Sistemul dopaminergic: perspective între rinichi și creier

Cuvinte cheie:Dopamina · Boala cronică de rinichi· Creierul · Adulții în vârstă

Abstract

Fundal:Boala cronică de rinichi (CKD)este una dintre cele mai frecvente boli la vârsta adultă și este tipică adulților în vârstă. Date recente sugerează că aproape jumătate dintre bătrâni au CKD. Acum este clar că CKD este însoțită, în stadiile incipiente, deafectare cognitivă, împreună cu depresie și anomalii subtile ale controlului motor (cum ar fi modificări ale mersului și echilibrului).Rezumat:Mai multe date sugerează o legătură între dopamina cerebrală și bolile de rinichi.Sindromul metabolicşidiabetpoate afecta supraviețuirea neuronului dopaminergic (ducând la boala Parkinson). Mai multe toxine uremice (acid uric, sulfat de indoxil) și oligoelementeacumulându-se în CKD(aluminiu, mangan) poate modifica si sistemul dopaminergic. Hormonii produși de rinichi, cum ar fi vitamina D, sunt neuroprotectori pentru neuronii dopaminergici. Medicamentele dopaminergice sunt utile pentru tratamentul unei tulburări comune de somn în CKD, sindromul picioarelor neliniştite. Cu toate acestea, experimentele pe modele animale de CKD arată rezultate contradictorii în ceea ce privește modificarea neuronilor dopaminergici.

Mesaje cheie:Mai multe observații sugerează o relevanță limitată a sistemului dopaminergic în CKDafectare cognitivă. Cu toate acestea, o tulburare comună a somnului în CKD, sindromul picioarelor neliniştite, se ameliorează cu medicamentele dopaminergice. Prin urmare, rămâne de stabilit rolul sistemului dopaminergic în disfuncțiile motorii subtile observate în CKD, cum ar fi tremor, modificări ale mersului și apnee centrală de somn.

FORMULAȚIE NOUĂ PENTRU CKD

Introducere

Boala cronică de rinichi (CKD)este una dintre cele mai frecvente boli la vârsta adultă și este tipică la adulții în vârstă [1–7]. Date recente sugerează că aproape jumătate dintre bătrâni auCKD. CKD is defined as a persistent (>3 luni) scăderea ratei estimate de filtrare glomerulară (eGFR) și/sau prezența proteinuriei [8–10]. Acum este clar că CKD este însoțită, în stadiile incipiente, de tulburări cognitive, împreună cu depresie și anomalii subtile ale controlului motor (cum ar fi alterarea mersului și echilibrului) [11–15] (Fig. 1).

Legătura cauzală dintre disfuncțiile rinichilor și ale creierului este nedeterminată, precum și care parte a creierului este legată de modificări comportamentale [16-18]. Lucrarea de față examinează ipoteza că sistemul dopamină (DA) este esențial pentru disfuncția creierului cauzată de CKD [19-21]. Această ipoteză decurge din similitudinea disfuncțiilor comportamentale în timpul CKD și anomaliile comportamentale observate în mai multe boli legate de DA și din posibilitatea ca așa-numita transmisie de volum în creier să fie afectată după disfuncția sistemului glimfatic cerebral la pacienții cu CKD. 14, 22–30].

În plus, DA nu este un neurotransmițător clasic: efectele sale sunt mai asemănătoare cu un tip special de hormon și, prin urmare, efectele sale sunt susceptibile de interferența așa-numitelor (neuro) toxine uremice. Într-adevăr, în boala Parkinson (PD), care este o degenerare tipică a neuronilor DA, reumplerea conținutului de DA cu L-DOPA nu restabilește neuronii DA pierduți, ci îmbunătățește imediat simptomele, demonstrând astfel o activitate „asemănătoare unui hormon” a DA. . Tipul de alterare găsit în CKD nu este, evident, sindromul Parkinsonian. Unele lucrări au demonstrat un risc crescut de PD la pacienții cu BRC [31–34]. În plus, „stresul uremic” care este supus creierului este probabil să modifice mai multe efecte efectuate de semnalele DA.

DA nu traversează bariera hemato-encefalică (BBB). Doar precursorii săi, cum ar fi L-DOPA, sau formele galactozilate de DA pot traversa BBB, cu efecte comportamentale [35, 36]. Odată eliberat de neuronii DA de-a lungul „varicozităților axonale”, DA difuzează în spațiile extracelulare ale creierului, așa-numitul sistem glimfatic, și poate atinge ținte relativ departe de punctul de eliberare (transmiterea volumului). Prin urmare, o modificare a mediului extracelular poate modifica difuzia DA și poate duce la modificări comportamentale. Vom revizui mai întâi perspectivele de bază asupra sistemului DA, cu accent pe modificările sale în sindroamele dismetabolice. Ulterior, vom acoperi sugestiile care indică o modificare selectivă a acestui sistem în CKD. Tabelul 1 trece în revistă principalele frânturi de dovezi care sugerează o implicare a sistemului DA în CKD.

Neurotransmițătorii aminergici din creier

DA este un neurotransmițător al sistemului nervos central (SNC) care aparține clasei de monoamine. Monoaminele cerebrale (serotonina, norepinefrina, DA și histamina) joacă un rol important în emoții, cogniție și fiziopatologie și tratamentul tulburărilor mintale. Catcatecolaminele sunt amine biogene derivate din aminoacidul tirozină care au o relație puternică cu rinichii, în special pentru complicațiile cardiovasculare [37].

Noradrenalina este un neurotransmițător în sistemul nervos, eliberat de neuronii noradrenergici în regiunile creierului implicate în controlul atenției și al reacțiilor. Împreună cu epinefrina, provoacă răspunsul de luptă sau fugi [38]. Sistemul serotoninergic joacă un rol semnificativ în reglarea dispoziției și a cogniției. Într-adevăr, nivelurile de triptofan ne determină să înțelegem rolul serotoninei, constatând că nivelurile scăzute ale serotoninei din creier sunt asociate cu o memorie slabă și o stare de spirit deprimată.

Activitatea neuronilor histaminergici este critică pentru procesul de veghe și atenție [39]; cu toate acestea, tot mai multe dovezi sugerează că histamina îndeplinește funcții multiple, inclusiv controlul comportamentului. Această funcție este posibilă de ganglionii bazali care primesc o proiecție histaminergică [39] și, în special, striatul care exprimă o densitate mare de receptori de histamină [40] sugerând că histamina poate influența direct funcția striatală și producția de ganglioni bazali. Trei tipuri principale de receptori de histamină (receptorii H1, H2 și H3) sunt prezenți în striat, toate cuplate la proteinele G (GPCR) [41]. Prin urmare, receptorul H3 este prezent, în special în zonele bogate în DA, inclusiv substanța neagră (SN), striatul dorsal și ventral și tuberculul olfactiv [42]. Această interacțiune între sistemele dopaminergice și histaminergice ar putea induce în cele din urmă o motivație afectată și o activitate locomotorie afectată [43-45]. Acest manuscris se va concentra pe DA din cauza constrângerilor de spațiu.

Sistemul DA și implicarea acestuia în sindroamele dismetabolice

Nivelurile de DA din creier sunt legate de afecțiunile neuropsihiatrice și sunt afectate de mai multe modificări metabolice, așa cum se discută mai jos. DA aparține familiei catecolaminelor și este tipică pentru SNC și unele zone periferice, inclusiv sistemul cardiovascular și renal [46]. Este produsă în mai multe zone ale creierului, inclusiv SN și zona tegmentală ventrală. Este eliberat în striat, accumbens, nucleul central al amigdalei și în unele zone ale cortexului frontal. Receptorii dopaminergici au fost clasificați în două subclase: D1-like și D2-like, pe baza clasificării filogenetice și a tipului de proteină G la care sunt cuplati. O descoperire interesantă se referă la funcționalitatea crescută a DA în modelele animale cu declin cognitiv (în special în atenție) și hiperactivitate [47]. DA, prin urmare, este una dintre căile importante ale „sindromului hiperactiv” [48]. În general, DA este cunoscut în reglarea activității locomotorii, a dispoziției și a cunoașterii, datorită acțiunii combinate a patru sisteme separate: (i) nigrostriatal, (ii) mezocortical, (iii) mezolimbic și (iv) cel sistemele mezoamigdale. Sistemul nigrostriatal modulează comportamentul locomotor, sistemul mezocortical modulează atenția și cogniția, sistemul mezolimbic modulează motivația, iar sistemul mezo-amigdalian modulează starea de spirit.

Într-adevăr, prin modularea sistemului striatal, DA este legată de explorarea activității locomotorii într-un mediu nou. Striatul primește informații senzorio-motorii din cortexul cerebral și prezența „noutății” din sistemul DA. La efectuarea unei noi acțiuni, cu noi secvențe proprioceptive, precum mersul înapoi, noutatea semnalată de sistemul DA duce la mișcări mai mici [49]. Acest lucru poate explica de ce, la rândul său, forțarea subiecților să efectueze mișcări noi poate induce o atenție îmbunătățită [50]. În mod similar, modelul intrărilor proprioceptive este, de asemenea, important pentru tratamentele ortopedice [51]. În acest context, noile acțiuni ar putea fi capabile să moduleze coloanele dendritice din striat, așa cum arată noile tehnici de extragere a codului de informații din spinii dendritici [52]. Sistemul DA nu este doar implicat în explorarea de noi medii, dar are și un rol în aspectele emoționale, așa cum arată o meta-analiză a genelor implicate în anxietate [53] și memorie [54]. Acest lucru este din nou similar cu modificările găsite la pacienții cu BRC, cu modificări ale dispoziției (depresie), memoriei și stabilității locomotorii [13, 14].

Influența rinichilor asupra comportamentului și cogniției legate de DA ar trebui analizată prin sisteme adaptate care urmăresc să exploreze atât variabilitatea mișcărilor ritmice, cum ar fi mersul sau ciclismul [55] sau tremuratul fiziologic al mâinii[56], cât și durata noilor mișcări, cum ar fi ca în mersul înapoi [49, 50]. Ar trebui folosite noi metode bazate pe reconstrucția 3D în timp real a suprafețelor și gesturilor [57].

Moartea neuronilor dopaminergici din SN provoacă PD [58]. Sindromul metabolic și PD au mecanisme fiziopatologice comune [59–61]. Deci, nivelurile DA depind de sindromul metabolic. -Sinucleina (aSyn) este o proteină neuronală presinaptică care este legată genetic și neuropatologic de PD [62] deoarece PD se caracterizează prin prezența oricăror agregate proteice sub formă de corpi Lewy în anumite regiuni ale creierului [63]. aSyn este foarte exprimat în celulele beta pancreatice, unde interacționează cu Kir6.2 pe granulele secretoare de insulină, acționând pentru a regla în jos secreția de insulină [64]. Acest lucru sugerează o interacțiune interesantă între DA și sindroamele metabolice. Interacțiunea aSyn/Kir6.2 devine mai tulburătoare deoarece, în creier, neuronul Kir6.2 se găsește în axoni și dendrite, unde joacă un rol activ în reglarea în jos a secreției DA [65-67]. În plus, multe studii sugerează că DA este, de asemenea, legată de obezitate [68-70]. Obezitatea este asociată cu niveluri crescute de DA tonic și cu eliberare fazică redusă de DA în sinapsă [71].

DA Sensibilitatea neuronilor

Neuronii DA sunt vulnerabili la diferite noxa, în special, după cum se discută mai jos, la toxine uremice, rezultând stres oxidativ care ar putea duce la moartea celulelor. Această vulnerabilitate este modulată parțial de canalele de calciu de tip T (TTCC). Într-adevăr, TTCC pare să determine sensibilitatea neuronilor DA la stresul mitocondrial [72]. TTCC-urile sunt canale de joasă tensiune modulate de zinc și, cel puțin în celulele talamice, provoacă arderea în explozie [73]. Declanșarea exploziei în neuronii dopaminergici ai SN este implicată în plasticitatea sinaptică și memoria asociativă [74, 75]. Este interesant că TTCC, implicate în degenerarea neuronilor DA, sunt, de asemenea, sensibile la homocisteină, o toxină uremică [76]. În plus, se știe că toxinele uremice duc la producerea de ROS în mitocondrii [77, 78] și această producție poate influența activitatea TTCC conducând la o intrare masivă de Ca intracelular 2+ [79]. Într-adevăr, acesta din urmă ar putea fi important pentru mâncărimea asociată CKD [79]. Într-adevăr, comportamentul explorării induse de noutate la șoareci a fost legat ca o consecință a exploziei în neuronii SN DA mediali. Canalele de potasiu specifice, cum ar fi canalele de potasiu sensibile la ATP, sunt necesare, atât in vivo, cât și in vitro, pentru arderea în explozie în neuronii SN DA mediali, spre deosebire de neuronii SN DA laterali [80]. Declanșarea în explozie a neuronilor DA implică oscilația calciului intracelular (Ca). Un important scavenger de Ca s-a conectat la fluxul de ioni de sodiu datorită schimbătorilor de sodiu-Ca [81–84] și schimbătorilor de sodiu-Ca dependenți de potasiu [85, 86]. Există mai multe izoforme de schimbătoare de sodiu-Ca și schimbătoare de sodiu-Ca dependente de potasiu, iar efectul lor asupra locomoției dependente de DA indusă de noutate nu este prezent la ștergerea izoformei hipocampice, care nu este exprimată în neuronii DA [81-84] .

Declanșarea exploziei neuronilor DA este importantă pentru eliberarea DA la nivelul striatului la stimularea de către receptorii muscarinici presinaptici [87, 88]. Acest efect pare să fie mediat de canalele specifice de potasiu (Kv7), despre care se știe, de asemenea, că modulează eliberarea altor neurotransmițători [89, 90], rezultând ținte potențiale ale „amplificatoarelor de cunoaștere”. Aceste canale de potasiu au o distribuție diversificată la nivel subcelular. Canalele Kv7 participă la modularea pre- și postsinaptică a eliberării neurotransmițătorilor excitatori prin întreruperea generării de explozii lungi pentru a duce la inhibarea neurotransmisiei monoaminergice. Prin urmare, deschiderea canalelor Kv7 ar putea aduce beneficii terapeutice în patologiile care sunt reprezentate de hiperactivitate marcată a neurotransmisiei dopaminergice [91]. În neuronii dopaminergici, Kv7 pare să opereze cu un alt canal: canalele de potasiu dependente de Ca ca Ca2+ cu conductanță mare și K+ activat de tensiune (BK) [92, 93]. Canalele BK joacă un rol fiziologic important în menținerea neurosecreției [94] și atât depolarizarea membranei, cât și citosolul Ca2+ pot activa aceste canale. Prezența mutațiilor sau alterărilor în aceste canale duce la o serie de sindroame clinice bazate pe fenotipul lor molecular [95]. Canalul Kv7 este exprimat și în fibrele musculare, care sunt, de asemenea, foarte afectate de toxinele uremice [79, 96]. În special, canalele BK sunt modulate de toxina uremică homocisteină [97].

Un alt factor important pentru sensibilitatea neuronilor DA la stresul uremic poate rezida în activitatea lor mitocondrială. Într-adevăr, modificările cunoscute ale metabolismului oxidativ în prezența stresului, cum ar fi mobilizarea proteinei de ancorare a A-kinazei 121 (AKAP121) [98], ar putea fi un fenomen relevant. În condiții fiziologice, AKAP121 joacă un rol esențial în metabolismul oxidativ și supraviețuirea celulară. Studiile efectuate pe neuronii hipocampali ai șobolanilor și în celulele renale embrionare umane au arătat că, în condiții de hipoxie, degradarea AKAP121 este mediată de calea ubiquitin-proteazom care duce la o reducere a activității mitocondriale. În mod similar, proteinele AKAP, în condiții de stres, duc la pierderea neuronilor dopaminergici [99, 100], sugerând că AKAP-urile ar putea reprezenta o țintă pentru tratamentul bolilor neurodegenerative [101].

Un alt indiciu asupra relevanței metabolismului pentru supraviețuirea celulelor DA vine de la animalele cu forme ușoare de diabet din cauza supraexprimării genei PED/PEA. Aceste animale dezvoltă o formă de sindrom asemănător Parkinson (mișcări locomotorii lente și întârziate, ataxie sau anxietate) [102, 103], posibil mediată de activarea unui program de senescență/autofagie, așa cum s-a demonstrat în fibrele musculare [102]. În special, gena PED/PEA-15, care codifică proteina adaptoare de proliferare și apoptoză 15, este localizată în mai multe tipuri de celule ale pacienților cu diabet zaharat de tip 2 [104]. Studiile epidemiologice arată o asociere spontană între rezistența la insulină, indicele etiologic al diabetului zaharat și influența negativă a acestuia asupra fenotipului PD care are ca rezultat declinul cognitiv [105]. În mod similar, un al doilea model de pre-diabet, animalele cu deleția genei Prep1, dezvoltă, de asemenea, modificări într-un subsistem dopaminergic, adică sistemul olfactiv [106], așa cum se întâmplă în deficitele olfactive observate atât în ​​PD [107, 108] cât și în PD [107, 108] CKD [109].

Acest lucru subliniază, de asemenea, posibilitatea ca neuronii DA, sau țintele lor din striat, să fie afectați în mod specific de hiperglicemie: la acești pacienți, retina, considerată parte a creierului, este de obicei deteriorată, iar detașarea ei poate reprezenta principala problemă pentru gemologii oftalnici. [110, 111]. Rămâne de stabilit dacă calea protein kinazei activată de 5′ adenozin monofosfat poate fi folosită pentru a induce neuroprotectoracțiunea așa cum apare în alte tipuri de neuroni [112, 113].

În cele din urmă, rolul acidului uric ca agent neuroprotector a fost, de asemenea, sub atenție, pentru a evita riscul ca agenții de scădere a uratului să crească deteriorarea sistemului DA-striatal [114, 115]. Acidul uric reprezintă un intermediar interesant între rinichi și sistemul DA și datorită corelării sale cu distorsiunile arhitecturale tubulare în diferite boli CKD [116, 117]. Neuronii DA sunt conectați între ei prin joncțiuni gap sau sinapse electrice, care sunt formate din proteine ​​specifice numite conexine. Conexina specifică găsită în neuronii DA este Cx31.1. În special, ștergerea genei care codifică această proteină modulează sistemul colinergic striat și modifică activitatea acestei regiuni a creierului, cu modificări comportamentale ale activității locomotorii și ale memoriei [118, 119]. De asemenea, este interesant de observat că ștergerea unei alte conexine (cx36) prezentă pe ținta postsinaptică a neuronilor DA induce și modificări comportamentale locomotorii [120]. În cazuri specifice, prezența combinată a bolii CKD și a creierului se datorează doar unui efect dublu-țintă al unei boli genetice subiacente. Acesta este cazul mutației genelor sindromului Bardet-Biedl (BBS), care duce la degenerarea retinei și la afectarea cognitivă, care este urmată la doar câțiva ani de boli renale [121]. În special, genele BBS modulează și traficul de receptori DA [122, 123].