capacității de învățare.

În cercetările viitoare, ne putem aștepta la mai multe descoperiri și, prin înțelegerea și explorarea aprofundată a sinapselor simetrice, pot fi dezvoltate metode și tehnologii mai eficiente pentru a ajuta oamenii să îmbunătățească funcția creierului și capacitatea cognitivă. În general, pe baza menținerii unei atitudini pozitive și a unui stil de viață sănătos, putem îmbunătăți cantitatea și calitatea sinapselor simetrice din creier prin învățare și antrenament continuu, îmbunătățind astfel memoria și capacitatea de învățare și punând o bază solidă pentru viitorul nostru. Se poate observa că trebuie să îmbunătățim memoria, iar Cistanche poate îmbunătăți semnificativ memoria deoarece Cistanche este un material medicinal tradițional chinezesc cu multe efecte unice, dintre care unul este îmbunătățirea memoriei. Eficacitatea Cistanche vine din diferitele ingrediente active pe care le conține, inclusiv acid tanic, polizaharide, glicozide flavonoide etc. Aceste ingrediente pot promova sănătatea creierului în multe feluri.

Faceți clic pe cunoaște 10 moduri de a îmbunătăți memoria

Echilibrul dintre aceste două sisteme este esențial pentru menținerea unei funcții corecte a creierului. De asemenea, modularea ambelor tipuri de sile este importantă pentru a menține un echilibru sănătos.

Circuitele cerebrale răspund diferit, în funcție de tipul de leziune și de cronologia leziunii. De exemplu, promovarea semnalizării simetrice în urma leziunilor ischemice este benefică numai în faza acută; ulterior, crește și mai mult daunele inițiale.

Sinapsele pot fi modificate și de jucători care nu au legătură directă cu ele; neurodegenerarea cronică și pe termen lung mediată de proteinele tau vizează în primul rând sinapsele asimetrice prin scăderea plasticității și funcționalității neuronale.

Dopamina reprezintă principalul sistem de modulare din sistemul nervos central. Într-adevăr, moartea neuronilor midbraindopaminergici afectează locomoția, care stă la baza bolii Parkinson devastatoare.

Aici, vom trece în revistă studiile asupra plasticității sinapselor simetrice și asimetrice după trei factori de stres diferiți: semnalizare simetrică în caz de lezare acută-accident vascular cerebral ischemic; semnalizare asimetrică sub boala neurodegenerației-alzheimer cronice și pe termen lung; Sinapsele simetrice și asimetrice fără boală a lui-Parkinson.

Cuvinte cheie: boala Alzheimer; sinapse asimetrice; dopamină; Transmitere GABAergică; transmitere glutamatergică; boala Parkinson; accident vascular cerebral; sinapse simetrice; tau.

1. Introducere

La sfârșitul anilor 19500, EG Gray a folosit microscopia electronică pentru a defini două tipuri diferite de sinapse în sistemul nervos central (SNC): sinapsele asimetrice și simetrice [1]. Pe baza realizărilor sale, sinapsele asimetrice (sau de tip I) sunt definite de o densitate postsinaptică (PSD), mai groasă decât fracția presinaptică, în timp ce sinapsele simetrice (sau de tip II) prezintă un PSD similar ca lățime cu membrana presinaptică.

Ulterior, sinapsele asimetrice și simetrice au fost corelate cu semnalizarea excitatoare sau, respectiv, inhibitorie [2]. Deși controversată [3], în zilele noastre această terminologie este încă folosită pentru a identifica sinapsele excitatorii și inhibitorii de-a lungul SNC.

După cum am menționat, PSD este o fracție de densitate ridicată în membrana postsinaptică cu roluri diferente, cum ar fi medierea apodării membranelor pre-și post-sinaptice, gruparea receptorilor postsinaptici sau cuplarea activării acestor receptori la un desemnal celular [4-6].

PSD în sinapsele asimetrice este compus din proteine ​​​​de membrană (de exemplu, receptorul -amino-3-hidroxi{-5-metil{-4-izoxazolpropionic [AMPAR], receptorul N-metil-D-aspartat [NMDAR]), receptori metabotropi, canale ionice și molecule de adeziune), proteine ​​de tip schelă (cum ar fi proteina de densitate postsinaptică 95 [PSD-95]) și proteine ​​de semnalizare [6,7].

PSD-95 este cea mai abundentă proteină de tip schelă în postsinapse, unde joacă un rol crucial în organizare prin interacțiunea cu moleculele de adeziune, receptorii de glutamat și proteinele de semnalizare prin domeniul său PDZ [8,9].

În consecință, nivelurile ridicate de PSD-95 sunt corelate cu PSD-uri mai mari și puterea sinaptică îmbunătățită [10]. În schimb, sinapsele simetrice prezintă o compoziție diferită în PSD-ul lor, unde receptorii acidului gamma-aminobutiric (GABA)A (GABAA, ionotropic) și GABA B (GABAB, metabotropici) sunt responsabili pentru mediarea răspunsurilor inhibitoare.

Interesant este că numărul de receptori GABAA de la membrană determină de obicei puterea semnalizării sinaptice inhibitoare [11]. În mod similar PSD-95, gefirina joacă un rol important în structura PSD inhibitor prin gruparea receptorilor GABA și acționând ca un proteină de schelă [12,13].

Atât PSD-urile asimetrice, cât și cele simetrice nu sunt fixe, ci se schimbă constant, reflectând plasticitatea ridicată prezentă în această rețea. Puterea acestor sinapse poate fi modificată în mod bidirecțional prin mecanisme precum potențarea pe termen lung (LTP) sau depresia pe termen lung (LTD), printre altele [14]. De asemenea, neurotransmițătorii modulatori pot influența și regla transmiterea sinaptică [15].

LTP și LTD sunt forme binecunoscute de plasticitate sinaptică. Majoritatea cunoștințelor noastre despre LTP/LTD provin din rapoartele sinapselor asimetrice, unde LTP/LTD mediat de NMDA este cel mai studiat [14].

În sinapsele excitatorii, LTP este indusă numai atunci când atât neuronii pre- și post-sinaptici sunt activi, iar neuronul postsinaptic trebuie să fie deja depolarizat în momentul în care glutamatul se leagă de NMDAR. Acest lucru este important, deoarece este necesar să se atingă cel mai mare aflux de calciu pentru a activa căile de semnalizare intracelulară care stau la baza acestor modificări sinaptice [16].

Spre deosebire de LTP, LTD este în general indusă de activarea repetată a neuronului presinaptic fără activitate postsinaptică, ceea ce duce la un aflux mai mic de calciu mediat de NMDA și la endocitoza sinaptică a AMPAR-urilor [16,17]. În ceea ce privește transmiterea inhibitorie, mecanismele LTP/LTD sunt prezente și în sinapsele inhibitoare din tot creierul [18].

LTP inhibitor sau LTD necesită prezența sinapselor glutamatergice și, prin urmare, activarea receptorilor de glutamat corespunzători pentru a declanșa mecanismele celulare subiacente [19]. Neuromodulatorii sunt compuși care modifică transmisia sinaptică prin reglarea excitabilității atât a neuronilor pre-și post-sinaptici, cât și a răspunsului. a receptorilor la neurotransmițători [20].

În cadrul neuromodulatorilor, dopamina (DA) este una dintre cele mai studiate deoarece funcțiile sale sunt atât de importante încât deficitele în semnalizarea dopaminergică (DAergică) duc la tulburări neurologice [15]. Neuronii DAergici din mediul creierului reprezintă principala sursă de DA în SNC, substanța nigra pars compacta (SNc) și zona tegmentală ventrală fiind doi centri importanți care furnizează o cantitate semnificativă de DA ganglionilor bazali (BG) și creierului anterior [21].

Prin activarea receptorilor metabotropi (D1-D5), DA poate modifica excitabilitatea neuronilor prin reglarea canalelor dependente de voltaj sau ligand [15], precum și prin reglarea funcției și a traficului de receptori GABA, NMDAR, și AMPAR-uri [22].

În acest fel, DA poate afecta diferite dinamici sinaptice [23]. Atât sinapsele asimetrice, cât și cele simetrice au roluri importante în modelarea rezultatelor structurale și funcționale ale creierului.

Prin urmare, echilibrul dintre excitație și inhibiție este capital pentru o funcție cerebrală normală.

Aici, profităm de definițiile lui Gray pentru a revizui progresele recente în înțelegerea modificărilor sinaptice la semnalizarea asimetrică și/sau simetrică în trei condiții diferite: semnalizare simetrică în urma accidentului vascular cerebral acut; semnalizare asimetrică în degenerarea neuronală pe termen lung-boala Alzheimer; ambele semnalând fără modulare-boala Parkinson.

2. AVC ischemic

Accidentul vascular cerebral devine una dintre cele mai frecvente cauze de deces în țările dezvoltate, reprezentând principala cauză a dizabilității pe termen lung din cauza capacității limitate a creierului uman de a repara.

Accidentul vascular cerebral ischemic, ocluzia unui vas de sânge care duce la lipsa fluxului sanguin, are consecințe fatale chiar și în blocajele de scurtă durată și reprezintă 85% din totalul cazurilor din Europa [24,25].

In urma insultei se pot distinge doua zone mari: miezul ischemic, tesut necrotic cu afectare ireparabila; și peri-infarctul, sau penumbra, o zonă care conține țesut hipoperfuzat care este încă viabilă pentru câteva ore și poate fi salvată prin restabilirea fluxului sanguin. În următoarele câteva ore până la zile, acest țesut periinfarct suferă leziuni secundare prin activarea cascadei ischemice care duce în cele din urmă la moartea neuronului.

Răspunsul la leziuni variază în funcție de ce zonă cerebrală este afectată, cortexul și hipocampul apar ca două dintre zonele cele mai susceptibile [26,27]. Cronologia morții neuronale diferă între aceste două zone, neuronii corticali afișând o moarte rapidă în comparație cu neuronii hipocampali care arată o moarte întârziată care are loc la 3-5 zile după insultă [26].

Acest lucru expune complexitatea conexiunilor neuronale, deoarece fiecare microcircuit cortical răspunde diferit după deteriorare, iar rezultatul în urma tratamentului poate să nu fie același în diferitele straturi corticale [28,29].

Două faze diferite pot fi distinse de la debutul unei insulte ischemice și fiecare arată cum dezechilibrul dintre semnalizarea excitatoare și inhibitorie poate afecta negativ rezultatele neuronale/funcționale [30].

În timpul fazei acute, într-un mediu hipoxic, există o eliberare presinaptică masivă de glutamat care supraactivează NMDAR-urile postsinaptice. Acest lucru duce la intrarea în cantități mari de Ca2+ în primele minute până la ore, ceea ce stimulează o varietate de procese celulare care produc în cele din urmă leziuni neuronale ireparabile și moarte celulară (Figura 1) [25,30].

Recent, Tanaka et al. [31] au raportat niveluri crescute de glutamat prin utilizarea imagistică prin spectrometrie de masă MALDI în peri-infarctarea unui model de șoarece. În plus față de aceasta, recaptarea glutamatului mediată de astroglia este redusă în urma leziunii, crescând și mai mult nivelurile extracelulare de glutamat [26]. Într-o astfel de situație, îmbunătățirea semnalizării GABA contrabalansează inputurile excitatorii care promovează neuroprotecția (Figura 1) [32].

Dimpotrivă, în faza post-acută/cronică, semnalizarea GABA este foarte crescută și limitează repararea neuronală prin scăderea neuronalexcitabilității și afectarea LTP [33,34]. Acest lucru are loc simultan cu o rearanjare a rețelelor corticale care stau la baza plasticității neuronale prin îmbunătățirea capacității de a induce LTP pe parcursul semnalizării excitatorii prelungite în timpul primei săptămâni post-accident vascular cerebral [33,35,36].

Prin urmare, tratamentele care blochează semnalizarea GABA în această fază pot reprezenta terapii promițătoare pentru a ajuta la recuperarea pacienților după un accident vascular cerebral [28,34,37,38]. În general, evitarea transformării penumbrei în țesut infarct este o țintă cheie pentru a depăși leziunile neuronale, și poate îmbunătăți rezultatul pacienților după un accident vascular cerebral.

În plus, pare esențial să înțelegem cum și când apare trecerea de la faza acută la faza post-acută/cronică la oameni pentru a aborda mecanismele celulare distincte care stau la baza leziunilor neuronale în timp. Realizările în acest domeniu vor permite traducerea de la modele animale la oameni.

2.1. Receptorii GABA

Semnalizarea GABA prin receptorul GABAA este mai relevantă decât aceeași mediată de receptorii GABAp în patofiziologia accidentului vascular cerebral. Prin urmare, ne vom concentra în primul rând pe receptorii GABA, citând doar cele mai relevante informații referitoare la receptorii GABAp.

Diferitele subunități care formează receptorii ionotropi GABAA determină proprietățile și localizarea receptorilor. Aceste modificări ale compoziției subunității sunt responsabile pentru localizarea sinaptică și extrasinaptică a receptorilor GABAA, care mediază inhibarea fazică (sinaptică) și, respectiv, tonică (extrasinaptică) [32].

În timpul inhibiției fazice, GABA eliberat de la terminalele presinaptice ajunge la membrana postsinaptică unde se leagă de receptorii GABA și declanșează un curent de clorură în interior, ceea ce duce la hiperpolarizarea neuronului.

Acest mecanism celular reprezintă un răspuns tranzitoriu definit printr-o desensibilizare rapidă a GABA sinaptic, a receptorilor și îndepărtarea GABA extrasinaptică de către transportorii GABA (GAT).

Pe de altă parte, inhibarea tonică mediază un curent inhibitor continuu care controlează potențialul membranei neuronale și, astfel, potențialul său de foc, astfel de semnalizare GABAergică este declanșată atunci când receptorii GABAA extrasinaptici cu afinitate mare și desensibilizare lentă pentru GABA răspund fie la nivelurile ambientale de GABA din afara sinapsei, fie la spillover sinaptic. de GABA.

În ceea ce privește receptorii GABA metabotropi, aceștia sunt principalii regulatori ai eliberării presinaptice de glutamat în neuronii excitatori; de asemenea, controlează activitatea receptorilor de glutamat postsinaptic [39].

În receptorii GABAA, traficul către și dinspre membrana plasmatică are loc doar în spațiul extrasinaptic, difuzia laterală fiind principalul mecanism care controlează fondul lor sinaptic și, prin urmare, puterea semnalizării simetrice [32].

Pe baza locației lor, gruparea receptorilor GABAA este modulată de gefirina (situsul sinaptic) sau radixină (situsul extrasinaptic), iar ambele proteine ​​​​de schelă sunt reglate pozitiv prin fosforilare, întăresc gruparea la nivelul membranei [32,40,41].

Mele și colegii [40] au sugerat că defosforilarea receptorilor GABAA care conțin 1 subunitate este direct implicată în internalizarea lor, probabil prin pierderea legăturii cu gefirina, în urma leziunilor ischemice in vitro.

De asemenea, s-a propus ca activarea calpainei mediată de calciu să conducă la scindarea rețelei gefirine și la reducerea ulterioară a grupării sinaptice a receptorilor GABAA în neuronii hipocampali de la șobolani în condiții excitotoxice in vitro [42].

Prin urmare, condițiile ischemice conduc la niveluri scăzute de receptori GABAA fosforilați, precum și receptori GABAB, sugerând că acesta este motivul care stă la baza endocitozei receptorilor indusă de ischemie. Mai mult, această scădere ar putea explica, de asemenea, de ce receptorii GABAB nu pot contracara supraexcitația mediată de glutamat [43,44].

Imediat după un eveniment ischemic, cantități mari de glutamat contribuie la activarea puternică a NMDAR-urilor care reglează în jos expresia ambelor receptori GABAA și GABAB printr-un proces de fosforilare activat de niveluri ridicate de Ca2+(Figura 1) [32,43–46 ]. În consecință, semnalizarea GABA fazică este redusă în primele săptămâni după accident vascular cerebral [28,40].

Această situație crește și mai mult depolarizarea neuronală și deteriorarea celulară ulterioară. Recent, două studii proteomice au evidențiat niveluri crescute de GABA aminotransferazei GABT, precum și niveluri reduse de receptori GABA și transportor excitator de aminoacizi EAA2, în zona centrală a infarctului din probele de țesut postmortem ale pacienților cu AVC [47,48].

Aceste rezultate validează rezultatele de la modelele animale, arătând în general o scădere a semnalizării GABAergice (catabolismul crescut al GABA și receptorii GABA redusi) și o semnalizare glutamatergică crescută (eliminarea redusă din despicatură sinaptică de către EAA2). De aceea, îmbunătățirea semnalizării GABA în acest moment poate exercita un rol neuroprotector prin scăderea excitabilității celulare (Figura 1).

Într-adevăr, un studiu anterior efectuat de Costa și colegii [49] a arătat că coactivarea ambilor receptori GABAA și GABAB a promovat neuroprotecția într-un model in vitro de accident vascular cerebral ischemic. Mai multe studii au raportat că receptorii GABAB rămași pot fi activați între zilele 1-3 după accident vascular cerebral și acest lucru promovează neuroprotecția [42,50].

Începând cu anii 1990, rolul neuroprotector de îmbunătățire a semnalizării GABA fazice în faza acută a fost studiat pe parcursul tratamentelor farmacologice atât în ​​modelele in vitro, cât și in vivo [39,51].

De asemenea, unele studii sugerează beneficiile îmbunătățirii semnalizării GABA fazice în timpul fazei cronice a accidentului vascular cerebral la om [52,53]. S-a raportat că semnalizarea GABA fazică este crescută în neuronii piramidali corticali în timpul fazei cronice a accidentului vascular cerebral [29].

Amplificarea farmacologică a curenților mediați de 1 subunitate la 3 zile după accident vascular cerebral promovează recuperarea funcțională prin țintirea plasticității corticale [29].

Deși glutamatul este excitotoxic în timpul fazei acute după accident vascular cerebral, acesta joacă un rol benefic în timpul fazei de recuperare prin inducerea LTP [33,34]. Într-adevăr, studiile inumane au sugerat că stimularea cortexului penumbrei prin creșterea excitabilității locale de îndată ce 7 zile după accident vascular cerebral îmbunătățește rezultatele funcționale [54].

Cu toate acestea, există o creștere a nivelurilor extrasinaptice de GABA datorită reducerii cantității de transportatori GABA astrogiali în ziua 7 după accident vascular cerebral la șoareci [28]. Acest eveniment hiperpolarizează neuronii în zona penumbrei și modulează negativ inducerea LTP [32,34,55]. Într-adevăr, un studiu recent folosind spectroscopie de rezonanță magnetică a arătat că pacienții cu raport excitator-inhibitor scăzut post-accident vascular cerebral au avut un rezultat motor mai rău [56] ].

Aplicarea tratamentelor farmacologice care vizează în mod negativ fie toate subunitățile, fie doar 5 curenți tonici mediați de subunități GABA la 3 zile după accident vascular cerebral a arătat o recuperare comportamentală semnificativă la modelele de șoarece [28,34,37].

În mod interesant, s-a raportat că există un posibil rol al receptorilor extrasinaptici GABAC, o subclasă binecunoscută de receptori GABA, în acești curenți tonici crescuti în fazele post-acute și cronice. Aplicarea antagoniștilor care vizează receptorii GABAC din ziua 3 după accident vascular cerebral a îmbunătățit funcția motorie a șoarecilor răniți [38].

Aceste rezultate împreună sugerează că fereastra de timp pentru administrarea unui blocant al receptorului GABAA extrasinaptic fără a-i afecta rolul neuroprotector inițial este de aproximativ 3 zile după infarct, cel puțin la șoareci. În general, potențarea semnalizării simetrice imediat după accidentul vascular cerebral ischemic contracarează starea celulară excitatoare proeminentă promovarea supraviețuirii neuronale.

Pe baza modelelor murine, faza acută durează 3 zile, iar una dintre cele mai importante întrebări de rezolvat este durata exactă a acestei faze la om pentru a reproduce rezultatele de la modelele animale la pacienți. În schimb, în ​​fazele post-acute și cronice, creșterea semnalizării tonice GABAergice trebuie blocată pentru a obține un rezultat funcțional mai bun.

În mod curios, potențarea inhibiției fazice este benefică în timpul stării de recuperare. Ar fi interesant să combinați medicamentele pro-GABA în timpul fazei acute și apoi să le schimbați progresiv atât la semnalizare profetică, cât și la curenții antitonici.

For more information:1950477648nn@gmail.com