Dirijarea căilor energetice în bolile de rinichi: Rolurile Sirtuinelor, AMPK și PGC1 Partea 2
Apr 18, 2023
PGC1 și fibroza renală
Conform studiilor relevante,cistancheeste o plantă tradițională chinezească care a fost folosită de secole pentru a trata diverse boli. S-a dovedit științific că posedăantiinflamator, anti îmbătrânire, șiantioxidantproprietăți. Studiile au arătat că cistanche este benefică pentru pacienții care suferă deboală de rinichi. Ingredientele active ale cistanche sunt cunoscutereduce inflamația,îmbunătățirea funcției renaleși restaurațicelule renale afectate. Astfel, integrarea cistanche într-un plan de tratament a bolii renale poate oferi mari beneficii pacienților în gestionarea stării lor. Cistanche ajută la reducerea proteinuriei, scade nivelul BUN și creatininei și scade riscul de apariție în continuare.afectarea rinichilor. În plus, cistanche ajută și la reducerea nivelurilor de colesterol și trigliceride, care pot fi periculoase pentru pacienții care suferă de boli de rinichi.
Proprietățile antioxidante și anti-îmbătrânire ale Cistanche ajută laprotejează rinichiide oxidare și daune cauzate de radicalii liberi. Acestîmbunătățește sănătatea rinichilorși reduce riscurile de apariție a complicațiilor. Cistanche ajută și laîntărește sistemul imunitar,care este esențial în combaterea infecțiilor renale și în promovarea sănătății rinichilor. Combinând medicina tradițională chineză pe bază de plante și medicina occidentală modernă, cei care suferă de boli de rinichi pot avea o abordare mai cuprinzătoare pentru tratarea bolii și îmbunătățirea calității vieții. Cistanche ar trebui utilizat ca parte a unui plan de tratament, dar nu trebuie utilizat ca o alternativă la tratamentele medicale convenționale.
Faceți clic pe Which Cistanche is Best
Pentru mai multe informatii:
david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501
PGC1 și activatorii săi au fost, de asemenea, implicați în progresia bolii fibrotice de rinichi. Analiza transcriptomică a țesutului renal uman și de șoarece cu și fără fibroză a arătat că țesutul fibrotic a avut o expresie mai scăzută a enzimelor PGC1 și de oxidare și un conținut mai mare de lipide decât martorii.15 Investigații ulterioare au arătat că citokina profibrotică, TGF 1, a suprimat PGC1.15 Un alt studiu examinarea probelor de biopsie renală de la pacienți diabetici cu și fără DKD a arătat că TLR4 și NFκ au fost ambele extrem de exprimate în rinichii bolnavi și au fost asociate cu supresia PGC1. Inhibarea TLR4 sau NFκ a restabilit PGC1 și a îmbunătățit fenotipul fibrotic la șoarecii diabetici db/db.121 Încă un alt studiu a identificat expresia crescută a fosfodiesterazei 4 (PDE4) în țesutul renal fibrotic dintr-un model de obstrucție ureterală de șoarece ca un factor de suprimare a PGC1 prin semnalizarea cAMP și a arătat că inhibarea PDE4 cu siARN sau inhibitor selectiv de PDE4, rolipram, fibroză atenuată.122 În cele din urmă, semnalizarea susținută a căilor de dezvoltare precum Notch, s-a demonstrat că promovează fibroza prin suprimarea PGC1 și a altor gene implicate în oxidarea acizilor grași. Supraexprimarea semnalizării Notch a condus la fibroză severă la modelele de șoarece, în timp ce supraexprimarea PGC1 a atenuat fibroza indusă de Notch.123
Independent de supresia externă, deficiența de PGC1 la șoarecii knockout a condus la inflamația tubulointerstițială spontană cu o expresie crescută a citokinelor inflamatorii și a receptorilor precum IL-6 și TNF, care sunt legați în mod independent de dezvoltarea fibrozei.99 De asemenea, supraexprimarea genetică a PGC1, activarea farmacologică a AMPK și agonismul farmacologic al țintelor PGC1, PPAR sau PPAR, protejate împotriva progresiei fibrozei.15, 91, 124, 125 Se cunosc puține despre mecanismele utilizate de PGC1 pentru a atenua progresia fibrozei. În celulele de cultură, supraexpresia PGC1 a reprimat semnalizarea TGF 1/Smad, o cale majoră asociată cu progresia fibrozei. .127 Deși dezbătută, tranziția epitelial-mezenchimală (EMT) poate juca un rol în patogenia fibrozei renale. EMT a fost asociată cu o disfuncție mitocondrială largă, inclusiv creșterea stresului oxidativ celular, pierderea potențialului membranei mitocondriale, scăderea ADN-ului mitocondrial și scăderea expresiei complexelor ETC - toate funcțiile care sunt reglementate de PGC1 .128 Inhibarea replicării mitocondriale a indus EMT în timp ce supraexpresia PGC1. a prevenit EMT în celulele tratate cu aldosteron.128
Există optimism că căile legate de PGC1 pot fi ținte utile clinic pentru a preveni fibroza renală. Cu toate acestea, bolile fibrotice sunt mai puțin susceptibile de a fi rezolvate cu terapii acute și există în prezent o lipsă severă de date care studiază sechelele pe termen lung ale modificărilor asociate PGC1 -în metabolismul mitocondrial. Acest lucru va trebui abordat înainte ca terapiile cronice care vizează fibroza să fie dezvoltate pentru uz clinic.
PGC1 și NAD plus Metabolism
PGC1 reglează NAD plus biosinteza. Ca cofactor redox, NAD plus este implicat în majoritatea căilor majore de metabolism energetic, inclusiv glicoliza, ciclul acidului citric, oxidarea acizilor grași și ETC. NAD plus joacă, de asemenea, un rol critic ca substrat pentru enzimele care execută modificări post-translaționale la proteine. NAD plus poate fi biosintetizat prin trei căi. Majoritatea NAD plus este creată prin calea de salvare, care reciclează NAD plus prin niacinamidă (NAM), dar NAD plus este, de asemenea, sintetizat din niacină prin calea Preiss-Handler sau din triptofan prin calea de biosinteză de novo. Analiza metabolomică a examinat care metaboliți erau abundenți în mod diferențial în rinichii ischemici și rinichii knockout PGC1. Atât rinichii ischemici, cât și rinichii knockout PGC1 au fost deficitare în NAM și NAD plus. În schimb, șoarecii cu supraexpresie PGC1 specifică tubulară au crescut NAM. În plus, suplimentarea NAM la șoarecii knockout PGC1 a fost suficientă pentru a restabili nivelurile normale de NAD plus, pentru a preveni AKI ischemic și pentru a normaliza acumularea de grăsime renală asociată cu AKI. expresia a fost asociată cu niveluri crescute de transcriere ale aproape tuturor enzimelor din calea de novo NAD plus biosintetică, în timp ce acele enzime au fost suprimate în rinichii lezați și rinichii knockout PGC1. cu supresia specifică a chinolinat fosforiboziltransferazei (QPRT), o enzimă care blochează calea.82 Knockout-urile QPRT la șoarece au fost deficitare de NAD plus și au suferit leziuni renale mai grave după IRI. Suplimentarea nivelurilor NAD plus cu NAM prin calea de salvare și, astfel, ocolirea căii suprimate, a atenuat AKI atât la șoarecii cu deficiență QPRT, cât și la un mic studiu pilot randomizat controlat cu placebo de oameni supuși unei intervenții chirurgicale cardiace.82
În plus față de afectarea biosintetică, NAD plus este probabil consumat cu rate mai mari în timpul AKI, contribuind la epuizarea NAD plus. Poli ADP-riboză polimerazele (PARPs) răspund la stres ca un mecanism de reparare a ADN-ului și scindează NAD plus. PARP-urile au fost suprareglate într-un model septic AKI de iepure și au fost asociate cu scăderea ATP și NAD plus. Inhibarea PARP a îmbunătățit nivelurile de NAD plus și ATP și a atenuat AKI.129 De asemenea, sirtuinele consumă NAD plus, o relație care poate explica multe dintre constatările similare dintre creșterea NAD plus și activarea sirtuinei care promovează longevitatea în sistemele experimentale. Sirtuinele activează PGC1, care la rândul său stimulează NAD plus biosinteza, creând astfel un echilibru delicat de consum și producție care reglează strâns nivelurile de NAD plus (Figura 5).
Deși este clar că nivelurile NAD plus sunt importante pentru sănătatea celulară și rezistența împotriva leziunilor renale și că PGC1 joacă un rol critic în această reglementare, mai sunt încă multe de învățat despre metabolismul și reglarea NAD plus. Redundanța evolutivă în căile NAD plus biosintetice indică o nevoie critică ca acest cofactor să fie produs în mod robust, dar și să prezinte o producție precis reglabilă. Este interesant că calea de novo NAD plus biosintetică reprezintă doar aproximativ 10 la sută din producția totală de NAD plus,130 totuși, în AKI, acea cale este reglată în mod specific într-o măsură care devine relevantă clinic. De asemenea, mutațiile din această cale altfel minoră au fost legate de anomalii de dezvoltare renală,131–133, în timp ce mutațiile în nicotinamidă mononucleotid adenililtransferaza 1 (NMNAT1) a căii de salvare nu sunt asociate cu anomalii renale, în ciuda contribuției mai semnificative a acestei căi la NAD plus depozite și alte constatări clinice la acei pacienți în concordanță cu deficiența NAD plus.134 Descurcarea impactului individual al diferitelor căi de sinteză NAD plus, în ciuda redundanței lor, și elucidarea etiologiei influenței critice a căii de novo asupra rinichilor, va fi esențială pentru înțelegerea acoperire completă a PGC1.
Direcționarea farmacologică a căii AMPK/ Sirtuină/PGC1
După cum s-a discutat mai sus, mulți agenți farmacologici au impact asupra efectorilor din amonte sau din aval ai PGC1. AICAR și resveratrolul sunt doi dintre agenții mai larg studiati care stimulează activatorii PGC1. AICAR, un agonist AMPK crește expresia PGC1 și s-a demonstrat că reduce severitatea AKI mediată de cisplatină44, IRI103, activarea miofibroblastelor fibrotice124 și disfuncția autofagiei asociată cu hiperglicemiei.92 Resveratrolul este un produs natural notabil care activează sirtuinele. În modelele de boală renală, resveratrolul a crescut expresia AMPK și PGC1 și a atenuat nefropatia diabetică. 107, 111, 112 În mod similar, resveratrolul a scăzut semnalizarea profibrotică47 și cicatrizarea renală într-un model de acid folic de șoarece.64 Într-un model AKI, resveratrolul a redus severitatea leziunii toxice sau IRI101, 102, 135 și a restabilit capacitatea respiratorie mitocondrială după hemoragie. 136
Suplimentarea NAD plus a fost, de asemenea, demonstrată ca o metodă de a obține renoprotecție asemănătoare PGC{0}}prin creșterea efectelor în aval. Nivelurile de NAD plus scad în afectarea renală din cauza biosintezei afectate și a creșterii consumului de NAD plus. Tratamentul cu NAM nu numai că a restabilit nivelurile de NAD plus la șoareci după leziunea ischemică, dar a atenuat și acumularea de grăsime renală și insuficiența renală asociată cu leziunile ischemice și cu cisplatină.10 Într-un mic studiu clinic randomizat controlat cu placebo, NAM oral a îmbunătățit biosinteza NAD plus și a redus AKI după intervenția chirurgicală cardiacă.82 Un alt precursor NAD plus, mononucleotida de nicotinamidă (NMN), a protejat rinichii de șoarece de susceptibilitatea AKI asociată vârstei prin restabilirea activității SIRT160, în timp ce NAM a protejat șoarecii de fibroza legată de obstrucția ureterală și a redus expresia proteinelor fibrotice în celule stimulate cu TGF.137
S-a demonstrat că mulți alți agenți influențează activitatea PGC1 prin mecanisme mai puțin clare. Salidrozida, componenta activă a plantei Rhodiola rosea, și acidul glicirizic, din rădăcina de lemn dulce au condus ambele la creșterea SIRT1 și PGC1 și au protejat șoarecii de nefropatia diabetică.138, 139 Un alt studiu a arătat că melatonina ar putea stimula, de asemenea, activitatea AMPK și expresia PGC1 pentru a proteja S-a demonstrat că agoniştii receptorului de serotonină 5HT1F cresc proteinele mitocondriale, cresc PGC1 şi accelerează recuperarea renală după IRI.141 Extractele de ceai verde au crescut, de asemenea, PGC1 şi au protejat şoarecii împotriva leziunilor renale induse de ciclosporină.142
Cu toate acestea, în ciuda numeroaselor opțiuni disponibile și promițătoare pentru modularea acestor căi energetice pentru a proteja împotriva bolilor renale acute și cronice, niciun tratament nu a avansat în practica clinică. Multe dintre abordările de mai sus nu au specificitatea necesară pentru modularea PGC1. În plus, sunt disponibile doar date limitate despre efectele pe termen lung ale activării PGC1. Rinichiul oferă un prim exemplu al acestei provocări. Celulele tubulare renale răspund bine la supraexpresia PGC1 cu protecție acută împotriva rănilor, în timp ce podocitele din același organ experimentează o hiperproliferare dăunătoare ca răspuns la supraexpresia PGC1. Cu toate acestea, aceleași podocite care nu răspund bine la supraexpresia PGC1 par să răspundă bine la activatorii PCG1 din amonte sau la agonismul PPAR. Provocările legate de direcționarea PGC1 în rinichi se extind și asupra altor organe. De exemplu, supraexprimarea PGC1 cardiacă reduce remodelarea patologică a inimii îmbătrânite în unele studii,143 în timp ce a condus la cardiomiopatie dilatată144 și la reducerea toleranței la ischemia cardiacă145 în altele. Efectele cardiace pe termen lung ale unui activator PGC1 administrat sistemic care vizează boala renală pot împiedica astfel dezvoltarea clinică. Aceste exemple subliniază importanța continuării identificării mecanismelor care stau la baza axei AMPK-Sirtuin-PGC1.
Concluzii
Prin studii abundente, a fost stabilită o legătură clară între sănătatea mitocondrială și rezistența renală împotriva AKI, bolii glomerulare și fibroză. Regulatorii cheie ai sănătății piscinei mitocondriale, și anume AMPK, sirtuinele și PGC1, apar ca ținte terapeutice promițătoare. Obstacolul care trebuie depășit acum este traducerea acestor perspective în siguranță de la bancă la noptieră. Pentru a face acest lucru, rețeaua complexă care conectează toate aceste autorități de reglementare trebuie să fie desfășurată în continuare. Poate că, în loc să vizeze regulatorii principali, cum ar fi AMPK și PGC1, terapiile mai sigure pot apărea dintr-o înțelegere sporită a efectorilor din aval. Există, de asemenea, o mare nevoie de a înțelege rolurile specifice ale organelor și celulelor acestor efectori, deoarece țesuturile individuale răspund diferit la terapiile bazate pe metabolism, pe baza cerințelor lor înnăscute pentru producerea de combustibil și energie. În general, scopul de a prescrie reabilitarea metabolică ca o formă de terapie renală care se învârte în jurul PGC1 și a reglementatorilor săi este foarte promițător.
Căi energetice și medicamente renale emergente: inhibitori SGLT2 și stabilizatori HIF
Deși nu sunt încă legate cu siguranță de axa AMPK-Sirtuin-PGC1, două clase de medicamente emergente sunt susceptibile de a afecta metabolismul renal în moduri benefice. Inhibitorii cotransportatorului de sodiu-glucoză 2 (SGLT2) sunt acum utilizați pe scară largă pentru a trata diabetul de tip 2 prin inhibarea reabsorbției renale a glucozei. S-a demonstrat că inhibitorii SGLT2 reduc AKI, progresia către boală renală în stadiu terminal și decesul.146 În plus față de controlul glicemic îmbunătățit, protecția rinichilor poate fi asigurată de modificări metabolice ale celulelor tubulare renale. Un studiu recent a arătat că diabetul a dus la hiperactivarea complexului 1 mTOR, care a determinat trecerea producției de ATP de la lipoliză la cetoză în tubii proximali. Inhibitorii SGLT2 au crescut nivelul corpului cetonic, ceea ce a ameliorat reducerea asociată diabetului zaharat a ATP renal și a nefropatiei la șoareci.147 Un alt studiu a folosit spectrometria de masă imagistică pentru a arăta că metaboliții ciclului Krebs s-au acumulat anormal în cortexul renal al șoarecilor diabetici, reflectând utilizarea crescută a acestei căi. pentru a metaboliza excesul de glucoză. Inhibarea SGLT2 a convertit profilul metaboliților înapoi la rapoarte de tip sălbatic în care cele mai mari fracții de metaboliți proveneau din glicoliză.148 În cele din urmă, datele de la celulele tubulare renale au arătat că atât reabsorbția insulinei, cât și a glucozei au suprimat gluconeogeneza prin reducerea PGC1 mediată de SIRT{17} activarea şi inhibarea SGLT2 au abrogat acest efect.149
Mai puțin folosiți în prezent, dar emergând ca o clasă puternică de medicamente pentru tratarea anemiei legate de CKD, inhibitorii de prolil hidroxilază a factorului inductibil de hipoxie (HIF), numiți stabilizatori HIF, exercită și efecte metabolice în rinichi. În cultura de celule tubulare renale și rinichii șobolanilor tratați cu streptozotocină, stabilizatorii HIF au redus fluxul ciclului Krebs și au crescut glicoliza bazală.150 Funcțional, stabilizatorii HIF s-au dovedit că reduc albuminuria la modelele de rozătoare diabetice și că reduc acumularea de produse de peroxidare a lipidelor.150. , 151
Direcționarea căilor energetice ale celulelor tubulare renale se poate dovedi benefică pentru tratarea unei game de boli de rinichi. Studiile viitoare pentru inhibitorii SGLT2 și stabilizatorii HIF pot identifica conexiuni noi la axa AMPK-SIRT-PGC. Indiferent, apariția acestor două clase de medicamente sugerează o promisiune pentru aplicarea perspectivelor de la metabolismul energetic la farmacologia renală.
Sprijin financiar:
AJC este susținut de grantul NIH K12-HD000850. Laboratorul SMP este susținut de granturi de la National Institutes of Health: R35-HL139424; R01-DK095072; R01-AG027002; și R01-HL125275
Pentru mai multe informații: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501
