Testosteronul, vascularitatea uretrală și boala de stricătură uretrală: o revizuire

Abstract

Boala stricturii uretrale este una dintre cele mai vechi patologii urologice descrise, iar uretroplastia este asociată cu rate ridicate de succes. Se crede că multe stricturi uretrale apar din leziuni iatrogenice sau radioterapie care pot crea insulte ischemice la nivelul uretrei. În țările dezvoltate, majoritatea stricturilor uretrale sunt idiopatice; prin urmare, încă nu se cunosc multe despre etiologia și patogeneza acestei boli. Este cunoscut că testosteronul mediază vasculogeneza prin căile factorului de creștere endotelial vascular (VEGF) și factorului inductibil de hipoxie-1 (HIF-1) în diferite organe.

Faceți clic pentru a cistanche herba pentru boli de rinichi

Recent, s-a demonstrat că testosteronul mediază vasculogeneza uretrală. În situația deficienței de testosteron, suplimentarea cu androgeni poate îmbunătăți vascularizarea uretrei. În plus, se pare că există o incidență mare a deficienței de testosteron la bărbații cu stricturi uretrale. În ciuda multor progrese în înțelegerea noastră a asocierii testosteronului cu uretra în ultimii câțiva ani, rămân multe de învățat despre mecanismul testosteronului asupra etiologiei stricturii uretrale și dacă deficiența de testosteron și suplimentele au impact asupra rezultatelor reconstrucției uretrale.

1. Introducere

Boala stricturii uretrale a fost descrisă încă din secolul al VI-lea î.Hr. în India antică și a fost tratată cu dilatare dintr-un cateter din stuf la acea vreme [1]. Deși este una dintre cele mai vechi patologii descrise în urologie și medicină, etiologia rămâne prost înțeleasă la un număr semnificativ de pacienți. Cele mai frecvente etiologii pentru stricturile uretrale anterioare sunt boala iatrogenă, infecțioasă, traumatică și scleroza lichen (LS) (cunoscută anterior ca balanită xerotică obliterantă). În țările dezvoltate, o etiologie idiopatică sau necunoscută reprezintă 34% -41% din stricturile uretrale anterioare [2-5].

Unele stricturi idiopatice pot fi rezultatul unui traumatism perineal nerecunoscut; cu toate acestea, multe rămân puțin înțelese despre etiologia multor stricturi. Stricturile iatrogenice sunt de obicei rezultatul instrumentării/cateterizării transuretrale, intervenției chirurgicale la hipospadias sau tratamentului cancerului de prostată. Aceste insulte duc de obicei la o leziune ischemică a uretrei care duce la formarea stricturii. Angiogeneza mediază vindecarea rănilor în urma unei insulte ischemice. Modele multiple au demonstrat rolul androgenilor în reglarea angiogenezei induse de ischemie [6,7]. S-a demonstrat că androgenii modulează angiogeneza prin căile factorului de creștere endotelial vascular (VEGF) și factorului inductibil de hipoxie-1 (HIF-1) [7].

La modelele animale, deficiența de testosteron (TD) afectează expresia citokinelor și homing-ul celulelor stem care induc neovascularizarea în țesutul cardiac în urma leziunilor ischemice din infarctul miocardic [8]. În plus, s-a sugerat că înlocuirea cu testosteron ar putea restabili neovascularizarea la șoarecii TD [8]. Hormonii sexuali au fost luați în considerare de mult timp în patogeneza și tratamentul tulburărilor uretrale, și anume hipospadias. S-a demonstrat că expunerea la estrogeni are ca rezultat stoparea dezvoltării uretrei.

În mod alternativ, expunerea la testosteron la șoarecii masculi in utero a dus la un țesut de spongioză periuretrală mai robust [9]. Stimularea cu androgeni înainte de operația hipospadias a fost utilizată pentru prima dată în 1971 [10]. Testosteronul preoperator are mai multe avantaje teoretice, inclusiv creșterea dimensiunii penisului și glandulare, precum și creșterea vascularității prepuțiale [11-15]. Teoretic, îmbunătățirea calității țesuturilor și a vascularizației ar avea ca rezultat o vindecare și rezultate mai bune a rănilor.

Rezultatele stimulării hormonale asupra rezultatelor hipospadiasului sunt contradictorii [16,17] și utilizarea testosteronului preoperator rămâne controversată. Pe măsură ce înțelegerea rolului testosteronului în dezvoltarea uretrei și angiogeneza a crescut, a stimulat un interes dincolo de hipospadias și în alte patologii uretrale, inclusiv boala stricturii uretrale.

Obiectivele acestei revizuiri sunt de a discuta rolurile (1) testosteronului în vascularitatea uretrală, (2) TD și boala stricturii uretrale, (3) suplimentarea cu testosteron asupra vascularității uretrale și (4) direcțiile viitoare ale testosteronului și boala strictura.

2. Testosteron și AUS Eroziunea uretrală

În ultimii câțiva ani, a existat un interes din ce în ce mai mare pentru testosteron și patologiile uretrale la adulți. Prima serie care a stimulat acest interes a evaluat testosteronul și eroziunea uretrală după plasarea sfincterului urinar artificial (AUS) [18]. Autorii au observat o creștere a eroziunilor AUS la bărbații cu TD. În această lucrare, Hofer și colab. [18] au evaluat nivelurile serice de testosteron la 53 de pacienți consecutivi care s-au prezentat pentru urmărire după plasarea AUS.

Ei au definit TD ca<280 ng/dL. Twenty patients had an AUS erosion, of which 18 (90%) had TD [18]. Only 9% of men with normal serum testosterone had an erosion. In a multivariate analysis, TD was independently associated with AUS erosion [18]. Interestingly, on multivariate analysis, radiation was not associated with AUS erosion although a higher number of patients with erosion had prior radiation therapy (80% vs 51%, p = 0.038) [18]. The same group performed a larger retrospective review of all patients who underwent AUS by a single surgeon [19]. 

Ei au identificat 161 de bărbați care au suferit AUS și au avut un nivel de testosteron seric perioperator. Nivelurile scăzute de testosteron seric au fost mai frecvente la acei pacienți care au avut eroziune uretrale. Bărbații cu TD au avut mai multe șanse de a avea eroziune uretrală (OR 2,519, p=0,021). Din nou, în analiza lor multivariată, TD a fost singurul factor asociat cu eroziunea uretrale [19].

Radioterapia pelvină anterioară, intervenția chirurgicală AUS și reconstrucția anterioară a uretrei sunt factori de risc cunoscuți pentru eroziunea uretrale AUS [20–22] și toate influențează vascularitatea periuretrală. Radioterapia creează o endarterită obliterantă, iar disecția uretrală anterioară pune uretra la risc de devascularizare parțială și atrofie [18]. Compromisul vascularizației uretrale pare să confere riscul de atrofie și eroziune submanșetă a uretrei.

Deoarece se știe că testosteronul mediază angiogeneza, această lucrare a stimulat investigații suplimentare cu privire la impactul testosteronului asupra vascularității uretrei [18].

3. Testosteron și Vascularitate Uretrală

În urma constatărilor lui Hofer și colab. [18] în 2016, același grup a explorat vascularitatea mediată de androgeni la bărbați cu niveluri normale și scăzute de testosteron seric. Ei au comparat expresia receptorului de androgeni (AR), ținta sa în aval, receptorul de angiopoietină-1 (TIE{-2) și vascularitatea generală sau numărul de vase în țesutul strictura uretrale la bărbații care au suferit uretroplastie. Cohorta a fost formată din 11 bărbați care au avut un nivel seric de testosteron în decurs de 2 ani de la uretroplastie.

Ei au descoperit o scădere a expresiei AR (1,11% câmp de mare putere [HPF] vs 1,62, p=0,016), TIE-2 (1,84% HPF față de 3,08, p=0,006) și numărul total de vase (44,47 vase/HPF față de 98,33, p=0,004) la bărbații cu testosteron seric mai mic de 280 ng/dL. Ei au remarcat, de asemenea, o corelație nesemnificativă între numărul de vase și testosteronul seric [23].

Acest studiu a constat dintr-o cohortă foarte selectă de pacienți. În perioada de studiu, aproximativ 1200 de pacienți au fost supuși uretroplastiei la această instituție, dar doar 11 au îndeplinit criteriile de includere de a avea un nivel de testosteron seric perioperator, ceea ce introduce cu siguranță un grad de prejudecată de selecție. În ciuda limitărilor acestui articol, autorii sugerează un model mecanicist al testosteronului seric scăzut asupra vasculogenezei uretrale și a corpului spongios reduse reglate prin receptorii AR și TIE-2 [23].

Vasculogeneza mediată de AR este complexă și probabil că există factori suplimentari implicați în acest proces în țesutul uretral și periuretral, cum ar fi VEGF sau HIF1; cu toate acestea, nicio lucrare până în prezent nu a explorat rolul acestui mecanism. Levy şi colab. [24] au explorat markeri patologici în țesutul stricturii uretrale ale pacienților cu LS și non-LS.

Obiectivul autorilor a fost de a evalua fiziopatologia stricturilor LS prin analiza expresiei proteinelor legate de inflamație, perturbarea ciclului celular, stresul oxidativ, statusul receptorilor hormonali și infecția. Desigur, scopul acestei lucrări nu a fost să exploreze efectele specifice androgenilor asupra stricturilor uretrale. Ei au examinat țesutul din 81 de stricturi uretrale și au descoperit pierderea AR în 43% din toate stricturile.

Nu a existat nicio diferență între stricturile LS și non-LS. Interesant, ei au descoperit că aproape două treimi din stricturi au exprimat niveluri ridicate de VEGF [24]. Această serie nu a evaluat nivelurile de testosteron seric și, prin urmare, concluzii privind impactul testosteronului seric asupra AR și VEGF nu pot fi trase din această serie. Cu toate acestea, rezultatele sunt interesante și se adaugă lucrării lui Hofer și colab. [23] demonstrând modificări în expresia AR în boala stricturii uretrale.

4. Deficiența de testosteron și boala de stricătură uretrale

Spencer şi colab. [25] au efectuat o revizuire retrospectivă a pacienților supuși uretroplastiei de către doi chirurgi la două instituții. Evaluarea preoperatorie a testosteronului a făcut parte din practica standard a ambilor chirurgi. Ei au exclus pacienții cu antecedente de radiații pelvine, prostatectomie sau leziuni uretrale cu fractură pelvină.

În general, 157/202 au îndeplinit criteriile de includere, dintre care 115 au avut testosteron preoperator. Acești autori au descoperit că 56,5% dintre bărbații supuși uretroplastiei aveau TD, așa cum este definit de testosteronul seric.<300 ng/dL. BMI was associated with low testosterone levels (p < 0.00001). They compared this group to the National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) database. During 2011–2012 all males in the NHANES dataset had testosterone levels assessed and men >18 ani au fost incluși ca grup de comparație.

Grupul NHANES are 2575 de bărbați pentru analiză, dintre care 28% aveau testosteron seric<300 ng/dL [25]. The authors then analyzed stricture characteristics among men with low and normal testosterone levels. Men with low testosterone levels had higher BMI, 36 kg/m2 vs 29 kg/m2 (p < 0.00001). In men with low serum testosterone, stricture length was significantly longer than in the normal testosterone group, 7.2 cm vs 4.8 cm (p = 0.02). They found no difference in stricture etiology between groups with normal and low serum testosterone. On multivariate analysis, TD remained associated with stricture length (p = 0.015) [25]. 

În ciuda limitărilor evidente ale utilizării unei baze de date naționale ca grup de comparație și a prejudecății de selecție asociate cu designul retrospectiv, acest studiu sugerează că bărbații cu boală strictura uretrale au o incidență mai mare a testosteronului seric scăzut. În plus, această lucrare pune la îndoială dacă TD are un rol în patogeneza stricturilor uretrale care conduc la o boală mai severă, deoarece TD a fost asociată cu lungimea stricturii. Bonilla și colab. [26] a publicat recent un rezumat dintr-un studiu transversal caz-control al bărbaților care se prezintă la o instituție care evaluează TD la bărbații cu boală strictura uretrale. Ei au comparat nivelurile serice de testosteron la bărbații care se prezentau pentru evaluarea stricturii uretrale cu bărbații care se prezentau pentru plângeri legate de nemițiune.

Au avut 120 bărbați cu stricturi uretrale și 41 de controale. Nu au existat diferențe de demografie sau comorbidități între grupuri. Nivelurile medii de testosteron seric au fost semnificativ mai mici (391 ng/dL vs 495 ng/dL, p < 0,01) la bărbații cu stricturi uretrale, deși media a fost peste 300 ng/dL în ambele grupuri.

Bărbații cu boală strictă uretrale au avut, de asemenea, niveluri mai ridicate de hormon foliculostimulant (10,7 mUI/mL față de 5,01 mIU/mL, p < 0,01) și hormon luteinizant (6,2 mUI/mL). ml vs 4,2 mUI/mL, p < 0,01). Testosteronul seric a fost<300 ng/dL in significantly more men with urethral stricture disease (35.8% vs 14.6%, p < 0.007; OR 3.2, CI 1.27–8.33) [26]. These studies taken together demonstrate a growing body of evidence that TD is more common in men with urethral stricture disease. It is still, however, unclear if serum testosterone has a role in stricture pathogenesis.

5. Suplimentarea cu Testosteron și Vascularitatea Uretrală

Pe măsură ce dovezile care susțin o legătură între testosteronul seric scăzut și vascularitatea uretrală cresc, eforturile s-au deplasat către determinarea dacă vascularitatea uretrale ar putea fi îmbunătățită cu suplimentarea cu hormoni. Yura și colegii [27] au evaluat pentru prima dată acest lucru într-un model de șobolan. Ei au împărțit 24 de șobolani Sprague Dawley în patru grupuri: control fără castrare, castrare, castrare cu suplimentare cu testosteron și castrare cu suplimentare cu estrogen. Ei au comparat expresia AR, TIE-2 și CD31 între grupuri. CD31 este un marker sensibil pentru țesutul vascular. CD31 a fost scăzut la șobolanii castrați în comparație cu martori.

AR și TIE-2 nu au fost detectate în grupul castrat. După suplimentarea cu testosteron, numărul total de vase, AR și expresia TIE-2 au crescut semnificativ. Testosteronul a restabilit expresia CD31 și AR la niveluri mai ridicate decât grupul de control fără castrare [27]. Suplimentarea cu estrogen a îmbunătățit CD31, dar nu și expresia AR sau TIE-2 [27]. Aceste descoperiri demonstrează că suplimentarea cu testosteron restabilește vascularizația periuretrală la un model animal.

Același grup a evaluat apoi impactul suplimentării hormonale asupra țesutului uretral după uretroplastie într-un model de șobolan [28]. Ei au alocat 48 de șobolani acelorași grupuri (control fără castrare, castrare, castrare cu suplimentare cu testosteron și castrare cu suplimentare cu estrogen). În fiecare grup jumătate dintre șobolani au suferit o uretroplastie în stilul Heineke Mikulicz. Expresia CD31 a fost utilizată pentru a evalua vascularitatea țesutului și a fost crescută postoperator în grupul de control, precum și în brațele cu testosteron și estrogen, comparativ cu brațul castrat. Expresia AR a fost ușor scăzută la cei care au fost operați în comparație cu nicio intervenție chirurgicală în brațul cu suplimentarea cu testosteron (5,21 la sută față de 4,24 la sută, p=0,042).

Expresia TIE{{0}} a fost crescută atât în ​​grupul de control (0,43% față de 0,85% , p=0.0{{ 11}}1) și cohorta de suplimentare cu testosteron (0,2{0 la sută față de 0,70 la sută, p < 0,001) după uretroplastie. Apoi au descoperit că CD31 postoperator era corelat cu expresia TIE-2 (r = 0.454, p < 0,001) și AR (r {= 0.561, p < 0,001) sugerând o relație mecanicistă [ 28]. Lucrarea fascinantă a acestui grup demonstrează că nu numai că suplimentarea cu testosteron îmbunătățește vascularizația uretrală, dar este și adevărată într-un mediu perioperator.

Ei sugerează, de asemenea, că angiogeneza postoperatorie este un proces condus de androgeni. Sobolanii care au suferit o interventie chirurgicala nu au avut boala de strictura uretral si ramane neclar modul in care patologia uretral ar afecta aceste rezultate. Lucrările anterioare au arătat că țesutul stricturii uretrale a scăzut vascularitatea [23]; prin urmare, este rezonabil să credem că angiogeneza postoperatorie ar fi încă îmbunătățită cu suplimentarea cu androgeni. În plus, grupul de comparație nu a fost doar TD, ci castrat și este posibil ca aceste rezultate să nu se extrapoleze la subiecții cu un grad mai mic de TD.

6. Direcții viitoare

În ultimii 5-6 ani, s-au învățat multe cu privire la impactul testosteronului asupra vascularizației uretrei și a bolii stricturii (Tabelul 1, Ref [18,19,23–28]). Cu toate acestea, mai este încă de făcut, deoarece această zonă emergentă se traduce în practică clinică. În primul rând, rolul testosteronului în etiologia stricturii uretrale rămâne neclar.

Există o patogeneză directă în care testosteronul seric scăzut creează un mediu ischemic care duce la stricturi uretrale la bărbați? Dacă da, ce parte a stricturilor uretrale idiopatice sunt secundare TD? TD și vascularizația uretrală slabă împiedică vindecarea rănilor în urma unei insulte cauzate de un traumatism iatrogen sau de călăreț? Dacă acest lucru este adevărat, atunci este suplimentarea cu testosteron protejează împotriva bolii stricturii uretrale? În al doilea rând, este important să înțelegem dacă TD are un impact asupra rezultatelor chirurgicale. Este plauzibil ca recurența stricturii uretrale după intervenție chirurgicală să poată fi redusă prin îmbunătățirea vascularizației uretrale și, ulterior, vindecarea rănilor.

În plus, efectele secundare sexuale în urma uretroplastiei au câștigat o atenție semnificativă în literatură și se consideră că sunt rezultatul insultelor vasculare în timpul intervenției chirurgicale. Rolul uretroplastiei anastomotice transectante vs non-transectante este un subiect foarte dezbătut în urologia reconstructivă. Această dezbatere se concentrează pe beneficiile conservării aportului de sânge antegrad la corpul spongios.

Un studiu controlat randomizat recent care a comparat excizia și anastomoza primară (EPA) și uretroplastia cu grefă de mucoasă bucală a găsit o rată mai mare de umplere redusă a glandului în grupul EPA [29]. Pe măsură ce aflăm mai multe despre impactul testosteronului asupra rezultatelor uretroplastiei, va fi interesant să vedem dacă testosteronul nu numai că modifică rezultatele, ci și abordările reconstrucției uretrale.

7. Concluzii

Vascularitatea în uretra și corpul spongios este mediată prin căile androgenice. În plus, se pare că un număr mare de bărbați cu boală strictura uretrale au TD. Suplimentarea cu testosteron pare să îmbunătățească vascularitatea uretrală în cadrul modelelor animale. Pe măsură ce această zonă de studiu continuă să apară, sperăm că vom afla mai multe despre etiologiile stricturii uretrale și impactul testosteronului asupra rezultatelor chirurgicale.

Referințe

[1] Attwater HL. Istoria Stricturii Uretrale. Jurnalul Britanic de Urologie. 1943; 15: 39–51.

[2] Viers BR, Pagliara TJ, Rew CA, Folgosa Cooley L, Shiang CY, Scott JM, et al. Caracteristicile stricturii uretrale idiopatice: o legătură cu trauma perineală la distanță? Urologie. 2017; 110: 228– 233.

[3] Fenton AS, Morey AF, Aviles R, Garcia CR. Stricturi uretrale anterioare: etiologie și caracteristici. Urologie. 2005; 65: 1055–1058.

[4] Lumen N, Hoebeke P, Willemsen P, De Troyer B, Pieters R, Oosterlinck W. Etiology of Urethral Stricture Disease in the 21st Century. Jurnal de Urologie. 2009; 182: 983–987.

[5] Wessells H, Angermeier KW, Elliott S, Gonzalez CM, Kodama R, Peterson AC și colab. Strictura uretrală masculină: Ghid al Asociației Americane de Uro Logic. Jurnal de Urologie. 2017; 197: 182–190.

[6] Death AK, McGrath KC, Sader MA, Nakhla S, Jessup W, Handelsman DJ și colab. Dihidrotestosteronul promovează expresia moleculei de adeziune a celulelor vasculare-1 în celulele endoteliale umane masculine printr-o cale dependentă de factorul nuclear kappaB. Endocrinologie. 2004; 145: 1889–1897.

[7] Sieveking DP, Lim P, Chow RW, Dunn LL, Bao S, McGrath KC și colab. Un rol specific sexului pentru androgeni în angiogeneză. Journal of Experimental Medicine. 2010; 207: 345–352.

[8] Chen Y, Fu L, Han Y, Teng Y, Sun J, Xie R și colab. Terapia de substituție cu testosteron promovează angiogeneza după infarctul miocardic acut prin îmbunătățirea expresiei citokinelor HIF-1a, SDF-1a și VEGF. Jurnalul European de Farmacologie. 2012; 684: 116–124.

[9] Yucel S, Cavalcanti AG, Desouza A, Wang Z, Baskin LS. Efectul estrogenului și testosteronului asupra cusăturii uretrei a tuberculului genital de șoarece de sex masculin în curs de dezvoltare. BJU International. 2003; 92: 1016–1021.

[10] Immergut M, Boldus R, Yannone E, Bunge R, Flocks R. Aplicarea locală a cremei cu testosteron la falusul prepuberal. Jurnal de Urologie. 1971; 105: 905–906.

[11] Husmann DA. Hipospadias microcefalic - utilizarea gonadotropinei corionice umane și a testosteronului înainte de repararea chirurgicală. Jurnalul de Urologie. 1999; 162: 1440–1441.

[12] Kaya C, Bektic J, Radmayr C, Schwentner C, Bartsch G, Oswald J. Eficacitatea gelului transdermic de dihidrotestosteron înainte de chirurgia primară a hipospadiasului: un studiu prospectiv, controlat, randomizat. Jurnalul de Urologie. 2008; 179: 684–688.

[13] Nerli RB, Koura A, Prabha V, Reddy M. Comparația testosteronului topic versus parenteral la copiii cu hipospadias microcefalic. Chirurgie Pediatrică Internațională. 2009; 25: 57–59.

[14] Bastos AN, Oliveira LRS, Ferrarez CEPF, de Figueiredo AA, Favorito LA, Bastos Netto JM. Studiu structural al prepuțului în hipospadias – tratamentul topic cu testosteron produce modificări ale vascularizației preputului? Jurnalul de Urologie. 2011; 185: 2474–2478.

[15] Gearhart JP, Linhard HR, Berkovitz GD, Jeffs RD, Brown TR. Nivelurile receptorilor de androgeni și activitățile 5 alfa-reductazei în pielea prepuțială și țesutul cordeilor la băieții cu hipospadias izolat. Jurnalul de Urologie. 1988; 140: 1243–1246.

[16] Snodgrass W, Bush NC. Uretroplastia reoperatorie după repararea eșuată a hipospadiasului: cum influențează intervenția chirurgicală anterioară riscul de complicații suplimentare. Jurnal de Urologie Pediatrică. 2017; 13: 289.e1–289.e6.

[17] Rynja SP, de Jong TPVM, Bosch JLHR, de Kort LMO. Testosteron înainte de repararea hipospadiasului: rate de complicații postoperatorii și rezultate cosmetice pe termen lung, lungimea penisului și înălțimea corpului. Jurnal de Urologie Pediatrică. 2018; 14: 31.e1–31.e8.

[18] Hofer MD, Morey AF, Sheth K, Tausch TJ, Siegel J, Cordon BH și colab. Nivelul scăzut de testosteron în ser predispune la eroziunea artificială a manșetei sfincterului urinar. Urologie. 2016; 97: 245–249.

[19] Wolfe AR, Ortiz NM, Baumgarten AS, VanDyke ME, West ML, Dropkin BM și colab. Majoritatea bărbaților cu eroziune artificială a manșetei sfincterului urinar au niveluri scăzute de testosteron seric. Neurologie și urodinamică. 2021; 40: 1035–1041.

[20] Hoy NY, Rourke KF. Rezultatele sfincterului urinar artificial în „uretra fragilă”. Urologie. 2015; 86: 618–624.

[21] Raj GV, Peterson AC, Toh KL, Webster GD. Rezultate după revizuiri și implantare secundară a sfincterului urinar artificial. Jurnal de Urologie. 2005; 173: 1242–1245.

[22] Walsh IK, Williams SG, Mahendra V, Nambirajan T, Stone AR. Implantarea sfincterului urinar artificial la pacientul iradiat: siguranță, eficacitate și satisfacție. BJU international. 2002; 89: 364–368.

[23] Hofer MD, Kapur P, Cordon BH, Hamoun F, Russell D, Scott JM și colab. Scăderea vascularității periuretrale printr-un proces mediat de receptori de androgeni: studiu pilot în țesutul de stricție uretrală. Urologie. 2017; 105: 175–180.

[24] Levy A, Browne B, Fredrick A, Stensland K, Bennett J, Sullivan T și colab. Perspective asupra fiziopatologiei bolii de strictură uretrală din cauza lichenului scleros: comparație a markerilor patologici în striaturile induse de lichen scleros versus strictura indusă de nonlichen scleros. Jurnalul de Urologie. 2019; 201: 1158–1162.

[25] Spencer J, Mahon J, Daugherty M, Chang-Kit L, Blakely S, McCullough A, și colab. Hipoandrogenismul este predominant la bărbații cu boală de Strictură uretrală și este asociat cu Stricturi mai lungi. Urologie. 2018; 114: 218–223.

[26] Sabio Bonilla A, Jimenez A, Vila BP, Vicente Prados FJ, Puche SI. Testosteronul seric scăzut este semnificativ mai frecvent la pacienții diagnosticați cu strictor uretral anterioară. Un studiu de caz-control. Jurnal de Urologie. 2021; 206: E23–E24.

[27] Yura EM, Bury MI, Chan Y, Morey AF, Sharma AK, Hofer MD. Inversarea hipovascularității uretrale prin suplimente cu testosteron și estrogen. Urologie. 2020; 146: 242–247.

[28] Yura Gerbie E, Bury MI, Chan YY, Morey AF, Sharma AK, Hofer MD. Repleția de testosteron și estrogen într-un mediu hipogonadal îmbunătățește angiogeneza postoperatorie. Urologie. 2021; 152: 9.e1–9.e6.

[29] Nilsen OJ, Holm HV, Ekerhult TO, Lindqvist K, Grabowska B, Persson B și colab. A transect sau nu a transect: Rezultatele studiului scandinav privind uretroplastia, un studiu randomizat multicentric al uretroplastiei bulbare care compară excizia și anastomoza primară versus grefarea mucoasei bucale. Urologie europeană. 2022. (în presă)