Vizarea inflamației care promovează cancerul – Terapiile antiinflamatorii au ajuns la majoritate? Partea 1

Abstract

Sistemul imunitar are roluri cruciale în dezvoltarea și tratamentul cancerului. În timp ce imunitatea adaptivă poate preveni sau constrânge cancerul prin imunosupraveghere, imunitatea înnăscută și inflamația promovează adesea tumorigeneza și progresia malignă a cancerului în curs de dezvoltare. Ultimul deceniu a fost martor la traducerea cunoștințelor derivate din studiile preclinice ale imunității antitumorale în imunoterapii aprobate și eficiente din punct de vedere clinic pentru cancer.

Prin contrast, implementarea cu succes a tratamentelor care vizează inflamația asociată cancerului este încă așteptată. Agenții antiinflamatori au potențialul nu numai de a preveni sau de a întârzia debutul cancerului, ci și de a îmbunătăți eficacitatea terapiilor convenționale și a imunoterapiilor de generație următoare. Aici, trecem în revistă progresele clinice actuale și descoperirile experimentale care susțin utilitatea unei abordări antiinflamatorii pentru tratamentul bolilor maligne solide. Obținerea unei mai bune înțelegeri mecaniciste a modului de acțiune al agenților antiinflamatori și proiectarea unor combinații de tratament mai eficiente ar avansa în aplicarea clinică a acestei abordări terapeutice.

Există o relație strânsă între antiinflamație și imunitate. Funcția principală a sistemului imunitar este de a proteja organismul de agenții patogeni străini invadatori și de substanțele dăunătoare. Antiinflamația este o metodă de răspuns a sistemului imunitar. În cazul unei infecții sau răniri, sistemul imunitar eliberează o serie de factori inflamatori care declanșează un răspuns inflamator pentru a face față agentului patogen sau substanței dăunătoare. Acest răspuns inflamator ucide agenții patogeni și îndepărtează materialul dăunător, dar poate duce și la deteriorarea inflamatorie a țesuturilor.

În mod normal, sistemul imunitar și răspunsul inflamator dispar de la sine după ce treaba este terminată. Cu toate acestea, în unele cazuri, răspunsul inflamator poate fi hiperactivat sau cronic, ceea ce duce la inflamație cronică și funcția imunitară afectată. Prin urmare, menținerea funcției normale a sistemului imunitar și a echilibrului răspunsului antiinflamator este foarte importantă pentru sănătatea umană. Unele studii au arătat că prin menținerea unui stil de viață sănătos, inclusiv alimentație, exerciții fizice și somn bun, puteți îmbunătăți funcția sistemului imunitar și puteți regla răspunsul inflamator, sporind astfel capacitatea organismului de a rezista bolilor. Prin urmare, trebuie să acordăm o atenție deosebită îmbunătățirii imunității noastre. Cistanche poate crește imunitatea, iar polizaharidele din carne pot regla răspunsul imun al sistemului imunitar uman, pot îmbunătăți capacitatea de stres a celulelor imune și pot spori efectul bactericid al celulelor imunitare.

Click cistanche tubulosa beneficii

Inflamația face parte din răspunsul imunitar înnăscut la semnalele de pericol, distrugerea țesuturilor și/sau infecție. Inflamația tranzitorie și terminată corect este benefică, dar inflamația cronică crește riscul de cancer1. Numeroși factori de mediu, inclusiv microbi cancerigeni, poluanți, radiații care dăunează țesuturilor, fumul de tutun, gazele de eșapament diesel, particulele și factorii dietetici, pot evoca inflamații cronice în mai multe sisteme de organe, în special în cele care sunt expuse mediului extern.

Lăsate nerezolvate, răspunsurile inflamatorii cronice pot duce la promovarea tumorii1. Inflamația asociată tumorii, care implică interacțiuni complexe între celulele epiteliale și cele stromale, poate duce în unele cazuri la modificări epigenetice care conduc la progresia malignă și chiar inițiază tumorigeneza.

În general, însă, inflamația cronică are ca rezultat producerea de factori de creștere care susțin dezvoltarea tumorilor nou apărute și le determină să se comporte ca „răni care nu se vindecă”2. Prin urmare, strategiile chimiopreventive care reduc inflamația care inhibă fie inițierea, fie propagarea inflamației persistente ar putea preveni sau întârzia debutul cancerului3. S-a raportat că agenții antiinfecțioși, medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) și alte medicamente utilizate în mod obișnuit capabile să reducă inflamația, cum ar fi statinele și metformina, scad riscul și incidența cancerului4-8.

Mecanismele intrinseci celulelor canceroase sau provocate de terapie, inclusiv modificările metabolice, stresul celular și moartea celulară, constituie, de asemenea, surse importante de inflamație asociată tumorii1. Producția continuă a diferitelor citokine, chemokine și factori de creștere în micromediul tumoral (TME) susține proliferarea, evoluția și supraviețuirea celulelor canceroase, precum și vascularizarea tumorii și dereglarea imunității, toate acestea contribuind la progresia tumorii, invazia, metastazele și rezistența la terapie. Astfel, utilizarea agenților antiinflamatori, fie singuri, fie în combinație cu agenți citotoxici și terapii țintite, este o strategie atrăgătoare pentru tratamentul cancerelor provocate de inflamație. Această abordare este eficientă în diferite modele animale9-11, deși complexitatea și plasticitatea cancerelor umane și ecosistemul acestora prezintă obstacole majore care trebuie depășite pentru ca terapia antiinflamatoare să aibă un adevărat succes.

De exemplu, inhibarea inflamației încetinește mai degrabă creșterea tumorii decât uciderea celulelor canceroase și, prin urmare, trebuie combinată cu medicamente citotoxice specifice cancerului pentru a eradica complet tumorile. În plus, din cauza epuizării factorilor generali de supraviețuire, medicamentele antiinflamatoare pot provoca efecte observatorului asupra țesuturilor necanceroase, care, la rândul lor, pot avea ca rezultat nu numai remodelarea TME și rezistența la terapie, ci și susceptibilitatea crescută a celulelor non-maligne. la citotoxicitate nespecifică care poate duce la toxicități12,13.

Ultimul deceniu a asistat la o creștere a tratamentelor eficiente bazate pe activarea răspunsurilor imune anti-tumorale, de exemplu, folosind inhibitori ai punctelor de control imun (ICI) sau celule T modificate genetic14. Astfel de imunoterapii induc răspunsuri durabile la un subgrup de pacienți; cu toate acestea, rezistența la terapie primară sau dobândită apare la marea majoritate a pacienților.

În multe cazuri, rezistența la imunoterapie este atribuită prezenței unui TME15 proinflamator și imunosupresor (CASA 1). În acest context, medicamentele antiinflamatoare care vizează celulele imunosupresoare sau citokinele ar putea face cancerul mai susceptibil la respingerea mediată imun. Mai mult, asemănător cu tratamentul bolilor autoimune, țintirea selectivă a factorilor cheie ai inflamației induse de imunoterapie ar putea crește raportul răspuns-toxicitate și, prin urmare, ar putea îmbunătăți rezultatele terapeutice. În consecință, combinația terapiei antiinflamatorii cu imunoterapia ar putea evolua într-o abordare de succes pentru ocolirea obstacolelor asociate modalităților actuale de tratament.

Ca semn distinctiv canonic al cancerului16, inflamația influențează toate etapele dezvoltării și tratamentului cancerului. Mediatorii inflamatori centrali care guvernează modularea intracelulară autonomă de cancer și comunicarea intercelulară în cadrul TME au fost tratați în mai multe recenzii1,17-21. Aici, ne bazăm pe progresele care evidențiază utilizarea agenților antiinflamatori pentru prevenirea și/sau tratamentul bolilor maligne solide, fie izolat, fie în combinație cu alte modalități terapeutice.

În loc să analizăm toate trăsăturile și mediatorii inflamatori legați de cancer, discutăm despre ceea ce credem că sunt oportunități și pericole speciale pentru abordările antiinflamatorii. Agenții antiangiogenici și inhibitorii multi-kinazei, dintre care unii exercită efecte antiinflamatorii, ocupă deja locuri bine stabilite în armamentul anticancer și nu vor fi incluși în această revizuire.

Tratamente antiinflamatorii pentru cancer

Agenți antiinfecțioși

Mai multe boli infecțioase care au ca rezultat inflamație cronică au fost legate în mod credibil de inițierea cancerului2. În consecinţă, agenţii antiinfecţioşi au un rol important în reducerea sarcinii cancerelor legate de inflamaţie (FIG. 1).

Terapii antivirale.

În prezent, infecțiile cu virusul hepatitei B (VHB) sau cu virusul hepatitei C (VHC) rămân principalele cauze ale carcinomului hepatocelular (HCC)5. Pe lângă efectele oncogene directe22, infecțiile cu VHB sau VHC pot provoca inflamații care favorizează cancerul. Vaccinarea HBV a redus substanțial povara globală a HCC și continuă să facă acest lucru; datele dintr-un studiu bazat pe populație indică faptul că incidența HCC în cohortele de naștere vaccinate este cu 75 la sută mai mică decât cea în cohortele nevaccinate23.

Pentru persoanele infectate, se estimează că terapiile pe bază de interferon, analogii nucleozidici sau nucleotidici și agenții antivirali cu acțiune directă, care inhibă replicarea HBV sau HCV și/sau promovează clearance-ul lor mediat imun, scad riscul de HCC cu 50-80% 5. Tratamentul antiviral este, de asemenea, eficient în scăderea recurenței bolii și în îmbunătățirea rezultatelor de supraviețuire postoperatorie la pacienții cu HCC24-26.

Cu toate acestea, tratamentul antiviral curativ al infecției cu VHB sau VHC este insuficient pentru a preveni complet apariția sau reapariția HCC, posibil din cauza prezenței cirozei, diabetului, consumului excesiv de alcool, funcției hepatice afectate sau altor caracteristici ale pacientului (cum ar fi vârsta, sexul, stilul de viață). și altele)27-30.

Similarly, >90% dintre cancerele de col uterin pot fi atribuite infecției cu virusul papiloma uman (HPV) tipurile 16, 18, 31, 33, 45, 52 sau 58 (REF.31). Rezultatele studiilor internaționale randomizate controlate (RCT) au demonstrat eficacitatea substanțială a vaccinurilor HPV împotriva leziunilor precanceroase de col uterin (neoplazie intraepitelială de col uterin grad 2 plus).

Conform unei meta-analize la scară largă raportată în 2019 (REF.32), 5-9 ani de vaccinare la nivel de populație nu numai că au redus prevalența infecției cu HPV, dar au scăzut și prevalența neoplaziei intraepiteliale cervicale de grad 2 plus cu 51% la fetele examinate cu vârsta cuprinsă între 15 și 19 ani și cu 31% la femeile cu vârsta cuprinsă între 20 și 24 de ani.

Mai recent, rezultatele unui studiu la nivel național în Suedia au demonstrat că incidența cumulativă a cancerului de col uterin a fost redusă de la 94 de cazuri la 100,000 la femeile nevaccinate la 47 de cazuri la 100,000 la femei. vaccinat cu vaccinul tetravalent HPV (care vizează tipurile HPV 6, 11, 16 și 18) la vârsta de 10–30 de ani33. Prin urmare, vaccinarea HPV a fost implementată pentru profilaxia cancerului de col uterin în mai multe grupuri de vârstă din diferite țări. Acoperirea de vaccinare la nivel înalt în populație ar duce probabil la eliminarea cancerului de col uterin6, deși medicamentele antivirale specifice pentru tratarea infecțiilor cu HPV stabilite încă lipsesc.

Virusul Epstein-Barr (EBV), primul virus tumoral identificat la om, este asociat cu cancerul gastric, cancerul nazofaringian și limfomul34. În prezent, totuși, nu sunt disponibile terapii aprobate pentru prevenirea sau tratarea infecției cu EBV, în ciuda eforturilor intense de cercetare.

Terapii antibacteriene.

Helicobacter pylori, o bacterie care este purtată de ~ 50% din populația lumii, este cel mai puternic factor de risc pentru cancerul gastric și, prin urmare, a fost desemnată de OMS drept cancerigen de clasa I35. Datele din studii clinice randomizate indică faptul că eradicarea H. pylori cu antibiotice cu spectru larg nu numai că previne cancerul gastric la persoanele cu infecție asimptomatică sau la cei fără leziuni precanceroase, dar scade și ratele de dezvoltare a cancerului gastric metacron la pacienții cu cancer gastric în stadiu incipient sau cu cancer gastric ridicat. grad adenom35-37.

Among >2,250 residents of a high-risk region for gastric cancer in China, 2 weeks of H. pylori treatment resulted in early reductions in gastric cancer incidence and mortality that persisted beyond >22 de ani38.

S-a descoperit că bacteriile comensale, cum ar fi Fusobacterium nucleatum, cresc riscul de apariție a cancerului colorectal (CRC) și promovează progresia acestei boli39-42. Mai mult, studiile de bioinformatică computațională au identificat semnături genetice microbiene în sânge sau țesuturi tumorale care au distins pacienții cu diferite tipuri de cancer de indivizii fără cancer; aceste semnături oferă un peisaj de înaltă rezoluție al microbilor asociați cu cancer43. Cu toate acestea, sunt necesare studii suplimentare pentru a determina dacă aceste bacterii induc inflamația care promovează cancerul.

Efectele antitumorale ale antibioticelor cu spectru larg au fost demonstrate pe modele animale, în special în modele de cancere gastrointestinale41,44,45; cu toate acestea, lipsa actuală a antibioticelor specifice speciei și consecințele dăunătoare ale disbiozei comensale au limitat potențialul terapeutic al modulării microbiene la pacienții cu cancer46. O abordare viitoare ar putea presupune utilizarea bacteriofagelor specifice speciei pentru a elimina selectiv bacteriile cancerigene sau care promovează tumorile47. Ar putea fi luată în considerare și vaccinarea împotriva anumitor microbi care promovează cancerul, dar vaccinurile antibacteriene sunt rare și au fost în mare parte ineficiente.

Tratament antifungic.

Infecțiile fungice sunt asociate cu carcinomul esofagian cu celule scuamoase (ESCC) atât la pacienții cu poliendocrinopatie autoimună-candidoză-distrofie ectodermică, care au susceptibilitate crescută la infecții fungice cronice, cât și la persoanele fără boală autoimună48. Aceste constatări sugerează că tratamentele anti-fungice ar putea fi utilizate pentru a reduce incidența ESCC; într-adevăr, o astfel de terapie a avut efecte anticancer într-un model de șoarece de poliendocrinopatie autoimună candidoză-distrofie ectodermică legată de ESCC48.

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene

AINS sunt utilizate pe scară largă ca antipiretice, analgezice sau agenți antiplachetari (inhibitori de agregare a trombocitelor) pentru profilaxia bolilor cardiovasculare (BCV), acționând prin inhibarea activității ciclooxigenazei (COX). Un astfel de AINS, aspirina, a fost identificat ca un agent de prevenire a cancerului cu spectru larg pe baza datelor din studii clinice și epidemiologice24 (FIG. 1). Din 2015, Grupul operativ al Serviciilor Preventive din SUA a recomandat utilizarea de rutină a aspirinei pentru prevenirea CCR în rândul persoanelor cu vârsta cuprinsă între 50 și 59 de ani care au un risc crescut de BCV și un risc scăzut de sângerare49. O revizuire sistematică și o meta-analiză a studiilor observaționale privind utilizarea aspirinei și cancerele tractului digestiv, publicate până în martie 2019, au arătat că utilizatorii obișnuiți aveau un risc de CRC cu 27% mai mic (în 45 de studii), un risc de ESCC cu 33% mai mic (13 studii) , un risc cu 39% mai mic de adenocarcinom al esofagului și cardia gastrică (10 studii), un risc cu 36% mai mic de cancer de stomac (14 studii), un risc cu 38% mai mic de cancer hepatobiliar (5 studii) și un risc cu 22% mai mic. de cancer pancreatic (15 studii) decât neutilizatorii7.

Cu toate acestea, în alte studii prospective de cohortă mare, utilizarea regulată a aspirinei nu a fost asociată cu o reducere semnificativă statistic a riscului de cancer pancreatic, cu excepția persoanelor cu diabet zaharat sau cu niveluri inițiale mai mari de inflamație sistemică50. Cu toate acestea, proprietățile antiinflamatorii ale aspirinei o fac un chimiopreventiv viabil pentru cei cu un risc crescut de cancer legat de inflamație. În două studii de cohortă observaționale la nivel național cu pacienți cu hepatită virală cronică din Suedia sau Taiwan51,52, utilizarea pe termen lung a aspirinei în doză mică (mai puțin sau egală cu 160 sau, respectiv, mai mică sau egală cu 100 mg pe zi, pentru mai mare). mai mult sau egal cu 90 de zile) a redus riscul de HCC cu 31%, respectiv 29%, fără a crește riscul de sângerare gastrointestinală. De asemenea, aspirina pare să beneficieze și pacienții cu risc ereditar de cancer: într-un RCT dublu-orb, pacienții cu sindrom Lynch care au fost alocați tratamentului cu aspirină au avut un risc cu 37% mai mic de a dezvolta CCR în comparație cu cei care au primit un placebo53.

O analiză a datelor din două studii prospective observaționale de cohortă mare, efectuate în SUA, a arătat că utilizarea regulată a aspirinei timp de cel puțin 6 ani a scăzut incidența generală a cancerelor tractului gastro-intestinal cu 15% și a CRC cu 19%, dar nu a avut niciun efect asupra sânului. , incidența cancerului de prostată sau pulmonar54. În plus, rezultatele combinate ale RCT în cadrul profilaxiei BCV (8 studii eligibile cuprinzând 25.570 de pacienți și 674 de decese prin cancer) au demonstrat că utilizarea zilnică a aspirinei a atenuat metastazele la distanță și decesele cauzate de anumite tipuri de cancer, în special adenocarcinoamele (în special cele care nu erau metastatice la diagnosticare). )55.

Importantly, the post-diagnosis administration of aspirin is sufficient to reduce overall gastrointestinal or oesophageal cancer mortality56. The survival benefit from post-diagnosis aspirin use specifically in patients with CRC was greater among those with PIK3CA-mutant and COX2-positive tumours57 or among those with low tumoural levels of PD-L1 (REF.58). The ongoing Add-Aspirin trial (ISRCTN74358648) is evaluating the effect of aspirin use after primary radical therapy for gastroesophageal, colorectal, breast or prostate cancer on disease recurrence and survival outcomes, with a predefined feasibility analysis revealing that this adjuvant therapy approach is well tolerated with a low incidence of toxicities (0.5% grade 3 and no upper gastrointestinal bleeding of any grade)59. However, a cautionary note comes from the ASPREE study; in this placebo-controlled RCT, low-dose aspirin (100 mg daily) was associated with increases in bleeding risk, in the incidence of cancers diagnosed with metastasis and, correspondingly, in cancer mortality in older adults (>65 de ani) fără BCV, demență sau dizabilitate fizică60-62

Celecoxib și rofecoxib, doi inhibitori selectivi ai COX2, au demonstrat eficacitatea în profilaxia adenoamelor colorectale (sau polipilor adenomatoși), dar nu sunt recomandate în mod obișnuit pentru astfel de indicații din cauza riscurilor grave de BCV63-65. Un studiu randomizat de fază II a arătat că adăugarea de celecoxib la chimioradioterapie nu a oferit un beneficiu de supraviețuire globală (SG) sau de supraviețuire fără progresie (PFS) la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici în stadiul III nerezecabil66. Într-un studiu care a implicat pacienți cu CCR, tratamentul preoperator cu celecoxib nu a îmbunătățit răspunsurile la imunoterapia neoadjuvantă cu anticorpi anti-PD-1 plus anti-CTLA467, deși rezultatele unui studiu preclinic indică faptul că inhibarea prostaglandinei E2 (PGE2) sinteza (de exemplu, prin ablația genetică a expresiei COX) poate depăși evaziunea imună în unele modele de șoarece de cancer68.

De semnificație terapeutică, administrarea intraoperatorie de ketorolac, un inhibitor atât al COX1 cât și al COX2, a redus frecvența recurenței bolii la distanță la pacienții cu cancer de sân, în special la cei cu un IMC crescut (mai mare sau egal cu 25 kg/m2) 69 Utilizarea altor AINS non-aspirine, cum ar fi ibuprofenul, a fost, de asemenea, asociată cu o scădere a riscului de CCR, dar este justificată investigarea suplimentară a valorii lor terapeutice generale în prevenirea și/sau tratamentul cancerului70.

Medicamente hipolipemiante

Nivelurile serice ridicate de LDL, un complex de proteine ​​care este încărcat cu colesterol, pot duce la inflamații dăunătoare. Statinele sunt inhibitori de {{0}}hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductază care blochează biosinteza colesterolului și sunt utilizate profilactic pentru a trata BCV. Statinele au, de asemenea, proprietăți antiinflamatorii puțin înțelese, care sunt importante pentru activitatea lor protectoare împotriva BCV și nu au fost raportate pentru alte tratamente de scădere a colesterolului71. Observațiile timpurii ale asocierii dintre utilizarea de statine și riscul de CRC au provenit din RCT în contextul CVD71. În studiul privind epidemiologia moleculară a CRC, bazat pe caz-control, bazat pe populație72, utilizarea statinelor auto-raportate timp de cel puțin 5 ani a fost asociată semnificativ cu un risc mai scăzut de CRC (OR 0.5{0, IC 95% 0,40–0,63), chiar și după ajustarea pentru prezența sau absența hipercolesterolemiei, precum și utilizarea AINS, printre alți factori (OR 0,53,95% CI 0,38– 0,74). Un studiu de cohortă retrospectiv a arătat că utilizarea anterioară a statinelor ar putea reduce incidența CCR post-colonoscopie 73. Cu toate acestea, rezultatele meta-analizelor RCT și ale altor studii de cohortă indică doar efecte protectoare modeste ale statinelor asupra CRC74-76.

Într-o cohortă de 7.657 de pacienți cu CCR nou diagnosticat, utilizarea statinelor post-diagnostic a fost asociată cu o scădere a mortalității specifice cancerului (HR complet ajustat 0,71, IC 95% 0,61–{{9) }}.84)77. Cu toate acestea, atunci când au fost luate în considerare variabile suplimentare de confuzie, nici studiile de cohortă bazate pe populație, nici baza de date Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) – Medicare nu au furnizat dovezi care să susțină o supraviețuire îmbunătățită specifică cancerului în rândul utilizatorilor de statine78,79.

Similar altor abordări ale chimioprevenției HCC, un efect benefic profund al utilizării statinelor a fost observat la pacienții cu hepatită virală, diabet sau ciroză hepatică, dar nu s-au observat efecte mai mici sau nu s-au observat efecte semnificative statistic în populația generală80-87. De remarcat, beneficiile legate de statine au fost mai mari la populațiile asiatice decât la populațiile occidentale. Studiile observaționale și studiile clinice au dezvăluit, de asemenea, că statinele ar putea fi protectoare împotriva cancerului gastric legat de H. pylori atât în ​​populația asiatică, cât și în cea occidentală88. Sunt necesare studii bine concepute, prospective, multicentrice pentru a valida în continuare activitatea chimiopreventivă a statinelor.

Metformină

Diabetul zaharat de tip 2 (DM2) a fost asociat cu o incidență crescută și o mortalitate crescută din cauza multor tipuri de cancer, inclusiv cancerul colorectal, pancreatic, hepatobiliar, mamar și endometrial89. Metforminul este o biguanidă orală utilizată pentru tratamentul de primă linie al DZ2. Datele din studii epidemiologice și meta-analize au demonstrat o asociere între utilizarea metforminei și o incidență redusă a cancerelor pancreatice, hepatocelulare, pulmonare, colorectale și de sân la pacienții cu T2DM89. De notat, o revizuire sistematică care a cuprins 10 studii care au implicat un total de 334.307 de pacienți cu DZT2 a arătat că utilizarea metforminei a fost asociată cu un risc cu 50% mai mic de HCC90-92. Mai exact, această asociere a fost observată într-o meta-analiză a studiilor observaționale (n=8) după ajustarea pentru potențiali factori de confuzie, cum ar fi utilizarea altor agenți antidiabetici; cu toate acestea, dovezile sunt încă insuficient de puternice pentru a recomanda chimioprevenția folosind metformină la pacienții cu risc crescut de HCC90-92. Prin urmare, sunt necesare studii prospective suplimentare sau studii observaționale care să evalueze capacitatea metforminei de a reduce riscul de CHC.

Rezultatele unui studiu de fază III multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo, care a implicat 151 de pacienți fără diabet care au avut anterior adenoame sau polipi colorectali unici sau multipli rezecati prin endoscopie, susțin un rol potențial al metforminei în prevenirea CCR93. În acest grup, tratamentul cu doză mică de metformină (250 mg pe zi) a dus la o incidență semnificativ mai mică a polipilor metacroni (RR 0,67, 95% CI 0,47). –0,97) sau adenoame (RR 0,6{0, 95% CI 0,40–0,92)93.

Având în vedere costul scăzut și profilul său de siguranță bun (cea mai gravă complicație este acidoza lactică, cu o incidență de aproximativ 3-10 cazuri la 100,000 ani-persoană)94, metformina a fost investigată pe larg ca posibil terapeutic și agent chimiopreventiv în diferite situații de cancer95 (FIG. 1). Activitatea anticanceroasă a metforminei este evaluată în numeroase studii de fază II și III în curs (Tabelul suplimentar 1).

De exemplu, utilizarea combinată a metforminei și a aspirinei în doză mică este investigată pentru prevenirea terțiară (pentru a evita reapariția bolii) după rezecția CRC în stadiul I–III (NCT03047837) 96. Încurajator, într-un studiu deschis, de fază II implicând pacienți cu cancer pulmonar fără celule mici cu mutant EGFR în stadiu avansat97, adăugarea metforminei la terapia cu inhibitori ai tirozin kinazei EGFR a prelungit semnificativ PFS (mediană 13,1 luni față de 9,9 luni numai cu inhibitorii tirozin kinazei EGFR; P {{14} },03) și OS (mediana 31,7 luni față de 17,5 luni, respectiv; P=0,02).

Agenți antiinflamatori vizați

antagonişti IL-1.

În studiul CANTOS de fază III, dublu-orb, controlat cu placebo, care a avut ca scop principal să investigheze eficacitatea anticorpului anti-IL-1 canakinumab în prevenirea recurenței BCV, s-a constatat că această terapie antiinflamatoare are activitate neprevăzută. în prevenirea cancerului pulmonar98. Studiul CANTOS a inclus 10.061 de pacienți care au avut ateroscleroză, un infarct miocardic anterior și niveluri serice ridicate de proteină C reactivă de înaltă sensibilitate (CRP; mai mare sau egal cu 2 mg/l), dar nu aveau cancer diagnosticat anterior. De notat, terapia cu canakinumab a dus la o reducere dependentă de doză a nivelurilor circulante de CRP și IL-6. La o durată medie de urmărire de 3,7 ani, canakinumab (300 mg subcutanat la fiecare 3 luni) a fost asociat cu o reducere cu 67 la sută a incidenței cancerului pulmonar (P < 0,0001), cu o reducere de 39 la sută observată și la doza de 150 mg (P). =0,034), precum și cu o reducere cu 77% a mortalității prin cancer pulmonar (P=0,0002), în comparație cu placebo. Cu toate acestea, infecțiile fatale sau sepsisul au apărut mai frecvent cu canakinumab decât cu un placebo, ceea ce justifică prudență. Alte studii concepute special pentru a evalua eficacitatea canakinumabului în prevenirea și tratamentul cancerului sunt în curs de desfășurare (Tabelul suplimentar 1).

Primul anticorp monoclonal anti-IL-1 din clasă MABp1 a fost dezvoltat pentru a viza inflamația sistemică în cancer. Datele din studiile de fază I-III demonstrează că MABp1 este bine tolerat, fără toxicități care limitează doza observată și poate duce la stabilizarea bolii și a simptomelor (masă corporală slabă și/sau durere, oboseală sau anorexie) la pacienții cu diferite tratamente. -tumori solide refractare în stadiu avansat99.100. Anchetatorii studiului de faza III al acestui agent99.100, care a implicat in mod specific pacienti cu CRC refractar la oxaliplatin si irinotecan, au concluzionat ca MABp1 constituie un nou standard in managementul CRC in stadiu avansat.

Blocarea căii TNF.

Agenții pe bază de anticorpi monoclonali care vizează TNF (infliximab) sau receptorul acestuia (etanercept) au fost, de asemenea, testați pentru tolerabilitate și activitate biologică la pacienții cu cancere în stadiu avansat; efectele terapeutice observate au fost modeste, deși blocarea semnalizării TNF ar putea contribui la stabilizarea bolii101-105. ICI sunt de obicei asociate cu evenimente adverse imuno-relatate (irAEs), cum ar fi colita moderată până la severă106. Infliximab a fost recomandat pentru gestionarea IRAE care sunt refractare la glucocorticoizi107. În plus, tratamentul melanomului în stadiu avansat fie cu infliximab, fie cu certolizumab (un alt medicament anti-TNF pe bază de anticorpi monoclonali), fiecare administrat concomitent cu anticorpul anti-CTLA4 ipilimumab și anticorpul anti-PD-1 nivolumab, este în prezent în curs de evaluare într-un studiu de fază Ib (NCT03293784). În special, terapia anti-TNF ar putea să nu fie fezabilă la pacienții cu hepatită, având în vedere rolul indispensabil al semnalizării TNF-TNFR1 în regenerarea ficatului108.

Agenți anti-IL-6.

IL-6 este una dintre cele mai importante citokine care unește inflamația și imunosupresia care promovează cancerul109. Medicamentele anti-IL-6, care sunt utilizate în mod obișnuit în tratamentul afecțiunilor autoimune, au fost testate în aplicații anticancer. În mai multe faze, studiile clinice I-II, totuși, răspunsul clinic la anticorpii anti-IL-6R tocilizumab sau anticorpii anti-IL{-6 canakinumab și siltuximab a fost slab la pacienții cu prostată, cancer pulmonar sau mamar, mielom multiplu sau cașexie legată de cancer (revizuit anterior109,110). Astfel, monoterapia cu agenți care vizează IL-6 ar putea avea activitate limitată împotriva tumorilor solide la pacienții nestratificati, deși terapia anti-IL-6 este eficientă în inversarea irAE cauzate de imunoterapie111. În special, tocilizumab a fost aprobat pentru tratamentul sindromului de eliberare de citokine (CRS) asociat cu terapia cu celule T cu receptorul antigen himeric (CAR)112.

Inhibarea semnalizării TGF.

Terapiile țintite pentru factorul de creștere transformator (TGF) au fost, de asemenea, luate în considerare pentru gestionarea cancerului. S-a demonstrat că galunisertib, un inhibitor cu moleculă mică al kinazei TGF R1, este sigur la pacienții cu diferite tipuri de cancer113. Atunci când a fost administrat în asociere cu gemcitabină la pacienții cu adenocarcinom ductal pancreatic nerezecabil (PDAC) sau cu sorafenib la pacienții cu HCC în stadiu avansat, alisertib a avut o activitate terapeutică modestă114,115. În așteptarea rezultatului studiilor care utilizează alisertib, au fost dezvoltați inhibitori de molecule mici mai puternici și mai specifici ai TGF R1 și sunt testați în combinație cu chimioterapie sau modalități emergente de imunoterapie (Tabelul suplimentar 1). În plus, anticorpii anti-TGF, pan-TGF sau anti-PD-L1-TGF R2 bifuncționali specifici izoformei sunt testați cu toții în studii de fază I cu diferite indicații anticanceroase116.

Direcționarea citokinelor care mediază TAM și MDSC.

Anticorpii sau alți antagoniști care vizează receptorul factorului 1 stimulator de colonii (CSF1R), receptorul CC-chemokine 2 (CCR2) sau CCR5, care pot epuiza macrofagele asociate tumorii (TAM) sau pot anula în alt mod activitățile inflamatorii imunosupresoare ale acestora, sunt siguri și tolerabili. în studiile de fază I117-120. Deși anticorpii anti-CSF1R nu au avut activitate anticanceroasă robustă nici singuri, nici în combinație cu chimioterapie117,118, antagonismul CCR2 (REF.119) și CCR5 (REF.120) a condus la răspunsuri clinice obiective la pacienții cu PDAC sau CRC în stadiu avansat, respectiv. Datorită potențialului lor imunomodulator, acești agenți țintiți TAM sunt, de asemenea, explorați pentru o potențială sinergie cu ICIs121.

Receptorul CXC-chemokine 1 (CXCR1) și antagonistul CXCR2 SX-682, care au fost concepute pentru a perturba traficul de celule supresoare derivate din mieloide (MDSC) către tumori, sunt testate în combinație cu pembrolizumab (un anti-PD). -1 anticorp) în studiul de fază I/II care a implicat pacienți cu melanom metastatic (NCT03161431). În plus, datele din studiul COMBAT (NCT02826486) indică faptul că antagonistul CXCR4 BL-8040 epuizează MDSC-urile și crește infiltrarea tumorală a celulelor CD8 plus T, cu dovezi care indică, de asemenea, că acest agent ar putea coopera cu pembrolizumab pentru a îmbunătăți răspunsurile imune antitumorale. și eficacitatea chimioterapiei la pacienții cu PDAC122.

Suplimente naturale antiinflamatoare

Pe lângă medicamentele discutate mai sus, unii compuși naturali ar putea ajuta, de asemenea, la controlul inflamației și cancerului. Ca supliment alimentar antioxidant și antiinflamator, vitamina C a fost explorată pe larg pentru potențiale efecte anticancer. Cu toate acestea, datele contemporane indică faptul că vitamina C farmacologică poate crește citotoxicitatea și sensibilitatea terapeutică a celulelor canceroase numai atunci când este administrată intravenos în doze mari și că exercită efecte anticancerigene în primul rând prin activitatea pro-oxidantă, mai degrabă decât antioxidantă123.

Vitamina D poate regla sistemul imunitar al gazdei pentru a potența răspunsurile imune, precum și pentru a atenua reacțiile inflamatorii dăunătoare124. Rezultatele mai multor studii prospective observaționale indică faptul că nivelurile plasmatice ale formei circulante majore a vitaminei D, 25-hidroxivitamina D, sunt invers asociate cu riscul de CCR și cancer de prostată125-127. Nivelurile de vitamina D pre-tratament au fost, de asemenea, asociate cu PFS și OS la pacienții cu CCR în stadiu avansat sau limfom Hodgkin care au primit chimioterapie de primă linie128,129. Cu toate acestea, beneficiul profilactic al suplimentării cu vitamina D rămâne îndoielnic.

In 2,303 randomized postmenopausal women without a prior cancer diagnosis, nutritional supplementation with vitamin D and calcium did not reduce the risk of all-type cancer at 4 years compared with placebo130. In the VITAL (Vitamin D and Omega-3) trial, which involved a total of 25,871 cancer-free men and women (aged >50 years and >55 de ani, respectiv), suplimentarea cu vitamina D (2,000 UI pe zi) pentru o perioadă mediană de 5,3 ani nu a fost asociată cu o incidență redusă a cancerului invaziv în comparație cu placebo131.

Descoperirile unei meta-analize a 52 de RCT care au implicat 75.454 de participanți sugerează că suplimentarea cu vitamina D ar putea reduce riscul de deces cauzat de cancer cu 16%132. Cu toate acestea, în studiul dublu-orb, de fază II SUNSHINE, care a implicat pacienți cu stadiu avansat. CRC, adăugarea unei doze mari (8,000 UI pe zi timp de 14 zile, urmată de 4,000 UI pe zi) față de doza standard (400 UI pe zi) de vitamina D la standard chimioterapia nu a dus la nicio diferență semnificativă statistic în PFS (deși o diferență semnificativă statistic în PFS a fost observată la analiza multivariată)133. De asemenea, în studiul randomizat, uniccentric, AMATERASU, la pacienții cu cancere ale tractului digestiv, suplimentarea postoperatorie cu vitamina D nu a dus la o îmbunătățire a supraviețuirii fără recădere în 5-ani sau a OS în comparație cu placebo134. În conformitate cu proprietățile antiinflamatorii ale vitaminei D, aportul acestei vitamine a fost corelat cu un risc redus de colită legată de ICI135.

Administrarea de acizi grași omega-3 cu lanț lung, un supliment nutrițional antiinflamator care este adesea testat în paralel cu vitamina D, nu este eficientă în prevenirea cancerului136,137. Cu toate acestea, suplimentarea cu omega-3 a fost asociată cu un risc redus de adenoame colorectale în rândul persoanelor cu niveluri plasmatice scăzute de astfel de acizi grași la momentul inițial și în populația afro-americană (OR 0.59, 95 la sută). CI 0.35– 1.00)137. În mod similar, studiul seAFOod Polyp Prevention nu și-a îndeplinit obiectivul principal (o rată îmbunătățită de detecție a adenomului), dar a sugerat că acidul gras polinesaturat omega-3 acidul eicosapentaenoic are un efect chimiopreventiv în reducerea multiplicității adenomului recurent138. De remarcat, rezultate contradictorii au fost obținute în studiile care investighează alte suplimente alimentare, inclusiv -caroten, -tocoferol (vitamina E), seleniu, vitamina B12 și acid folic, dintre care unele au fost chiar asociate cu un risc crescut de cancer sau cu răspunsuri diminuate la chimioterapie38, 137,139-143.

The antimicrobial, anti-platelet and lipid-lowering effects attributed to garlic supplements have earned these supplements a place in cancer prevention strategies. In an RCT conducted in a high-risk region for gastric cancer in Shandong, China, 3,365 participants were assigned to three different interventions (H. pylori treatment; vitamin C, vitamin E and selenium supplementation; or garlic extract and oil supplementation) or appropriate placebos; among these individuals, the use of garlic supplements for >7 ani nu au scăzut incidența cancerului gastric, dar au redus semnificativ mortalitatea cauzată de această boală (HR 0.66, 95% CI 0.43–1.00)38.

Ca alcaloid natural derivat din plante cu proprietăți antioxidante și antimicrobiene, berberina poate avea o gamă largă de beneficii terapeutice pentru pacienții cu sisteme digestive sau boli metabolice. Într-un RCT dublu-orb, controlat cu placebo, berberina la 0,3 g de două ori pe zi a scăzut semnificativ rata de recurență a adenomului colorectal și a leziunilor polipoide după polipectomie (RR 0,77, 95% CI {{ {8}}.66–0.91; P{=0.001)144. Având în vedere durata de urmărire destul de scurtă a acestui studiu (2 ani), capacitatea Berberinei de a preveni apariția adenoamelor colorectale avansate sau CRC rămâne de determinată.

For more information:1950477648nn@gmail.com