Diferența dintre covid-19 leziuni renale acute (AKl) la sepsis-AKI (S-AK)
Mar 20, 2022
ali.ma@wecistanche.com
PARTEA II.: Leziuni renale acute în COVID-19 severă are asemănări cu leziuni renale asociate sepsisului: Un studiu multi-omice
Dr. Mariam P. Alexandru; Kiran K. Mangalaparthi, PhD & et al.
ABSTRACT
Obiectiv: Compararea bolii coronavirusului 2019(COVID-19) leziuni renale acute (AKl)spresepsis-AKI(S-AKI). Au fost analizate morfologia și caracteristicile transcriptomice și proteomice ale rinichilor de autopsie. Pacienți și metode: Au fost incluse persoanele cu vârsta de 18 ani și peste care au murit din cauza COVID-19 și au efectuat o autopsie la Clinica Mayo în perioada aprilie 2020 - octombrie 2020. S-a efectuat evaluarea morfologică a rinichilor a 17individuali cu COVID-19. Într-un subset de șapte cazuri de COVID-19 cu intervale postmortem mai mici sau egale cu 20 de ore. au fost evaluate caracteristicile ultrastructurale și moleculare (transcriptomul țintit și analizele proteomice ale tubulointerstițiului). Caracteristicile moleculare au fost comparate cu cazurile arhivate ale S-AKI(sepsis-AKI)și cauzele non-sepsis ale AKI( și cauzele non-sepsis ale AKI(leziuni renale acute). Rezultate: Spectrul patologiei renale COVID-19 a inclus inflamația microvasculară dominantă macrofage (glomerulită și capilarită peritubulară), disfuncție vasculară (congestie capilară peritubulară și leziuni endoteliale) și leziuni tubulare cu dovezi ultrastructurale de leziuni mitocondriale. Investigarea arhitecturii spațiale folosind o nouă citometrie imagistică în masă a scos la iveală îmbogățirea celulelor T CD3fCD4 în imediata apropiere a celulelor prezentatoare de antigeni și infiltrate glomerulare și interstițiale îmbogățite cu macrofage, sugerând un răspuns al țesutului imun înnăscut și adaptativ. Boala coronavirus 2019 AKI(COVID-19 leziuni renale acute)și S-AKI(sepsis-AKI), în comparație cu AKI nonseptic, a avut îmbogățirea căilor transcripționale implicate în inflamație (apoptoza, autofagia, complexul de histocompatibilitate majoră clasa I și ll și diferențierea celulelor de tip I T helper). Analiza căilor proteomice a arătat că COVID-19 AKI(COVID-19 leziuni renale acute)și într-o măsură mai mică S-AKI(sepsis-AKI)au fost îmbogățite în căi de necroptoză și de semnalizare a sirtuinei, ambele implicate în răspunsul de reglementare la inflamație. Upregulation of the ceramide-signaling pathway and downregulation of oxidative phosphorylation in COVID-19 AKI(COVID-19 leziuni renale acute)s-au remarcat.
Concluzie: Aceste date evidențiază asemănările dintre S-AKI(sepsis-AKI) și COVID-19 AKI(COVID-19 leziuni renale acute)și sugerează că disfuncția mitocondrială poate juca un rol esențial în COVID-19 AKI(COVID-19 leziuni renale acute), Aceste date pot permite dezvoltarea unor noi obiective diagnostice și terapeutice.
Click pentru a Cistanche Marea Britanie boli de rinichi
CLICK AICI PENTRU A PARTEA I.
DISCUȚIE
Studiul nostru a examinat caracteristicile morfologice și moleculare ale rinichilor obținute în timpul autopsiilor pacienților care au murit de COVID-19. Profilul morfologic și molecular al leziunii renale severe COVID-19 seamănă cu S-AKI(sepsis-AKI). Aceasta include disfuncție microvasculară cu inflamație, adică un fenotip celular dominant macrofage și un răspuns proeminent al celulelor T în tubulointerstițiul în imediata apropiere a celulelor care prezintă antigenul, notate pe analiza arhitecturală spațială. Scăderea fosforilării oxidative și reglarea căilor de semnalizare ceramidă cu dovezi ultrastructurale de leziuni mitocondriale observate în AKI COVID-19(COVID-19 leziuni renale acute)indică reprogramarea metabolică a celulelor epiteliale tubulare care au fost descrise în S-AKI(sepsis-AKI).
FIGURA 3. Citometria de masă imagistică hiperionică care prezintă imunofenotiparea simultană a celulelor inflamatorii și a componentelor structurale renale cu explorarea relației lor spațiale.(A) Prezența celulelor T (stânga, sus) și macrofage (dreapta) în compartimentul tubulointerstițial cu o absență evidentă a celulelor B (stânga, jos). Glomerulita este apreciată în panoul din dreapta cu marginarea macrofagelor (săgeților). Toate celulele de interes au fost etichetate cu roșu. (B) Analiza computațională a cartierului imaginii a fost efectuată după etichetarea tubulilor (Pank și E-cadherin), stroma intertubulară (colagen și actină musculară alfa-netedă) și glomeruli (vimentină) (stânga). După ce celulele au fost clasificate folosind o abordare supravegheată (celule T CD4þ, celule CD4-T și celule non-T), a fost generată o hartă a distanței care măsoară cea mai apropiată distanță de celulele HLA-DRþ de fiecare dintre celelalte celule (mijloc, HLA-DR în galben, distanța față de HLA-DR prezentată în intensitatea crescândă a culorii albastre). Se afișează procentul de celule din fiecare coș de distanță sfidat (dreapta).
Răspuns inflamator asociat COVID-19
În general, rinichii COVID-19 au avut o inflamație semnificativ mai mare în comparație cu NS-AKI(sepsis-AKI)Controale. Semnalele moleculare de inflamație și activare imună observate la rinichii COVID-19 sugerează un răspuns antiviral global caracterizat printr-o inflamație bogată în macrofage și celule T și o producție de interferon de tip II, așa cum sugerează pe scară largă testele pe bază de sânge.20.21 Răspunsul celulelor T dominante CD4+, așa cum am observat în rinichii COVID-19, a fost asociat cu rezultate clinice mai slabe.22Severee acute respiratory syndrome coronavirus 2-specific CD4+ T cells directed to the spike surface glicoproteina a fost detectată la pacienții cu COVID-19 severă și poate reprezenta celulele CD4+T găsite în compartimentul tubulointerstițial al rinichilor. Căile moleculare, investigate atât la nivel genomic, cât și la nivel proteomic, au confirmat că inflamația este motorul predominant al leziunii renale observate în COVID-19, similar cu S-AKI(sepsis-AKI). În ambele grupuri, am găsit o expresie crescută a seturilor de gene asociate cu mecanismele de contrareglementare observate în mod normal în activarea imună, inclusiv diferențierea Treg și semnalizarea sirtuinei. În cazurile severe de COVID-19, o creștere a frecvenței Treg circulante este asociată cu rezultate mai slabe, presupuse secundare suprimării răspunsurilor antivirale ale celulelor T.
Căi de semnalizare asociate COVID-19 în rinichii COVID-19, precum și în S-AKI(sepsis-AKI), am găsit dovezi de creștere a apoptozei. Deși apoptoza este potențial mediată viral prin căile extrinseci, calea ceramidă upregulated observată în AKI-ul nostru COVID-19(COVID-19 leziuni renale acute)cohorta cuplată cu semnalele reduse de fosforilare oxidativă sugerează că apoptoza indusă de ceramidă prin perturbare mitocondrială ar putea juca un rol în moartea celulelor tubulare. Mitocondriile celulelor epiteliale tubulare proximale ale rinichilor COVID-19 au arătat o vacuolizare marcată și o denaturare a cristei, așa cum a fost descrisă anterior.2 Calea ceramidei upregulated în COVID-19 AKI subliniază rolul dereglării lipidelor în COVID-19 sever, așa cum au sugerat alții. Necroptoza, o cale de moarte celulară imunogenă care poate elimina celulele infectate cu virusul și poate mobiliza atât răspunsurile imune înnăscute, cât și pe cele adaptive pentru a restricționa replicarea virusului, a fost, de asemenea, mai profundă în rinichii COVID-19, comparativ cu NS-AKI(sepsis-AKI). Necroptoza joacă un rol major în leziuni pulmonare SARS-COV2 în urma infecției.26,30,31
FIGURA 4. Analiza transcriptomică.Parcelele cutiei arată expresia relativă a seturilor de gene de adnotare funcțională selectate între boala coronavirusului 2019 (COVID-19) leziuni renale acute (AKI), AKI legate de sepsis (S-AKI) și AKI (NS-AKI) legate de nonsepsis. ENDAT, transcrieri asociate celulelor endoteliale; MHC, complex major de histocompatibilitate; Th1, tip 1 T helper celulă; Treg, celula T de reglementare.
COVID-19 AKI seamănă cu AKI asociat cu sepsisul
Kellum et al6 și alții au sugerat că COVID-19 AKIis foarte similar cu S-AKI(sepsis-AKI). Observațiile noastre privind disfuncția microvasculară, inflamația și reprogramarea metabolică (scăderea fosforilării oxidative și creșterea semnalizării ceramidei) în AKI COVID-19(COVID-19 leziuni renale acute)sunt similare cu mecanismele fiziopatologice fundamentale descrise în S-AKI(sepsis-AKI).1933,3 Rezumăm principalele constatări din studiul nostru și facem comparații cu literatura de specialitate publicată în COVID-AKI(COVID-19 leziuni renale acute)și S-AKI(sepsis-AKI)în tabelul 4.19,26,29,31,3-38 Aceste patologii prezintă ținte terapeutice potențiale pentru COVID-19.
Limitările studiului
Principala limitare a studiului actual este că, deși am avut capacitatea de a compara caracteristicile moleculare ale patologiei legate de COVID-19 cu S-AKI(sepsis-AKI)autopsii, nu am putut compara cu autopsiile pacienților care au murit din cauza altor AKI mediate de viral. Acest lucru necesită planificare și studii prospective pentru a obține conservarea optimă a țesutului de autopsie pentru studii omice. Artefactele de conservare notate în studiile ultrastructurale ale țesutului de autopsie non-COVID-19 fixat cu formalină arhivată de la pacienții anteriori nu au permis compararea. În plus, analiza statistică nu s-a adaptat pentru teste multiple, iar dimensiunea mai mare a eșantionului ar fi putut oferi o analiză mai robustă a expresiei genelor. Punctul forte al studiului nostru este că am reușit să efectuăm o analiză morfologică detaliată și o abordare multi-omică a platformei pentru a studia leziunile renale severe covid-19 și pentru a face paralele cu leziunile asociate sepsisului.
FIGURA 5. Analiza proteomică.(A) Harta căldurii oferă o imagine de ansamblu globală a expresiei diferențiale a nivelurilor de proteine pentru fiecare genă individuală din cele trei cohorte de leziuni renale acute (AKI). Proteine care au fost semnificativ supra- (roșu) sau sub-exprimate (albastru) la P<.05 are="" shown.="" (b)="" the="" ingenuity="" pathway="" analysis="" of="" differential="" protein="" expression="" in="" coronavirus="" disease="" 2019="" (covid-19)="" aki,="" sepsis-associated="" aki,="" and="" other="" aki="" controls="" is="" shown.="" eif2,="" eukaryotic="" initiation="" factor="" 2;="" mtor,="" mammalian="" target="" of="" rapamycin;="" nrf2,="" nuclear="" factor="" erythroid="" 2erelated="" factor="">
CONCLUZIE
Această serie este dedicată descoperirilor histopatologice renale, ultrastructurale și moleculare la pacienții care au avut infecție cu SARS-CoV-2, ceea ce oferă dovezi pentru un răspuns imun înnăscut și proeminent al celulelor T. Caracteristicile morfologice și moleculare ale COVID-19 AKI(COVID-19 leziuni renale acute)seamănă cu cele ale S-AKI(sepsis-AKI). Disfuncția mitocondrială poate juca un rol central în AKI COVID-19(COVID-19 leziuni renale acute).
TABELUL 4. Comparație morfologică și moleculară a AKI COVID-19 cu Sepsis AKI
REFERINŢE
Hirsch JS, Ng JH, Ross DW, et al.Leziuni renale acutela pacienții internați cu COVID-19. Rinichi Int 2020;98(I):209-218.
Pei G.Zhang Z, Peng et al Implicării renale și prognostic precoce la pacienții cu pneumonie COVID-19. JAm Soc Nephrol. 2020;3I(6):1 I57-1I65.
Cheng Y, Luo R, WangK et al Boala renală este asociată cu moartea în spital a pacienților cu COVID-19. Rinichi Int 2020;97(5):829-838.
Kudos S.Batal lSantoiello D, et al biopsie renală găsirea internați cu COVD-19. JAm Soc Nephral.202031(9):1959-1968.
Su H Yang M, Wan C, et al Analiza histopatologică renală a 26 constatările postmortem de pacienți cu COMD.19 în China. Rinichi Int. 2020;98(I):219-227.
Santoriello D, Khairallah P, BombadkAS, et al Postmortem renal pathology findings in patients with COVID.19.I'm Soc Nephrol.20203I9)2158-2167.