Vorbind despre noi idei pentru cercetarea și dezvoltarea terapiei neuroprotective

Conferința anuală academică a Societății chineze de accident vascular cerebral și Conferința internațională Tiantan privind bolile cerebrale (CSA&TISC) este o conferință internațională cu influență internațională privind bolile cerebrovasculare. În perioada 9 iulie - 11 iulie 2021, al 7-lea CSA&TISC adoptă offline și online. Experți și savanți din domeniul neurologiei din țară și din străinătate s-au adunat la această conferință, creând un festin academic foarte rar pentru noi.

Click pentru cistanche tubulosa capsule pentru Neuroprotection

Principalele metode de tratament pentru accidentul vascular cerebral ischemic acut includ utilizarea trombolizei și alte metode pentru a promova recanalizarea cerebrovasculară și terapia neuroprotectoare. În comparație cu fereastra de timp strictă și contraindicațiile recanalizării, aplicarea precoce a agenților neuroprotectori în accidentul vascular cerebral ischemic acut are un spațiu mai larg.

În sesiunea specială privind neuroprotecția de la această conferință, experții au rezumat procesul de cercetare și dezvoltare a terapiei neuroprotectoare și inspirația pentru cercetările viitoare. Această sesiune a fost găzduită de profesorul Wang Wenzhi de la Spitalul Beijing Tiantan afiliat la Universitatea de Medicină Capitală și de profesorul Yang Yi de la Primul Spital al Universității Jilin Găzduită de prof. Wang Yongjun de la Spitalul Beijing Tiantan afiliat la Universitatea de Medicină Capitală, prof. Fan Dongsheng de la Beijing Spitalul Universitar al treilea și prof. Guan Yangtai de la Spitalul Renji afiliat la Școala de Medicină a Universității din Shanghai Jiao Tong, au ținut discursuri despre tratamentul neuroprotector legat de accidentul vascular cerebral ischemic.

Partea 1 Explorarea terapiei neuroprotective pe baza principiului STAIR

Cercetarea și dezvoltarea agenților neuroprotectori au fost întotdeauna o problemă dificilă în lume. În trecut, dezvoltarea clinică a medicamentelor neuroprotective s-a confruntat cu dilema de la cercetarea de bază la transformarea clinică. Majoritatea agenților neuroprotectori s-au dovedit a avea efecte neuroprotectoare în experimente pe animale, dar au obținut puțin succes în studiile clinice. micro. Vizând dificultățile în dezvoltarea agenților neuroprotectori, profesorul Wang Yongjun a introdus în principal strategia de bază a tratamentului accidentului vascular cerebral ischemic, dificultățile în dezvoltarea agenților neuroprotectori și iluminarea strategiei STAIR pentru dezvoltarea agenților neuroprotectori.

Profesorul Wang Yongjun a spus că cheia tratamentului accidentului vascular cerebral ischemic este recuperarea penumbrei ischemice, iar principalele metode de tratament sunt reperfuzia (tromboliza, trombectomia) și neuroprotecția [1]. În ultimii ani, s-au făcut progrese mari în tratamentul trombolizei și trombectomiei, dar progresul cercetării terapiei neuroprotectoare este lent.

Vizând faptul că strategiile de tratament neuroprotector pentru accidentul vascular cerebral ischemic nu au făcut progrese, dr. Marc Fisher și alții au înființat Stroke Therapy Academic Industry Roundtable (STAIR) în Statele Unite pentru a conduce discuții regulate cu privire la studiile clinice ale accidentului vascular cerebral ischemic acut. Strategia STAIR propune trei ipoteze revoluționare pentru cercetarea neuroprotecției [2]:

1. Cercetările preclinice ale agenților neuroprotectori ar trebui revizuite la studiile preclinice și ar trebui stabilite fazele I, II și III.

2. Terapia de neuroprotecție trebuie combinată cu terapia de reperfuzie pentru a se asigura că medicamentul poate intra fără probleme în locul ischemic și poate juca un rol.

3. Agentul neuroprotector este de preferinţă un medicament cu efecte terapeutice multi-ţintă.

Pe baza inspirației combinației de neuroprotecție și reperfuzie în strategia STAIR, studiul ESCAPE-NA1[3] a inclus 1105 pacienți cu accident vascular cerebral ischemic care au fost randomizați să primească o singură doză de Nerinetide intravenos (NA-1) sau placebo în timpul tratamentului de terapie endovasculară. Din păcate, rezultatele analizei pentru toate populațiile de studiu au arătat că nu au existat diferențe statistice semnificative între grupul experimental și grupul de control la obiectivele primare și secundare.

Cu toate acestea, în analiza sa de subgrup, proporția de pacienți din grupul NA-1 care nu au primit alteplasă (rt-PA) au avut un prognostic funcțional bun a ajuns la 59,3%, ceea ce a fost semnificativ mai mare decât cel din grupul de control ( 49,8 la sută). Acest lucru sugerează că aplicarea NA-1 în timpul trombectomiei directe poate aduce un prognostic mai bun pentru pacienți. În prezent, un studiu clinic de trombectomie simplă combinată cu NA-1 (REPERFUSE-NA1) este în curs de desfășurare și este, de asemenea, unul dintre studiile cheie care merită așteptate în viitor.

De asemenea, pe baza iluminării strategiei STAIR, s-au făcut progrese în dezvoltarea agenților neuroprotectori multi-țintă. La 16 februarie 2021, STROKE, jurnalul oficial al Asociației Americane de Inimă/AVC (AHA/ASA), a publicat rezultatele studiului clinic de fază III TASTE al edaravonei dex borneol [4]. Studiul a arătat că, în comparație cu edaravona, edaravone dex borneol a crescut semnificativ proporția de pacienți cu accident vascular cerebral ischemic acut, cu un raport de șanse (OR) de 1,42 în a 90-a zi de independență funcțională. Efectul curativ al edaravonei și dex borneolului a fost mai bun decât cel al edaravonei în toate subgrupele. Rezultatele de siguranță în decurs de 90 de zile de la urmărire nu au fost semnificativ diferite de cele ale grupului cu Edaravone.

Se poate observa că cercetarea și dezvoltarea agenților neuroprotectori pot fi mai bine ghidate pe baza principiului STAIR, iar edaravone dex borneol a urmat cu strictețe principiul STAIR încă de la începutul proiectării sale și a obținut efecte terapeutice satisfăcătoare în studiul TASTE.

Profesorul Wang Yongjun a spus în cele din urmă că, în trecut, rezultatele negative ale multiplelor medicamente neuroprotectoare în stadiul clinic au adus o lovitură uriașă cercetării și dezvoltării medicamentelor neuroprotectoare. Sub îndrumarea strategiei STAIR, studiile preclinice sunt mai standardizate, rezultatele pozitive ale studiului TASTE și rezultatele pozitive ale studiului ESCAPE-NA1 în subgrupul care nu utilizează rt-PA au injectat o doză în dezvoltarea globală. medicamente neuroprotectoare Stimulanti, lasa oamenii sa vada speranta de a reporni usa neuroprotectiei!

Part2 Free Radical Scavenger - Punerea pietrei de temelie a terapiei neuroprotective

Există multe tipuri de agenți neuroprotectori, cum ar fi blocanții canalelor ionice de calciu, antagoniștii receptorilor de glutamat, agoniştii receptorilor de acid -aminobutiric (GABA), captatorii de radicali liberi, stabilizatorii membranei celulare, agenții de protecție mitocondrială etc. Printre aceștia, captatorii de radicali liberi au un istorie lungă și au fost utilizate cu succes clinic de mulți ani și sunt cei mai reprezentativi dintre agenții neuroprotectori. Profesorul Fan Dongsheng a introdus în principal originea radicalilor liberi, importanța captatorilor de radicali liberi în domeniul medical și cercetarea și dezvoltarea captatorilor de radicali liberi în domeniul accidentului vascular cerebral ischemic.

Încă din 1900, omul de știință rus american Gomberg a capturat pentru prima dată radicalii liberi tritil, iar conceptul de radicali liberi a luat ființă [5]. Cercetările publicate în Science în 2005 au arătat că șoarecii modificați genetic au trăit cu 19% mai mult decât șoarecii sălbatici. Acest studiu a consolidat teoria controversată a îmbătrânirii și a susținut punctul de vedere conform căruia „radicalii liberi sunt una dintre cauzele îmbătrânirii”, dar sunt încă necesare cercetări suplimentare pentru a clarifica mecanismul exact al acestei prelungiri a vieții[6].

Profesorul Fan Dongsheng a subliniat că modificările radicalilor liberi după ischemie/reperfuzie pot duce la edem de țesut cerebral, afectarea neuronilor, expansiunea infarctului etc., care sunt strâns legate de prognosticul accidentului vascular cerebral ischemic. Prin urmare, studiul scavengers de radicali liberi în domeniul accidentului vascular cerebral ischemic are perspective mari.

NXY-059 este un captator de radicali liberi cu un potențial relativ terapeutic. Rezultatele fazei clinice I de faza III (SAINT-I) ale acestuia au obținut rezultate remarcabile, iar rezultatele sunt încurajatoare. Cu toate acestea, în studiul SAINT-II, obiectivul principal de eficacitate este diferit de cel al Nu există nicio diferență cu placebo [7].

Un studiu clinic de fază III (MCI-186) în Japonia a demonstrat eficacitatea Edaravonei asupra accidentului vascular cerebral ischemic [8]. Un total de 252 de pacienți au fost incluși în studiu, iar mRS a fost utilizat pentru evaluarea la 3 luni de la debutul bolii. Rezultatele au arătat că grupul Edaravone a avut o îmbunătățire semnificativă în comparație cu grupul placebo (p=0.0382).

Ulterior, un studiu cu eșantion mare în lumea reală (RWS) realizat în Japonia a verificat, de asemenea, eficacitatea edaravonei. Studiul a inclus 61.048 de pacienți cu AVC ischemic acut cu vârsta de 18 ani și peste. Modificare față de valoarea inițială (la internare) a scorului National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS). Rezultatele studiului au arătat o îmbunătățire neurologică mai mare la pacienții cărora li sa administrat edaravonă (comparativ cu fără edaravonă) pentru orice subtip de accident vascular cerebral ischemic [9].

Speciile de oxigen reactive în exces produse de stresul oxidativ pot inhiba efectul fibrinolitic al rt-PA, iar edaravona are efectul de captare a radicalilor liberi, care pot ameliora acest efect inhibitor și pot spori efectul trombolitic al rt-PA. Într-un studiu clinic multicentric al Edaravonei combinată cu rt-PA în tratamentul accidentului vascular cerebral ischemic acut, sa dovedit, de asemenea, că Edaravone poate spori efectul trombolitic al rt-PA [10]. În plus, unele studii au arătat că edaravona poate proteja membrana bazală și poate reduce riscul transformării hemoragice [11].

Profesorul Fan Dongsheng a spus în cele din urmă că în întreaga reacție în cascadă ischemică a accidentului vascular cerebral ischemic, moartea celulară cauzată de radicalii liberi este doar o legătură importantă. Edaravone Dexborneol, dezvoltat conform strategiei multi-țintă din principiul STAIR, are funcții duble de captare a radicalilor liberi și antiinflamație. În studiul TASTE [4], edaravona și dexaborneolul au arătat efecte terapeutice mai bune asupra accidentului vascular cerebral ischemic acut, care este o sublimare ulterioară bazată pe eficacitatea edaravonei și, de asemenea, se așteaptă să fie eficiente în eliminarea radicalilor liberi. , Neuroprotecție, apar medicamente mai eficiente.

Partea 3 Răspuns inflamator post-accident vascular cerebral și intervenție țintită

Devreme după accident vascular cerebral, bariera hemato-encefalică este deteriorată, iar neutrofilele și limfocitele periferice migrează în zona lezată a creierului și eliberează citokine proinflamatorii și specii reactive de oxigen, care agravează leziunile parenchimului cerebral și leziunile barierei hemato-encefalice[12]. Prin urmare, tratamentul antiinflamator precoce este, de asemenea, unul dintre punctele centrale ale neuroprotecției. Profesorul Guan Yangtai a vorbit despre mecanismul răspunsului inflamator după accident vascular cerebral, intervenția țintită a medicamentelor antiinflamatoare, terapia cu celule stem și reglarea inflamației în această întâlnire, urmărind să ne facă să acordăm mai multă atenție răspunsului inflamator post-accident vascular cerebral și să acordăm mai multă atenție. la post-accident vascular cerebral Sensul antiinflamator.

Profesorul Guan Yangtai a spus că pentru tratamentul accidentului vascular cerebral ischemic, recanalizarea vasculară este încă opțiunea de tratament preferată, dar pacienții care pot beneficia sunt limitati din cauza ferestrei de timp stricte. Chiar și după ce pacienții sunt supuși revascularizării, vor exista grade diferite de leziuni de ischemie-reperfuzie. În leziunea de ischemie-reperfuzie, inflamația joacă un rol foarte important. Inflamația a apărut în faza acută și poate însoți întregul curs al leziunii de ischemie-reperfuzie.

Recunoașterea răspunsului inflamator după accident vascular cerebral a inspirat un număr mare de studii preclinice și clinice. 4-integrina este o moleculă cheie în procesul inflamator, iar Natalizumab este un anticorp monoclonal CD49 care vizează 4-integrină. În studiile preclinice, tratamentul cu natalizumab a redus volumul infarctului și invazia leucocitară a creierului după un accident vascular cerebral cortical [13]. Din păcate, în cele două studii clinice, ACTION I și ACTION II, care au explorat efectul natalizumabului asupra tratamentului accidentului vascular cerebral ischemic acut, nici natalizumab nu a arătat o eficacitate semnificativă[14-15].

Fingolimod este un medicament utilizat pentru a trata scleroza multiplă. Studiile preclinice au arătat că fingolimodul poate reduce volumul infarctului într-un model de șoarece de ischemie-reperfuzie tranzitorie [16]. Într-un studiu cu fingolimod combinat cu tromboliza intravenoasă, combinația de fingolimod și rt-PA a fost bine tolerată și a sporit eficacitatea rt-PA. Cu toate acestea, din cauza dimensiunii reduse a eșantionului, este necesară o verificare clinică suplimentară [17].

Dextamphol are un efect antiinflamator recunoscut. Studiile pe animale au arătat că Dxamphol poate inhiba în mod semnificativ expresia mediatorilor proinflamatori TNF-, iNOS, IL{3}} și COX-2 cauzate de leziuni de ischemie-reperfuzie și inhibă inflamația [18].

Edaravone dexborneol conține două ingrediente active, edaravone și dexborneol. În studiul TASTE [4], rezultatele analizei mITT au arătat că scorul mRS al grupului cu edaravone dex borneol a fost 0- Proporția subiecților cu scorul de 1 a fost semnificativ mai mare decât cea a grupului cu Edaravone și atât obiectivele primare și secundare ale eficacității au obținut o eficacitate superioară.

În plus, terapia cu celule stem a înregistrat o dezvoltare bună în ultimii ani. Reglarea răspunsului inflamator este mecanismul cheie al terapiei cu celule stem pentru accident vascular cerebral. Celulele stem mezenchimale (MSC) pot regla răspunsul imun prin secretarea diferiților factori inflamatori și sunt considerate în prezent a fi cel mai puternic tip de celulă stem pentru reglarea răspunsului imunitar [19]. Celulele stem neuronale (NSc) pot inhiba inflamația prin efecte paracrine și au, de asemenea, anumite efecte antiinflamatorii, dar efectul nu este la fel de bun ca cel al MSC-urilor[20].

În cele din urmă, profesorul Guan Yangtai a rezumat conținutul discursului:

1. Inflamația este una dintre potențialele ținte terapeutice pentru accidentul vascular cerebral ischemic;

2. Edaravona și dex borneolul s-a dovedit că îmbunătățesc funcția neurologică la pacienții cu AVC ischemic acut;

3. Reglarea răspunsului inflamator este unul dintre mecanismele cheie ale terapiei cu celule stem pentru accident vascular cerebral;

4. Tratamentul antiinflamator al accidentului vascular cerebral necesită încă mai multe dovezi bazate pe dovezi.

Rezuma

Cercetarea și dezvoltarea agenților neuroprotectori au fost întotdeauna o problemă dificilă în lume. Este îmbucurător faptul că, sub îndrumarea principiului STAIR, oamenii au văzut noi speranțe pentru cercetarea și dezvoltarea agenților neuroprotectori. Edaravone dex borneol, conceput pe baza strategiei neuroprotectoare multi-țintă a STAIR, are efecte duble de captare a radicalilor liberi și antiinflamație, iar efectul său curativ se bazează pe Edaravone, un captator de radicali liberi care a fost utilizat clinic de mult timp Anti- inflamația este, de asemenea, unul dintre mecanismele de acțiune pe care trebuie să se concentreze în terapia neuroprotectoare în domeniul accidentului vascular cerebral. De asemenea, se speră că, sub îndrumarea principiului STAIR, vor fi dezvoltați agenți neuroprotectori mai eficienți pentru a beneficia mulți pacienți cu AVC ischemic.

Mecanismul efectului de neuroprotecție Cistanche

Cistanche este o plantă care a fost folosită în mod tradițional în medicina chineză pentru diferitele sale beneficii pentru sănătate, inclusiv neuroprotecție. Deși mecanismul exact al efectului neuroprotector al lui Cistanche nu este pe deplin înțeles, mai multe studii au investigat mecanismele sale potențiale de acțiune. Un mecanism propus sugerează că Cistanche poate acționa ca un antioxidant prin creșterea activității enzimelor antioxidante, cum ar fi superoxid dismutaza (SOD) și catalaza (CAT) pentru a reduce stresul oxidativ din creier. În plus, Cistanche poate crește nivelurile de antioxidanți intracelulari, cum ar fi glutationul, care poate ajuta la protejarea neuronilor de deteriorarea oxidativă.

Un alt mecanism sugerat este legat de reglarea inflamației. Inflamația cronică a fost legată de diferite tulburări neurologice, iar Cistanche s-a dovedit că posedă proprietăți antiinflamatorii în mai multe studii. Poate inhiba eliberarea de citokine proinflamatorii, cum ar fi factorul de necroză tumorală-alfa (TNF-alfa) și interleukina-1 beta (IL{-1beta), care contribuie la neuroinflamație. Mai mult, studii recente au evidențiat potențialul Cistanche de a promova neuroplasticitatea și neurogeneza. De exemplu, s-a descoperit că extractul de Cistanche îmbunătățește producția de factor de creștere a nervilor (NGF) și activează calea factorului neurotrofic derivat din creier (BDNF), ambele fiind esențiale pentru neurogeneza și supraviețuirea neuronală.

În general, descoperirile sugerează că efectul neuroprotector al lui Cistanche se poate datora proprietăților sale antioxidante, antiinflamatorii și neurotrofice.

Referinte:

[1] Ghid chineze pentru diagnosticul și tratamentul accidentului vascular cerebral ischemic acut 2018 [J]. Chinese Journal of Neurology, 2018, 51(9): 666-682.

[2] WANG Yong-Jun, et al. Chinese Journal of Stroke, 2021, 16(02): 101-118.

[3]Tariq S, și colab. International Journal of Stroke, 2020, 15(3): 174749301989566.

[4]xu J, și colab. Stroke, 2021, 52(3): 772-780.

[5] Yang Siya, și colab. Journal of Molecular Science, 2003 (04): 221-227.

[6] Shu Hua. Basic Medicine and Clinic, 2005, 025(006): 569-569.

[7] Diener HC, et al. Stroke, 2008, 39 (6): 1751 -1758.

[8] Edaravone Acute Infarct Study Group. Boli Cerebrovasculare 2003; 15 (3): 222-9

[9] Kobayashi S, et al.. Accident vascular cerebral, 2019, 50(7): 1805-1811.

[10] Morihara Ret al. Translational Stroke Research, 2016, 7(2): 111-119.

[11]Yamashita T, et al cell Transplant. 2011: 20(1) 95-7.

[12]Shi și colab. Lancet Neurol. 2019.

[13] Gemma Llovera, et al. Science Translational Medicine, 2015.

[14]Elkins J, și colab. Lancet Neurol. 2017.

[15]MSV Elkind și colab. Neurologie 2020.

[16]Brait VH et al, Stroke, 2016.

[17]hu Z, și colab. Circulaţie. 2015; 132(12): 1104-1112.

[18] Jurnalul European de Farmacologie 740 (2014) 522–531.

[19]world J Stem Cells 2020, 12(10) 1067-1079.7d.

[20]Creier, comportament și imunitate. 2018. 69 283-295.