Sistemul embolic cu hidrogel Embrace: evaluarea siguranței și eficacității sale într-un model de rinichi de iepure

pentru mai multe informații:ali.ma@wecistanche.com

Suvranu Ganguli, MD, FSIR, Raymond Lareau, MS, Tim Jarrett, BA, și Michael C. Soulen, MD, FSIR

ABSTRACT

Scop: Evaluarea unui nou lichid embolic pe bază de apă (Îmbrățișează sistemul embolic cu hidrogel, [HES]) care a fost dezvoltat pentru a emboliza tumorile hipervasculare prin umplerea patului vascular tumoral și solidificarea acestuia într-un hidrogel. HES(Îmbrățișează sistemul embolic cu hidrogel) a fost evaluată pentru siguranța și eficacitatea embolizării în raport cu microsferele la un iepure preclinicrinichimodel.

Materiale și metode: A fost utilizat un model de embolizare renală la iepuri albi din Noua Zeelandă. Douăzeci și patru de iepuri au suferit embolizare renală unilaterală prin artera renală principală, fie cu HES(Îmbrățișează sistemul embolic cu hidrogel)sau microsfere de 40-μm. Douăzeci și doi de iepuri au supraviețuit procedurii și au fost monitorizați timp de 2, 12, 17,5 sau 26 de săptămâni înainte de sacrificiu. Toți iepurii au fost supuși unei angiografii renale repetate înainte de necropsie. HES(Îmbrățișează sistemul embolic cu hidrogel)a fost evaluat pentru embolizarea nețintă, siguranța și eficacitatea embolizării, măsurate prin recanalizare și viabilitatea țesutului embolizat.

Rezultate: Ambele materiale de embolizare s-au dovedit a fi sigure, cu necroză tisulară vizată și absența embolizării nețintă. Angiografiile prenecropsie au găsit recanalizare vasculară în {{0}}/14 (0 la sută) HES(Îmbrățișează sistemul embolic cu hidrogel)-embolizatrinichişi în 3/8 (38 la sută) microsferă embolizatărinichi(P¼ .036). Viabilrinichițesutul a fost observat în 2/14 (14 la sută)rinichiembolizat cu HES(Îmbrățișează sistemul embolic cu hidrogel)și 5/8 (63 la sută)rinichiembolizat cu microsfere (P ¼ .052). Toți rinichii embolizati cu microsfere care au arătat recanalizare vasculară aveau țesut viabil pe secțiuni histologice. HES(Îmbrățișează sistemul embolic cu hidrogel)a fost observat în vase mici de 10 μm în diametru în analiza histologică.

Concluzii: HES(Îmbrățișează sistemul embolic cu hidrogel)a oferit o embolizare profundă și durabilă în pat vascular, care a dus la mai puțină recanalizare și, în medie, la un țesut țintă mai puțin viabil în comparație cu microsferele de 40-μm. Nu au fost identificate efecte sistemice sau embolizare tisulară nețintă.

Click pentru cistanche pudra beneficii pentru sănătate pentru boli de rinichi

INTRODUCERE

Emboliile actuale pe bază de lichid disponibile comercial sunt limitate de incapacitatea lor de a asigura o embolizare consistentă și controlată din cauza provocărilor în tehnica de livrare. Un produs embolic lichid optim trebuie să fie ușor de utilizat, să aibă o penetrare profundă reproductibilă și controlabilă pentru aplicații pentru tumori și organe, să fie protejat de embolizarea nețintă și să fie compatibil cu substanțe de contrast apoase, medicamente și microcatetere disponibile în comerț.

ÎmbrățișareaSistemul embolic cu hidrogel(HES; Instylla, Bedford, Massachusetts), indisponibil comercial la momentul acestei publicații, este un hidrogel biocompatibil, hidrofil, conceput pentru a oferi embolizare controlată, sigură și țintită(1). În timp ce HES(Îmbrățișează sistemul embolic cu hidrogel)este în curs de dezvoltare pentru embolizarea difuză a tumorilor hipervasculare, modularea ratei de livrare permite embolizarea proximală țintită în stabilirea controlului hemoragiei. HES(Îmbrățișează sistemul embolic cu hidrogel)se formează din precursorii polietilenglicolului funcționalizat și un inițiator care reacționează rapid pentru a forma un hidrogel in situ. HES injectat(Îmbrățișează sistemul embolic cu hidrogel)precursorii sunt proiectați pentru a fi sensibili la diluție, ceea ce reduce formarea de hidrogel embolic atunci când sunt deviați în șunturi cu debit mare sau cu reflux, limitând astfel embolizarea non-țintă. Acest raport descrie aplicarea preclinică a HES și evaluarea ulterioară a embolizării nețintă, eficacității embolizării și durabilității embolizării în raport cu microsferele disponibile comercial la un iepure.rinichimodel. Micro-sferele au fost selectate ca agent de control, deoarece acest studiu s-a concentrat pe embolizarea oncologică blândă și nu pe controlul sângerării.

MATERIALE ȘI METODE

Embolic lichid pe bază de apă

HES embolic lichid pe bază de polietilen glicol(Îmbrățișează sistemul embolic cu hidrogel)constă din 2 precursori lichizi cu vâscozitate scăzută (polimer și inițiator) care, atunci când sunt amestecați împreună în fluxul sanguin, se solidifică într-un hidrogel embolic moale. Înainte de utilizare, acești precursori sunt amestecați cu medii de contrast iodate disponibile în comerț pentru radioopacitate, la injectare simultană. precursorii curg adânc în patul vascular unde se amestecă, determinând moleculele de polietilen glicol să se reticuleze și să formeze un hidrogel moale, resorbabil, pe bază de apă, al vascularizației distale. Hidrogelul nu conține solvenți, reacția nu produce o schimbare măsurabilă a temperaturii, iar ocluzia vasculară rezultată este rapidă și independentă de coagulare. Pe o perioadă de aproximativ 6 luni, hidrogelul se lichefiază prin hidroliză, iar produsele de hidroliză sunt absorbite și epurate prin filtrare renală.

HES(Îmbrățișează sistemul embolic cu hidrogel)este livrat printr-un microcateter inserat coaxial într-un alt microcateter pentru a forma un sistem cu dublu lumen. Cateterul exterior poate fi orice microcateter disponibil comercial având un diametru interior mai mare sau egal cu 0,027 inci, în timp ce cateterul interior este un microcateter de 1.7-F (Instyle). După navigarea cateterului exterior la locul țintă printr-un fir de ghidare disponibil în comerț, firul de ghidare este îndepărtat și înlocuit cu microcateterul interior 1.7-F, poziționat cu vârful imediat dincolo de vârful cateterului exterior. Cei 2 lumeni precursori sunt amorsați cu precursori, iar cele 2 seringi precursoare sunt plasate într-un suport dublu pentru seringă, asigurând injectarea simultană a precursorului (Fig 1). Această configurație a cateterului coaxial asigură că precursorii nu se amestecă înainte de a intra în fluxul sanguin, prevenind astfel blocarea cateterului.

Model de embolizare a rinichilor de iepure

Acest studiu a fost realizat cu aprobarea Comitetului Instituțional de îngrijire și utilizare a animalelor într-o Asociație independentă pentru evaluarea și acreditarea unui laborator de cercetare acreditat internațional pentru îngrijirea animalelor de laborator, care respectă toate reglementările care reglementează îngrijirea și utilizarea animalelor de laborator. Răspunsul vascular cronic poate fi evaluat doar într-un sistem al întregului corp, iar modelul de embolizare a arterei renale de iepure este un model stabilit care emulează embolizarea tumorii hipervasculare (2). Douăzeci și patru de iepuri albi din Noua Zeelandă au fost supuși unei proceduri de embolizare renală unilaterală în ziua 0. Mărimea studiului a fost selectată pentru a echilibra utilizarea responsabilă a animalelor cu evaluarea adecvată a siguranței și eficacității in vivo. În timpul procedurii, semnele vitale (electrocardiograma, ritmul cardiac, ritmul respirator, saturația de oxigen și temperatura) au fost monitorizate și documentate la intervale regulate. Arterele țintă au fost accesate prin tăierea arterei femurale comune drepte și a fost administrată heparină sistemică (1,000 UI, intravenos). Folosind ghidaj fluoroscopic și printr-o teacă introductoră angiografică, un cateter ghid (5F ConcierGE Judkins Right Guide Catheter; Merit Medical, South Jordan, Utah) a fost avansat în artera renală principală, urmat de introducerea microcateterului (Renegade HIL-FLO 2.8). F × 135 cm; Boston Scientific, Marlborough, Massachusetts) pentru a fi utilizat pentru livrarea embolică. Animalele au fost randomizate la care un singur rinichi a fost embolizat (stânga sau dreapta) și embolizare fie cu HES(Îmbrățișează sistemul embolic cu hidrogel) or microspheres. Microspheres（40-μm Embozene Microspheres; Varian, Palo Alto, California)from the manufacturer were supplied as 2 mL of micro-spheres in approximately 5 mL of transport solution. Before delivery,5 mL of non-ionic contrast solution was added to the microsphere syringe and the suspension was agitated until homogenous, resulting in a final concentration of 2-mL beads in approximately 10 mL transport solution (50%contrast agent by volume). Embolization in all treated kid-neys was performed until complete stasis. The angiograms of the treatment site were performed before, during, and after the embolization procedures. Embolization time and amount of embolic required to obtain stasis for each treatment were noted. All procedures were performed by an interventionalist with >8 ani de experienta.

Animalele au fost recuperate, iar observațiile clinice au fost efectuate cel puțin o dată pe zi în primele 14 zile postoperatorii și cel puțin o dată pe săptămână calendaristică după aceea până în ziua necropsiei. Scorurile greutate corporală/condiție corporală au fost colectate înainte de operație, în decurs de 14 zile după intervenție chirurgicală, ulterior lunar și în ziua necropsiei. Au fost prelevate probe de sânge pentru hematologie, coagulare și chimie serică la 0, 14, 30, 60 și 90 de zile și pre-necropsie.

Figura 1. Injectarea simultană a ambelor Embrace HES(Îmbrățișează sistemul embolic cu hidrogel) pre-cursors is achieved using a coaxial delivery system: standard high-flow microcatheter (>0.027-inch ID) cu cateterul interior Instylla 1.7-F, ID=diametru interior.

Au fost selectate momente de supraviețuire de 2 (n =4 HES, 2 microsfere), 12 (4 HES, 2 microsfere), 17,5 (2 HES, 2 microsfere) și 26 (4 HES, 2 microsfere) săptămâni pentru a se concentra pe sub -siguranța și eficacitatea acută, sub-cronică și cronică a HES(Îmbrățișează sistemul embolic cu hidrogel) compared with the control microspheres (Fig 2). Before necropsy, all animals underwent a repeat renal angiography, which was compared with the renal angiogram after embolization from day 0 and assessed for any vascular recanalization. Recanalization was defined as perfusion in a previously embolized arterial vasculature. This was followed by a comprehensive necropsy, including the examination of all external surfaces and orifices and the cranial, thoracic, and abdominal cavities and contents by a veterinary pathologist. The macroscopic observations noted at necropsy were correlated with the microscopic observations of collected tissues. All animals underwent gross examination of tissue and organ weights along with tissue collection/histological examination of the treated kidneys. The veterinary pathologist, with >10 ani de experiență, de asemenea, a evaluat prezența sau absența țesutului renal viabil în HES(Îmbrățișează sistemul embolic cu hidrogel)și secțiunile de histologie renală tratate cu microsfere și adâncimea penetrării embolice în HES(Îmbrățișează sistemul embolic cu hidrogel)și rinichi tratați cu microsfere. Hidrogelul din secțiunile de histologie a fost vizualizat prin colorarea lamelor cu hematoxilină și eozină, acid periodic Schiff și iod Lugol cu ​​contracolorare verde rapidă.

Figura 2. Studiu diagrama fluxului.

Statistic

Testul Mann-Whitney rank-sum a fost utilizat pentru a compara timpul necesar nașterii embolice. Testul exact Fisher a fost utilizat pentru a compara incidența recanalizării pre-necropsie și constatările de țesut viabil asupra patologiei între grupuri. Testul t student a fost efectuat folosind Microsoft Excel 2012 (Microsoft Corporation, Redmond, Washington) pentru a compara HES(Îmbrățișează sistemul embolic cu hidrogel) and microsphere-embolized kidney weights at each necropsy timepoint. GraphPad Prism version 6(GraphPad Software, San Diego, California) was used for all other tests. A P value >,05 a fost considerat nesemnificativ statistic.

REZULTATE

Un total de 24 de iepuri au fost supuși unei proceduri de embolizare, 22 supraviețuind până la momentul programat și folosiți pentru analiză. Două animale au dezvoltat paralizie a membrelor posterioare secundară complicațiilor de acces intervențional de bază și au fost sacrificate în acel moment. Ambele HES(Îmbrățișează sistemul embolic cu hidrogel)și microsferele au fost livrate cu succes la toți rinichii vizați (100 la sută) cu stază pe evaluare angiografică și fără dovezi angiografice de embolizare nețintă. Staza a fost realizată cu 2,3 ​​mL ± 1,7 și 1,1 mL ± 0,4 de HES(Îmbrățișează sistemul embolic cu hidrogel)și suspensie de microsfere livrate în proceduri care au durat 3,1 minute ±2,0 și, respectiv, 2,9 minute plus 1,8 (P=,826), respectiv

Nu au fost observate diferențe semnificative în parametrii hematologici și chimici între HES(Îmbrățișează sistemul embolic cu hidrogel)și grupuri de microsfere. Tratamentele cu HES(Îmbrățișează sistemul embolic cu hidrogel)iar microsferele au avut un răspuns nefrotoxic comparabil, fără diferențe ale valorilor azotului ureic și creatininei în timp. Au fost observate doar fluctuații minore ale parametrilor clinici de laborator, inclusiv timpul de protrombină și timpul de tromboplastină parțială activată, fără diferențe între grupuri. Creșterea în greutate și starea corpului nu au fost diferite între HES(Îmbrățișează sistemul embolic cu hidrogel)și grupuri de microsfere.

Figura 3. Angiografiile renale reprezentative în zilele 0 și 26 de săptămâni au arătat recanalizare, flux de arteră renală și perfuzie renală la un iepure embolizat cu microsfere, fără vizibilitate sau recanalizare a arterei renale sau a rinichiului la un iepure embolizat cu HES .

Angiografiile renale efectuate imediat înainte de necropsie au găsit fluxul sanguin al arterei renale în {{0}}/14(0 la sută ) din HES(Îmbrățișează sistemul embolic cu hidrogel)-rinichi embolizati si in 3/8 (38 la suta ) din rinichii embolizati cu microsfera (P =.036). Recanalizarea rinichilor embolizate cu microsfere a fost observată în 1 rinichi la 12 săptămâni și în 2 rinichi la 26 săptămâni (Fig 3). Observațiile macroscopice observate la necropsie și observațiile microscopice corelative au fost în concordanță cu necroza renală anticipată din cauza obstrucției vasculare de către ambele HES(Îmbrățișează sistemul embolic cu hidrogel)și microsfere. Toate celelalte țesuturi evaluate au fost normale macroscopic. Embolizarea nețintă nu a fost observată la niciun animal.

Greutățile medii ale rinichilor embolizati cu microsfere au fost mai mari decât cele ale HES(Îmbrățișează sistemul embolic cu hidrogel)-rinichi embolizati la 12 (4,7g±0.1 vs 3,2g±{0.2, P{{{10}}.{{20}} 17), 17,5(3,2g±0,9vs 2,5g±0,9, P=.646) și 26(4,5g±2,3 vs 2,3g±0,6, P=.261)săptămâni (medie ± SEM, așa cum se arată în Figura 4. La 26 de săptămâni, rinichii embolizati cu microsfere aveau cu 93% mai multă masă în comparație cu HES(Îmbrățișează sistemul embolic cu hidrogel)-rinichi embolizati. Diferențele minore în greutatea altor organe au fost în variația așteptată a modelului animal și nu au fost identificate tendințe specifice.

Figura 4. Greutatea medie a microsferei și a rinichilor embolizat cu HES la 12, 17,5 și 26 de săptămâni. Eroare standard SEM=a mediei.

Secțiuni histologice din rinichii embolizati au prezentat un anumit nivel de țesut renal viabil în 5/8 (63 la sută) tratați cu microsfere și 2/14 (14 la sută) tratați cu HES(Îmbrățișează sistemul embolic cu hidrogel)(P=.052). Toți rinichii embolizati cu microsfere cu recanalizare au avut țesut viabil în secțiuni histologice. Evaluarea ulterioară a diapozitivelor histologice colorate cu hematoxilină și eozină în grupul de 2-săptămâni a găsit HES(Îmbrățișează sistemul embolic cu hidrogel)prezente în vasele până la 10 um (Fig 5). În schimb, microsfere nu au fost găsite în vasele de<40 um="" diameter="" in="" control="" animals.="" in="" histological="" sections,="">(Îmbrățișează sistemul embolic cu hidrogel)s-a observat că suferă o absorbție treptată, cu un aspect slab, translucid până la ușor bazofil observat la 26 de săptămâni. Pe HES(Îmbrățișează sistemul embolic cu hidrogel)absorbtie, vasele nu s-au recanalizat ci au ramas ocluzate cu fibroza.

Figura 5. Secțiunea de histologie a HES(Îmbrățișează sistemul embolic cu hidrogel)-rinichi tratat la 2 saptamani dupa implant.Colorație de hematoxilină și eozină (a), colorare periodică de acid Schiff (b) și iod de Lugol cu ​​contracolorare verde rapidă (c). Colorarea diferențială a HES(Îmbrățișează sistemul embolic cu hidrogel)este reprezentată în interiorul arterelor corticale prin „*”, arteriolele glomerulare aferente prin „săgeți” și smocuri capilare glomerulare prin „G”. HES(Îmbrățișează sistemul embolic cu hidrogel)embolic a umplut în esență patul vascular renal de la artera renală până la vascularizația distală fină.

DISCUŢIE

O limitare comună tuturor embolilor solide este aceea că ocluzia vasculară are loc proximal de vascularizația tumorii țintă (3). Chiar și cu staza angiografică completă a arterei de alimentare, vasele intratumorale rămân patente și sunt perfuzate la nivel microvascular(4). Prin urmare, sarcinile terapeutice ale emboliei cu eluție medicamentoasă sunt adesea livrate în țesutul normal în afara tumorii țintă, studiile randomizate care nu au arătat nicio îmbunătățire semnificativă a rezultatelor oncologice în comparație cu microsferele neîncărcate cu medicamente(5,6) cu leziuni hepatobiliare mai mari(7). ,8).În plus, recanalizarea vaselor în urma embolizării transarteriale este o întâmplare comună, iar studiul I nu a constatat nicio modificare a arborelui arterial hepatic embolizat la 83 la sută dintre pacienți, în ciuda unei medii de 6 embolizări pe 4 ani (9). Perfuzia continuă a unei tumori ischemice după o embolizare incompletă poate regla în creștere factorul inductibil de hipoxie-1u și factorul de creștere a endoteliului vascular, permițând progresia tumorii (10.11). Prin urmare, un embolic care pătrunde profund și oclude complet vasele tumorale fără recanalizare ar putea reduce expresia hormonilor vasogenici, reducând potențial ratele de progresie a tumorii.

Emboliile lichide disponibile în prezent nu sunt profund penetrante, pe bază de apă, absorbabile sau aprobate pentru implantare permanentă sau utilizare periferică în Statele Unite. Cianoacrilatul de N-butil (TRUFILL; Johnson & Johnson, New Bruns-wick, New Jersey) este un lichid cu curgere liberă care polimerizează exotermic la contactul cu fluidele corporale. Datorită polimerizării rapide, adâncimea de penetrare este limitată și necesită amestecare personalizată cu Lipiodol (Guerbet LLC, Princeton, New Jersey), un contrast radio-opac pe bază de ulei înainte de utilizare. Controlul livrării este, de asemenea, dificil și blocarea cateterului este o preocupare reală(12). Un alt embolic lichid disponibil comercial constă din copolimer etilen-alcool vinilic și pulbere de tantal în solvent dimetilsulfoxid (DMSO) (Onyx; Medtronic, Minneapolis, Minnesota). Injectată ca o suspensie de polimer vâscos, difuzia DMSO solidifică embolia injectată în vas. Catetere compatibile cu DMSO sunt necesare din cauza incompatibilității solventului cu unele microcatetere disponibile comercial. Injecția lentă necesară pentru a preveni vasospasmul și toxicitatea vasculară cu DMSO cu spălare cuplată cu vâscozitatea materialului limitează adâncimea de penetrare a emboliei (12).

În timp ce embolica lichidă utilizată în prezent în aplicații periferice este limitată, există potențialul ca un embolic lichid să fie eficient în aplicațiile tumorale hipervasculare. În acest studiu, HES(Îmbrățișează sistemul embolic cu hidrogel)a fost comparabil cu microsferele în siguranță, cu timpi de aplicare comparabili și durabilitate îmbunătățită a embolizării. Lumenul cateterului coaxial a prevenit ocluzia cateterului, iar natura neadezivă a emboliei cu hidrogel a prevenit blocarea cateterului de către embolia sau prin captarea cateterului. Atât HES(Îmbrățișează sistemul embolic cu hidrogel)și micro-sferele au prezentat o siguranță similară în acest model, animalele din ambele grupuri având condiții corporale normale și creștere în greutate similară pe parcursul studiului, parametri hematologici și chimici similari și greutăți ale organelor (cu excepția rinichilor tratați).

În timp ce siguranța între grupuri a fost echivalentă, au existat diferențe notabile în răspunsul rinichilor tratați între cei 2 embolici evaluați. Rinichi embolizati cu HES(Îmbrățișează sistemul embolic cu hidrogel)nu a prezentat nicio recanalizare, o contracție mai mare a organelor și un țesut mai puțin viabil decât rinichii embolizati cu microsfere. Aceste date sugerează că modul HES(Îmbrățișează sistemul embolic cu hidrogel)embolizarea (umplerea completă a vasului cu penetrare la nivel capilar) este fundamental diferită de cea a embolizării cu microsfere (umplerea vasului incomplet și adâncimea de penetrare limitată) (Fig 6). Acest lucru are ca rezultat o stază a fluxului mai completă și mai persistentă cu HES(Îmbrățișează sistemul embolic cu hidrogel). În plus, absența recanalizării vaselor pe parcursul a 6 luni sugerează o ocluzie permanentă în ciuda unei eventuale absorbții HES.

Limitările acestui studiu includ dimensiunea limitată a eșantionului, o evaluare a siguranței la animale, mai degrabă decât la oameni și diferențe anatomice între rinichii de iepure și tumorile hiper-vasculare. Deși evaluarea siguranței la animale are limitări, permite doze exagerate. HES(Îmbrățișează sistemul embolic cu hidrogel)animalele randomizate din acest studiu au primit de peste 13 ori mai mult decât așteptat HES uman(Îmbrățișează sistemul embolic cu hidrogel)Doza, ceea ce face ca constatările privind siguranța să fie mai relevante. În plus, deși rinichii de iepure sunt un model imperfect pentru tumorile hipervasculare, cum ar fi carcinomul hepatocelular, ei asigură un țesut parenchimatos foarte ramificat și vascularizat. Acest model poate fi studiat îndeaproape și într-o manieră controlată pentru compararea unui dispozitiv de investigare cu un tratament stabilit. O limitare suplimentară a fost utilizarea numai a materialului de control I （40-microsfere μm）. Alte produse embolice lichide nu au fost incluse, deoarece nu sunt utilizate de rutină în tumorile hipervasculare. HES a prezentat o oprire eficientă și permanentă a fluxului sanguin în acest studiu, sugerând o potențială eficacitate pentru utilizarea în tumorile hipervasculare, cum ar fi carcinomul hepatocelular. Staza vasculară eficientă, profundă, completă și durabilă după embolizare poate duce la un răspuns mai eficient al tumorii și la rezultate potențial îmbunătățite ale progresiei tumorii locale. Deoarece HES este pe bază de apă. există un interes considerabil pentru potențialul de livrare a medicamentelor. Lucrările în acest domeniu sunt în desfășurare și vor fi în centrul publicațiilor viitoare.

În concluzie, atât HES(Îmbrățișează sistemul embolic cu hidrogel)și microsferele au embolizat în siguranță structurile vizate în acest studiu. Cu toate acestea, HES profund, distal(Îmbrățișează sistemul embolic cu hidrogel)penetrarea vasculară sugerează un mecanism diferit de embolizare decât microsferele, rezultând rezultate îmbunătățite cu mai puțină recanalizare, mai multă contracție a țesutului țintă și cantități reduse de țesut viabil. Sunt necesare studii clinice pentru a determina dacă HES(Îmbrățișează sistemul embolic cu hidrogel)mecanismul de embolizare are ca rezultat îmbunătățirea rezultatelor la pacienții cu carcinom hepatocelular.

REFERINȚE

1. Gangui S, Weintraub J, DiBartholomeo T, LareauR, Clesson H, Bean R. A roman aqueous Liquid hydrogel embolic for peripheral vascular applications. J Vasc Interv Radiol 2019; 30.S170.

2. Kwak BK Shim HJ, Han SM Park ES. Materiale embolice pe bază de chitină în artera renală a iepurilor; evaluarea patologică a unui agent sub formă de particule absorbabile.Radiology 2005; 236;151-158.

3. Devcic Z, Toskich BB. Terapia locoregională embolică pentru tratamentul carcinomului hepatocelular: un studiu general al agenților de embolizare, caracteristici, date și aplicații. Endovascular Today 2020;19:54-59.

4. Johnson CG.Shamu VK, Lew EB și colab. Modificări ale perfuziei macrovasculare în urma embolizării tumorii hepatice transarteriale. J Vasc Interv Radiol 2016;27:133-141.e3.

5. Mdoari K. Pomoni M.Kelekis Aet al. Comparație prospectivă randomizată a chemoembolizării cu mărgele cu eluție de doxorubicină și embolizării blânde cu BeadBlock pentru carcinomul hepatocelular.Cardovasc Intervent Radiol 2010;33:541-551.

6. Brown KT, Do RK Gonen M, și colab. Trial randomizat de embolizare a arterei hepatice pentru carcinomul hepatocelular folosind microsfere cu eluare de doxorubicină în comparație cu embolizarea cu microsfere singure.J Cin Oncol 2016;34:2046-2053.

7. Joskin JL de Bocre T, Aupein A și colab. Factori predispozitivi ai febrei n-crozei după chemoembolizarea arterială transcateterică în metastazele hepatice din tumorile neuroendocrine. Cardiovasc Intervent Radiol 2015;38:372-380.

8. Mornler A. Guu B. Duran R.et al. Leziuni hepatice și biear ca urmare a chempului transarterial al carcinomului hepatocelular; comparatie intre capetele deep-Altina si emulsie Fniornl Fur Badol 2017:27 1431-1439.

9. Erirjeri JP, Salhab HM, Covey AM, Getrajdman Gl, Brown KT. Permeabilitate arterială după embolizarea repetată a particulelor blande ale arterei hepatice. J Vasc Interv Radiol 2010:21:522-526.

10. Yana W Liz. Cin R. et al. WYIpromoes endo lalcek depind de angiogeneza tumorii în carcinomul hepatocelular prin activarea transcripțională a VEGFA. Front Oncol 2019; 9:1187.

11. Nahm JH, Rhee H, Kim H și colab. expresie crescută a markerilor stemness și stroma tumorală alterată în carcinomul hepatocelular sub hipoxie indusă de TACE: un studiu de corelare a biopsiei și rezecției.Ono0-țintă 2017; 8:99359-9e371

12. Hu J, Abadawi H, Chong BW, et al. Progrese în biomateriale și tehnologii pentru embolizarea vasculară. Adv Mater 2019; 31:e1901071.