Eficacitatea și mecanismul metodei de tonifiere a rinichilor și splinei pentru prevenirea și tratarea mielosupresiei induse de chimioterapia adjuvantă a cancerului colorectal

Mielosupresiaindusă de chimioterapie este o problemă care nu poate fi ignorată înterapii pentru cancer. Medicina Chineză (CM) a fost folosită pentru a preveni și trata mielosupresia cauzată dechimioterapie adjuvantăla pacientii cucancer colorectal(CRC) de ani de zile. Studiile clinice au fost concepute pentru a evalua eficacitatea CM asupra mielosupresiei induse de chimioterapie (CIM) la pacienții cu CRC. Cu toate acestea,dovezi de înaltă calitateeste necesar pentru luarea deciziilor în practica clinică și mecanismul de bază al CM rămâne neclar. Astfel, au fost efectuate o revizuire sistematică și o meta-analiză pentru a oferi dovezi de înaltă calitate privind eficacitatea CM asupra suprimării măduvei osoase cauzată dechimioterapie adjuvantăla pacienţii cu CRC. În al doilea rând, microbiota intestinală a pacienților cu CCR diagnosticați cu stadiul II (risc ridicat)/III, care urmează să primească chimioterapie adjuvantă și calificată ca splină șideficit de rinichia fost investigat. În cele din urmă, am încercat să explorăm mecanismul decoctării Qitu Erzhi (QED), care a fost utilizat pentru prevenirea CIM la pacienții cu CCR de către profesorul Yufei Yang, pe baza farmacologiei de rețea și experimentale.

NOUĂ PIRBĂ PENTRU TRATAREDEFICIENTA RENALE

Partea 1 Eficacitatea medicinei chineze orale pentru mielosupresia indusă de chimioterapia adjuvantă la pacienții cu CCR: o revizuire sistematică și meta-analiză

Obiectiv: Evaluarea eficacității CM orală în prevenirea și tratamentul mielosupresiei induse de chimioterapia adjuvantă la pacienții cu CCR.

Metode: 8 baze de date electronice au fost căutate de la început până la 20 ianuarie 2021. Screening-ul și extragerea datelor au fost efectuate în mod independent de doi recenzori. Doi investigatori au evaluat calitatea metodologică a cercetătorilor calificați utilizând instrumentul Risk of Bias (ROB). Pentru meta-analiză a fost aplicat RevMan 5.3.

Rezultate: au fost incluse în studiu un total de 37 de documente, toate fiind studii controlate randomizate (RCT), care au implicat un total de 2705 subiecți. Rezultatele meta-analizei arată că CM orală a redus semnificativ incidența leucopeniei (RR=0.67, 95%CI[{0.61,0.75], P<0.00001), hemoglobin         reduction         (RR=0.75,95%CI[0.63, 0.89], P<0.0009), thrombocytopenia                  (RR=0.71,95%CI[0.60,0.82], P<0.0001), neutropenia(RR=0.60,95%CI[0.46,0.79], P=0.0003), grade       3/4        leukopenia(RR= 

{{0}}.36,95%CI[{0.21,0}.64],P=0.04),gradul 3 /4 reducerea hemoglobinei (RR=0.36,95% CI[0.13,0.95], P{=0.04) și gradul 3/4 neutropenie (RR=0.38,95%CI[0.16,0.89], P{=0.03) indusă de chimioterapia adjuvantă la pacienții cu CCR. Cu toate acestea, CM orală nu poate reduce incidența eritropeniei , trombocitopenie de gradul 3/4 sau eritropenie de gradul 3/4. În plus, CM orală nu pare utilă în creșterea numărului de globule albe (WBC), numărului de globule roșii (RBC), trombocitelor (PLT) sau hemoglobinei (HGB).

Concluzii: CM orală poate fi eficientă în reducerea incidenței leucopeniei, anemiei, trombocitopeniei, neutropeniei, leucopeniei de gradul 3/4, reducerea hemoglobinei de gradul 3/4 și neutropeniei de gradul 3/4 indusă de chimioterapia adjuvantă la pacienții cu CRC. Se poate lua în considerare recomandarea CM orală pentru prevenirea și tratamentul mielosupresiei cauzate de chimioterapia adjuvantă la pacienții cu cancer colorectal.

Partea 2 Studiu privind caracteristicile microbiotei intestinale la pacienții cu cancer de colon în stadiul II (risc ridicat)/II care urmează să primească chimioterapie adjuvantă și diagnosticat cu deficiență Yang a sindromului splinei și rinichilor pe baza medicinei chineze

Obiectiv: Investigarea caracteristicilor microbiotei intestinale la pacienții cu cancer de colon, care urmează să primească chimioterapie adjuvantă și au fost diagnosticați cu deficiență Yang al sindromului splinei și rinichilor (grupul D) sau nu (grupul N).

Metode: Subiecții de la Spitalul Xiyuan din China Academia de Științe Medicale Chineze, Spitalul de Medicină Chineză din provincia Jiangsu și așa mai departe au fost recrutați și au fost împărțiți în două grupuri în funcție de diferențierea sindromului CM. Specimenele de fecale ale pacienților calificați au fost colectate și analizate utilizând tehnologia de secvențiere de înaltă performanță ADNr 16s.

Rezultate: 32 de pacienți au fost calificați, cu 11 și 21 în grupul D și, respectiv, în grupul N. Nu a existat nicio diferență statistică între cele două grupuri în ceea ce privește sexul, vârsta sau locul primar al cancerului. Nu a existat nicio diferență statistică între cele două grupuri în ceea ce privește bogăția, diversitatea sau uniformitatea comunității. Raportul Firmicutes la Bacteroidetes (FBR) în grupul D a fost mai mic decât cel al grupului N, deși atât Firmicutes, cât și Bacteroidetes sunt populațiile preponderente ale celor două grupuri. Enterobacteriaceae a crescut în grupul D, în timp ce sutterellaceae a crescut în grupul N. În plus, atât Clostridia cât și Flavobacteriales au crescut în grupul D cu

Diferența statistică

Concluzii: Nu a existat nicio diferență între deficiența Yang al sindromului splinei și rinichilor și alt sindrom TCM la pacienții cu cancer de colon și care merg la chimioterapie adjuvantă în ceea ce privește bogăția, diversitatea sau uniformitatea comunității. FBR poate diferi între cele două sindroame TCM. Sutterellaceae a crescut în grupul N, în timp ce Enterobacteriaceae, clostridia și Flavobacteriales au crescut în grupul D.

Partea 3 Studiu privind mecanismul molecular al QED în tratamentul mielosupresiei induse de chimioterapie, bazat pe farmacologia de rețea

Obiectiv: Să exploreze mecanismul molecular al QED în tratamentul CIM.

Metode: (1) Ingredientele principale ale QED au fost căutate în baza de date și analiză farmacologică a sistemelor de medicină chineză tradițională (TCMSP) și în Enciclopedia medicinei tradiționale chineze (ETCM). (2) Încărcați ingredientele potențiale eficiente în Swiss Target Prediction pentru a obține obiectivele. (3) Țintele legate de boală au fost obținute prin interogarea bazei de date TTD, a bazei de date Gene Card, a Drugbank Online și a bazei de date OMIM. (4) Analiza Wayne a fost utilizată pentru a obține intersecția țintelor legate de boala CIM și țintele potențiale ale QED. O rețea de interacțiune proteină-proteină (PPI) a fost realizată în baza de date cu șiruri. (5) Analiza ontologiei genelor (GO) și analiza căii de îmbogățire a genei Kyoto și enciclopediei genomului (KEGG) a proteinelor țintă cheie au fost efectuate prin intermediul platformei de date Metascape. Au fost prezentate ambele rezultate ale analizei GO și KEGG.

Rezultate: 15,6,10,10,11 și 49 de ingrediente au fost identificate ca ingrediente active potențiale ale Hedysarum Multijugum Maxim (Huang qi), Angelicae Sinensis Radix (Dang GUI), Ecliptae Herba (Mo han lian), Fructus Ligustri Lucidi ( Nv zhen zi), Cuscutae Semen (Tu si zi)si respectiv Fructus Psoraleae (Bu gu zhi).Un total de

575 ținte au fost definite ca ținte principale ale QED.3205 ținte legate de boala CIM au fost obținute folosind cele 4 baze de date.347 ținte ale QED ar putea avea efecte terapeutice asupra CIM. Analiza hărții rețelei PPI a constatat că multe ținte pot fi implicate în acest proces, cum ar fi PIK3CA ,PIK3R1 ,MAPK1 ,SRC ,MAPK3 ,AKT1 ,STAT3.GO analiza și analiza căii de îmbogățire KEGG au arătat că QED poate preveni și/sau trata CIM prin intermediul senescența celulară, calea de semnalizare PI3K-Akt și semnalizarea NF-kB

cale.

Concluzii: QED poate influența calea de semnalizare PI3K-Akt, senescența celulară și/sau calea de semnalizare NF-kB pentru a preveni și/sau trata CIM.

Partea 4 Stabilirea și compararea modelului de mielosupresie indusă de chimioterapie la șoareci BALB/c de către 5-Fu/5-Fu plus L-OHP

Obiectiv: stabilirea unui model CIM în BALB/șoareci folosind 5-Fu plus L-OHP și compararea noului model cu un model preexistent care folosea numai 5-Fu.

Metode: 100 de șoareci masculi BALB/c au fost împărțiți aleatoriu în 5 grupuri: 5-Fu (doză mare) (MH) grup (n{=20), {5-Fu (doză mică) (ML)grup(n=20),5-Fu+L-OHP

(doză mare)(DH)grup (n=20),5-Fu+L-OHP (doză mică)(DL)grup (n=20) ​​și grup de control (n =20) și mielosupresia a fost indusă folosind {{1{0}}Fu 180 mg/kg,5-Fu 150 mg/kg,5-Fu 150 mg/kg plus L -OHP 7,2 mg/kg,5-Fu 112,5 mg/kg plus L-OHP 5,4 mg/kg și, respectiv, soluție de clorură de sodiu 0,9% prin injecție intraperitoneală. Au fost măsurate starea generală, greutatea, WBC, RBC, PLT și HGB în sângele periferic. Celulele nucleate din măduva osoasă (BMNC) au fost testate pe d6 și d13 după ce șoarecii au fost sacrificați.

Rezultate: (1) Mortalitate: Există 4 și 6 șoareci care au murit în grupul MH și, respectiv, în grupul DH de la d7 la d13. (2) Greutate: comparativ cu grupul de control, greutatea șoarecilor din grupurile model a scăzut în primul rând, în special atât în ​​grupul DH, cât și în grupul DL, iar apoi greutatea a crescut. (3) În comparație cu grupul de control, atât WBC cât și PLT în cele patru grupuri model au scăzut pe d6 (P<0.01).WBC of mice in the M-H group recovered to a level close to the control group(P>0.05), while the WBC of mice in the ML group, D-H group, and D-L group surpassed both the baseline and control group on d13, though the difference was not statistically significant(P>0.05).PLT de șoareci din cele patru grupuri model a crescut semnificativ și a fost mai mare decât grupul de referință și cel de control (P<0.01). The experiment witnessed a sustained downward trend of RBC and HGB in the four model groups during the whole process. (4)Compared to the control group, BMNCs of mice in the four model groups decreased significantly(P< 0.01)on d6. There was an escalating trend of BMNCs on d13 compared to d6, though lower than the BMNCs in the control group(P<0.01).BMNCs of mice in the D-L group were more than those in the M-L group and D-H group(P<0.01).10vwW.

Concluzii: (1) Toate cele patru regimuri pot induce șoarecii BALB/c să dezvolte mielosupresie. (2) Mortalitatea în grupul MH și grupul DH a fost de peste 30% și, respectiv, 50%, ceea ce a indicat o dozare excesivă în cele două grupuri. (3) Nu au existat diferențe între grupul ML și grupul DL în ceea ce privește mielosupresia, greutatea și mortalitatea.

Partea 5 Un studiu experimental al efectului și mecanismului QED în tratamentul mielosupresiei induse de chimioterapie

Obiectiv: Evaluarea eficacității QED asupra mielosupresiei induse de 5-Fu și investigarea mecanismului.

Metode: 12 0 șoareci masculi BALB/c au fost împărțiți aleatoriu în 6 grupuri, cu 20 șoareci în fiecare grup: grup de control (grup C), grup model (grup M), grup G-CSF (grup G), doză mare de grup QED (QED-H), doză medie de grup QED (QED-M) și doză mică de grup QED (QED-M). Doze diferite de QED au fost administrate grupului QED-H, grupului QED-M și grupului QED-L de la d-6 la d13 prin administrare intragastrică. La d0, mielosupresia a fost indusă prin injectarea de 5-Fu în toate cele 6 grupuri, cu excepția șoarecilor din grupul C. Șoarecii din grupul G au fost administrați la G-CSF prin injecție intraperitoneală de la d1 la d13. Pe d-7,d0 și o dată la două zile după modelare, șoarecii au fost cântăriți și prelevarea de sânge a fost colectată folosind metoda manșetei cozii. pentru a testa WBC, RBC, HGB și PLT la șoareci. 10 șoareci din fiecare grup au fost eutanatizați pe d6 și, respectiv, d13. BMNC, ciclul celular al BMNC și TNF-a/IL-  6/ROS/ Au fost testate INF-y/SCF din plasmă. În plus, țesuturile măduvei osoase a 3 șoareci din grupul C, grupul M și grupul QED-M au fost colectate pentru a studia expresia p38, E2F și c-myc folosind metode Western blot și qPCR.

Rezultate: (1):①În d6, comparativ cu grupul C, leucocite din grupul M au fost declinate (p<0.01), WBC of both QED-H and QED-M group were higher than M group(P<0.01 or  P<0.05); on  d13, WBC  of  M  group  was  lower  than  C  group(P<0.01), WBC  of QED-M group was increased compared with the M group(P<0.05).②Both RBC and HGB of mice in the M group decreased compared with the C group both on d6 and d13 (P<0.05  or  P<0.01); there  was  no  difference  between  the  M  group  and  the  QED groups  in  terms  of RBC  or  HGB.③PLT  declined  in  the  M  group(P<0.01)on  d6

în timp ce a crescut ond13 comparativ cu grupul C. Nu a existat o semnificație statistică 11

Prefaţă

Cele mai recente statistici despre cancer de la Agenția Internațională pentru Cercetarea Cancerului (IARC) arată că în 2020, au existat 1,9 milioane de cazuri noi de cancer colorectal și 930,000 decese din cauza cancerului colorectal în întreaga lume; au existat 560,000 cazuri noi de cancer colorectal în China și aproximativ 290,000 decese din cauza cancerului colorectal. Incidența și mortalitatea cancerului colorectal sunt încă în creștere la nivel mondial și în țara mea.

40%-50% dintre pacienții cu cancer colorectal sunt diagnosticați în stadiile incipiente și mijlocii, moment în care, intervenția chirurgicală radicală este cheia tratamentului. Pentru pacienții cu stadiul II patologic postoperator (risc ridicat)/stadiul III, sau pacienții după o intervenție chirurgicală radicală pentru stadiul IV, chimioterapia adjuvantă poate îmbunătăți în continuare supraviețuirea fără boală (DFS) și/sau supraviețuirea globală (OS) a pacientului. Cu toate acestea, suprimarea măduvei osoase cauzată de chimioterapie adjuvantă duce adesea la o reducere a medicamentelor pentru chimioterapie, la întârzierea chimioterapiei sau chiar la terminarea chimioterapiei. Factorii de creștere hematopoietici (HGF), care sunt utilizați pe scară largă în practica clinică, pot fi utilizați pentru a preveni și trata suprimarea măduvei osoase cauzată de chimioterapie, dar unii pacienți au răspunsuri slabe la HGF. În același timp, utilizarea HGF poate aduce noi probleme clinice.

În țara mea, prevenirea și tratamentul suprimării măduvei osoase cauzate de chimioterapie prin medicina tradițională chineză este acceptată de mulți medici clinici și pacienți.

Cu toate acestea, cele mai multe dintre studiile clinice conexe existente sunt studii cu eșantioane mici. Eficacitatea medicinei tradiționale chineze în prevenirea și tratarea suprimării măduvei osoase cauzată de chimioterapie trebuie evaluată în mod obiectiv, iar mecanismul său de acțiune trebuie studiat în continuare.

Profesorul Yang Yufei, tutorele, și-a rezumat mulți ani de experiență clinică și, pe baza principiului călăuzitor „a aduce beneficii celor care sunt afectați” în Clasicul de Medicină Internă al Împăratului Galben, a formulat Rețeta Qitu Erzhi pentru a preveni și trata suprimarea măduvei osoase. cauzate de chimioterapia adjuvantă pentru cancerul colorectal prin întărirea splinei și rinichilor. Aplicarea clinică are o eficacitate semnificativă. Cu toate acestea, mecanismul de acțiune al Rețetei Qitu Erzhi este încă neclar.

Acest studiu (1) a folosit o revizuire sistematică și meta-analiză pentru a evalua eficacitatea medicinei tradiționale chineze în prevenirea și tratarea suprimării măduvei osoase cauzată de chimioterapia adjuvantă pentru cancerul colorectal, pentru a oferi medicină bazată pe dovezi pentru practica clinică; (2) au explorat în mod preliminar caracteristicile de distribuție ale florei intestinale la pacienții cu deficiență de yang de spline și rinichi după o intervenție chirurgicală radicală pentru cancerul de colon stadiul II (risc ridicat)/stadiul III; (3) a explorat mecanismul de eficacitate al prescripției Qitu Erzhi în prevenirea și tratarea suprimării măduvei osoase cauzate de chimioterapie bazată pe farmacologia de rețea; (4) au explorat metoda de administrare și doza optimă de 5-Fu combinată cu modelul animal de supresie a măduvei osoase indusă de oxaliplatină; (5) au explorat și verificat mecanismul de eficacitate al prescripției Qitu Erzhi în prevenirea și tratarea 5-supresiei măduvei osoase indusă de Fu prin experimente pe animale.

Acest studiu a fost realizat pe baza proiectului cheie al Programului național de cercetare și dezvoltare cheie al Ministerului Științei și Tehnologiei din Republica Populară Chineză „Cercetarea modernizării medicinei tradiționale chineze” „Studiu privind efectul sinergic și mecanismul prescripției secvențiale a splinei revigorante. și rinichi tonifiant pe chimioterapia adjuvantă a cancerului de colon (2017YFC1700604)” și Fundația Națională de Științe Naturale din China „Studiu privind mecanismul terapiei secvențiale de revigorare a splinei și rinichi de tonifiere în îmbunătățirea toxicității tractului digestiv și a măduvei osoase induse de chimioterapie pe baza celulelor stem regenerare reglementată de Wnt/ -catenin (8197142427)".