Dirijarea porului de tranziție a permeabilității mitocondriale pentru a preveni deteriorarea celulară asociată vârstei și neurodegenerarea Partea 2

Eliberarea de ROS indusă de ROS este observată în timpul îmbătrânirii și după rănire. Inflamația, un proces asociat în mod obișnuit cu leziuni, induce acidificarea extracelulară [57]. Această acidificare poate duce, la rândul său, la creșterea producției de ROS în interiorul celulei [58].

Inflamația este un răspuns natural în corpul uman, dar dacă apare în exces, poate deveni un pericol pentru sănătate. Studii recente au arătat că inflamația nu afectează doar sănătatea organismului, ci ne poate răni și creierul, afectând negativ memoria și capacitatea de gândire. Cu toate acestea, aici ne vom concentra pe partea pozitivă și vom discuta despre inflamație și modalități de a proteja memoria.

În primul rând, unele studii au arătat că unele stiluri de viață sănătoase pot reduce amploarea inflamației cronice. De exemplu, consumul de alimente bogate în antioxidanți și elemente antiinflamatorii, cum ar fi peștele, nucile, fructele și legumele, poate reduce inflamația și poate ajuta la menținerea sănătății sistemului nervos. De asemenea, este util să evitați excesul de grăsimi și zahăr din dietă, deoarece aceste alimente pot agrava răspunsul inflamator.

În al doilea rând, pentru cei care sunt deja afectați de anumite boli, medicamentele care reduc inflamația pot fi un tratament auxiliar util. De exemplu, s-a demonstrat că medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) reduc durerea și inflamația și pot reduce neurodegenerarea asociată cu boala Alzheimer. Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că aceste medicamente trebuie utilizate sub îndrumarea unui medic.

În cele din urmă, activitățile fizice regulate sunt, de asemenea, o modalitate importantă de a menține sănătatea creierului. Exercițiile fizice pot reduce inflamația din organism, pot promova sănătatea sistemului nervos și pot îmbunătăți memoria și capacitatea cognitivă. Fie că practicați sportul preferat, fie că mergeți, alergați, mergeți cu bicicleta etc., este benefic să protejați memoria și sănătatea creierului.

În general, există o anumită corelație între inflamație și memorie, dar putem reduce răspunsurile inflamatorii prin obiceiuri de viață sănătoase, ne putem proteja sănătatea creierului și putem îmbunătăți memoria și capacitatea de gândire. Aceasta este, de asemenea, o atitudine pozitivă și sănătoasă față de viață. Se poate observa că trebuie să îmbunătățim memoria, iar Cistanche poate îmbunătăți semnificativ memoria, deoarece Cistanche are efecte antioxidante, antiinflamatorii și anti-îmbătrânire, care pot ajuta la reducerea oxidării și inflamației la nivelul creierului, protejând astfel sănătatea nervilor. sistem. În plus, Cistanche poate promova, de asemenea, creșterea și repararea celulelor nervoase, sporind astfel conectivitatea și funcția rețelei neuronale. Aceste efecte pot ajuta la îmbunătățirea memoriei, a capacității de învățare și a vitezei de gândire și pot preveni, de asemenea, apariția disfuncțiilor cognitive și a bolilor neurodegenerative.

Faceți clic pe cunoașteți modalități de îmbunătățire a funcției creierului

Creșterea producției de ROS în celulă instigă eliberarea de mROS din matricea mitocondriilor [9], în special folosind mPTP [59]. Astfel, inflamația poate modifica în mod eficient funcția porilor prin creșterea PT.

Aceste efecte nu sunt, totuși, limitate la inflamație. Se știe, de asemenea, că ischemia scade pH-ul extracelular [60], lansând, la rândul său, aceeași cale de stimulare a ROS descrisă mai sus, în care eliberarea mROS stimulează în continuare producția de ROS conducând la un mecanism de feedback pozitiv în care funcția normală a porilor este perturbată [8].

pH-ul intracelular, ca și pH-ul extracelular, joacă un rol în interacțiunea dintre inflamație, ischemie și activarea mPTP. Kerr şi colab. [61] a folosit captarea mitocondrială cu 2-deoxi-d-[3H]glucoză (2-DG) pentru a arăta că recuperarea inimilor de șobolan perfuzate cu Langendorff din ischemie este însoțită de o inversare a PT mitocondrial [61] .

Această conexiune depinde de piruvat, care se sugerează că le inhibă PTP prin scăderea pH-ului intracelular. Efectele benefice ale inhibării mPTP au inclus recuperarea presiunii ventriculare stângi [61].

Când se analizează rezultatele studiului lor, este clar că funcția mPTP este alterată în leziunile ischemice, în special folosind permeabilitatea crescută. Cu toate acestea, această modificare a permeabilității crescute este cea care stimulează și mai mult leziunile, așa cum demonstrează efectele benefice observate la inhibarea mPTP.

Efectele protectoare ale inhibării mPTP sunt evidențiate în continuare de inhibarea schimbătorului Na(+)-H(+)-1 (NHE-1). Inhibarea NHE-1 în inimile supuse ischemiei/reperfuziei folosind aceeași metodă 2-DG mitocondrialentrapment descrisă mai sus este asociată cu atenuarea deschiderii mPTP [62]. Efectele benefice ale mPTAtenuării au inclus și recuperarea presiunii ventriculare stângi[62].

O analiză atentă a acestor studii arată că creșterea PT este observată cu leziuni, inhibarea mPTP poate duce la o scădere a PT, iar PT scăzut poate îmbunătăți funcția cardiacă.

Figura 2: Toate următoarele contribuie la producția de ROS: îmbătrânire fiziologică, leziuni, ischemie, PD și AD. Leziuni, ischemie, PD și AD se folosesc astfel inducerea inflamației. Acidificarea extracelulară este un efect patologic al inflamației.

O scădere a pH-ului extracelular duce la creșterea producției de ROS în interiorul celulei care, la rândul său, instigă DDR. Îmbătrânirea are ca rezultat deteriorarea oxidativă a complexelor de transport de electroni sau mtDNA.

Acest lucru determină producția defectuoasă de mROS. La eliberarea ROS indusă de ROS, ROS poate deteriora ADN-ul nuclear, inducând din nou DDR. DDR are ca rezultat căi proapoptotice care induc deschiderea mPTP și eliberarea ulterioară a mROS.

Este inițiat un mecanism de feedback pozitiv în care deschiderile mPTP permit eliberarea mROS care instigă DDR. Simultan cu mecanismul proapoptotic sunt căile de protecție dependente de NAD{0}}.

SIRT3 în special acționează ca un inhibitor al eliberării mROS. Este important de reținut că aceste mecanisme se opun și, la epuizarea NAD +, căile proapoptotice dictează eliberarea mROS, deoarece căile de protecție nu își pot îndeplini funcția.

Producția de ROS în interiorul celulei duce la deschiderea mPTP și la eliberarea ulterioară a macOS. Se crede că canalul anionic al membranei exterioare, VDAC, joacă un rol în a permite eliberarea de ROS din spațiul intramembranous al TheMitocondria [63].

ROS care este eliberat de VDAC include superoxid și H2O2, deoarece ambele sunt suficient de mici (mai puțin de 1500 kDa) pentru a trece prin canal [64]. Odată eliberat în citosol, ROS dăunează ADN-ului nuclear [11] și declanșează răspunsul la deteriorarea ADN-ului (DDR). DDR induce atât semnalizarea proapoptotică în căile postmitotice [12], cât și căile de protecție [11] (Figura 2).

Semnalele proapoptotice includ p53, care vizează matricea mitocondrială și p66Shc, care vizează spațiul intermembranar. p66Shc induce apoptoza utilizând în mod specific generarea de H2O2.

H2O2 reacționează cu citocromul c și induce oxidarea mPTP conducând la umflarea mitocondrială și în cele din urmă la activarea mPTP [54-56]. Astfel, creșterea producției de ROS văzută ca un produs secundar al îmbătrânirii inițiază mPTPopening, dar deschiderea mPTP duce la producția suplimentară de ROS (H2O2) prin semnale proapoptotice.

Acest mecanism de feedback pozitiv este un mijloc prin care deschiderea continuă a acestora PTP duce la distrugerea potențialului membranei, umflarea și ruperea membranei mitocondriale exterioare.

mPTP exacerbează efectele îmbătrânirii, deoarece ruptura membranei mitocondriale exterioare duce la eliberarea de ROS, Ca2+ și alți metaboliți care, la rândul lor, pot induce deteriorarea oxidativă a proteinelor, transportatorilor și ADN-ului nuclear, perturbând în cele din urmă homeostazia celulară. 9, 50].

Frecvența deschiderii mPTP este crescută și mai mult de supraîncărcarea Ca2+ în matrice [49, 50, 65] Concentrația de Ca{2+ în mitocondrii este determinată de nivelurile citosolice de Ca{2+ și mediată de Ca2+ uniporter MCU [66, 67].

Se știe că îmbătrânirea perturbă homeostazia Ca2+ [68, 69] și interferează cu interacțiunea dintre ER și mitocondrii[70]. Se crede că întreruperea homeostazei Ca2+ este un produs secundar al daunei oxidative aduse transportatorilor de Ca{2+, care mărește scurgerea de Ca{2+ în citosol și, ulterior, crește supraîncărcarea Ca{2+ a mitocondriile [71, 72](Figura 3).

Deoarece deteriorarea oxidativă a transportorilor de Ca2+ este un produs secundar al nivelurilor crescute de ROS, deschiderea continuă a mPTP ar duce la daune suplimentare inițiate mai întâi de îmbătrânirea celulară. În plus față de transportatorii de Ca2+ deteriorați, transferul direct de calciu din ER la mitocondrii crește supraîncărcarea de Ca2+ în cadrul matricei [73].

Pentru a contracara supraîncărcarea de calciu rezultată din deschiderile mPTP, MICU1, o subunitate a MCU, limitează acumularea de calciu în matrice, deoarece menține un prag pentru absorbția de calciu [66, 74].

În celulele îmbătrânite, totuși, calciul liber citosolic depășește adesea pragul MICU1 pentru absorbția de calciu, în timp ce pragul de calciu care controlează activarea mPTP este mai mic decât pragul normal [75].

Acest lucru ar indica faptul că în celulele îmbătrânite trebuie observate mai multe deschideri mPTP induse de Ca2+-.

Deoarece eliberarea de ROS poate duce la deteriorarea oxidativă a transportatorilor de Ca2+și, în consecință, supraîncărcarea Ca2+, sensibilitatea crescută a mPTP odată cu vârsta poate fi văzută ca un produs secundar atât al supraîncărcării de Ca2+, cât și al eliberării de ROS. În plus, mPTPopening poate fi văzut ca un factor cheie al proceselor (deteriorarea oxidativă a transportatorilor de Ca2+ etc.) inițiate pentru prima dată de îmbătrânire.

Figura 3: Componentele MPTP sunt de mare controversă. Cu toate acestea, în ciuda acestui fapt, CYPD și controversatul f1f 0 (f) -atp synthaseare prezentat ca constituenți ai porilor.

VDAC, deși nu este considerat a face parte din MPTP, este considerat a fi modul în care MRO -urile, Ca 2+, etc. sunt transferate din spațiul intermembranei către citosol. Eliberarea mROS prin mPTP duce la deteriorarea ADN-ului și a transportatorului Ca2+.

DNA damage inducesDDR or DNA damage response. Ulterior, DDR induce atât semnale proapoptotice, cât și căi de protecție. Semnalele proapoptotice recrutează p53 și p66Shc care acționează asupra mPTP (p53 interacționează în mod specific cu CypD, iar p66Shc vizează spațiul intermembranar generator de ROS) pentru a induce în continuare deschiderile mPTP.

Deteriorarea oxidativă a transportorilor de Ca2+ poate duce la supraîncărcare cu calciu și la creșterea ulterioară a deschiderilor mPTP. MCU în special poate fi afectat de deteriorarea oxidativă, ceea ce duce la o întrerupere a nivelurilor mitocondriale de Ca2+.

Căi de protecție, cum ar fi PARP1 Ajutor în repararea ADN -ului, și SIRT3 inhibă producția de MROS. Pe măsură ce au loc o deteriorare oxidativă a ADN -ului, ambele căi protectorizează continuă să utilizeze NAD+.

Depleția NAD+ poate rezulta, ducând la o inactivare a căilor de protecție. La rândul lor, semnalele proapoptotice sunt lăsate necontestate, iar deschiderile mPTP devin mai frecvente.

1.3. Căile de protecție care implică PARP1 și SIRT3 pot inhiba deschiderea mPTP.

Deși îmbătrânirea poate crește producția de ROS, ROS nu invocă întotdeauna efecte dăunătoare. Acest lucru se datorează faptului că există căi de protecție pentru a contracara daunele oxidative cauzate de ROS.

Astfel, datorită naturii duble a ROS, care au efecte de protecție și dăunătoare, este necesar să abordăm interacțiunea dintre ambele pentru a examina supraallectele deschiderii MPTP.

Înainte de a se discuta interacțiunea cu privire la îmbătrânire, este necesar să se examineze căile de protecție stimulate de MRO -uri care există pentru a menține homeostazia celulară.

One of the most important pathwaysbegins with the intranuclear protein PARP1. When DNA isdamaged through oxidative stress, PARP1 repairs DNA in amanner that is dependent on NAD+ [76]. 

Lucrează împreună cu PARP1 sirtuinele, care sunt clasificate în mod similar ca deacetilaze dependente de NAD [77]. Se crede că SIRT3 joacă un rol deosebit de important în inhibarea producției de ROS și activarea mPTP în celulele stem [78].

Prin reprogramarea metabolică, se sugerează că SIRT3 crește în mod eficient transportul eficient de electroni departe de catabolismul carbohidraților, rezultând o producție redusă de ROS [79, 80]. Astfel, deoarece producția de ROS este scăzută și activarea mPTP este inhibată, căile de protecție de mai sus antagonizează mPTP de la exacerbarea proceselor inițiate de îmbătrânire.

Având în vedere acest lucru, este clar că orice reglare în jos a căilor de protecție descrise mai sus prin epuizarea NAD + ar duce la dominarea deschiderilor mPTP și la feedback-ul pozitiv ulterioar cu privire la eliberarea și producerea mROS.

Pe măsură ce încasările îmbătrânite, epuizarea NAD+, deschiderile MPTP și producția de MROS au condus la deteriorarea ADN -ului. Căile de protecție menționate mai sus, precum și activarea factorului nuclear eritroid 2- factorul 2 înrudit (NRF2), sunt inițiate pentru contra -oxidativ contraxidativ deteriora; Cu toate acestea, continuarea activării acestor căi duce la o epuizare a NAD+.

Deoarece atât căile de protecție a PARP1, cât și a sirtuinei sunt dependente de NAD+, ei nu mai sunt capabili să își îndeplinească funcția de inhibitor al deschiderii mPTP și al eliberării și producerii ulterioare de mROS [81, 82].

Ultimately, asaging progresses, oxidative damage to nuclear DNA resultsin the activation of protective pathways which in turn leadsto depletion of NAD+. Without NAD+, the protective pathways involving PARP1 and SIRT3 are unable to performtheir function as an mPTP opening inhibitor. 

În consecință, mPTP poate exacerba în mod eficient procesele inițiate de îmbătrânire.

For more information:1950477648nn@gmail.com