Scenariul emergent al axei intestin-creier: acțiunile terapeutice ale noului actor kefir împotriva bolilor neurodegenerative partea 1

Abstract:

Faptul că milioane de oameni din întreaga lume suferă de boala Alzheimer (AD) sau boala Parkinson (PD), cele două boli neurodegenerative (ND) cele mai răspândite, a reprezentat o provocare permanentă pentru știință.

Boala Parkinson este o boală neurodegenerativă frecventă, caracterizată prin neuropatie motorie ca principală manifestare, iar din punct de vedere al memoriei, se manifestă ca afectare a funcției executive și afectare cognitivă. În ciuda acestui fapt, pentru pacienții cu boala Parkinson, menținerea și îmbunătățirea memoriei sunt încă o parte extrem de importantă, deoarece este legată de menținerea vieții și a abilităților sociale.

Există multe modalități de a ajuta persoanele cu boala Parkinson să-și mențină și să-și îmbunătățească memoria. În primul rând, este foarte necesar un antrenament eficient. Terapeuții de reabilitare cognitivă profesională pot dezvolta programe de antrenament pentru pacienții care vizează diferite tipuri de memorie, cum ar fi memoria bazată pe spațial, memoria bazată pe limbaj, memoria bazată pe vizual, etc. Aceste exerciții pot ajuta pacienții cu boala Parkinson să-și consolideze gândirea și atenția și să se îmbunătățească stabilitatea memoriei lor.

În al doilea rând, exercițiile fizice moderate sunt, de asemenea, o modalitate eficientă de a îmbunătăți memoria. Pacienții cu boala Parkinson pot ajuta la îmbunătățirea conexiunilor dintre neuronii creierului și pot promova transmiterea și stocarea informațiilor prin efectuarea de exerciții adecvate, cum ar fi mersul continuu și efectuarea calisteniei. În plus, un somn bun și obiceiurile alimentare sunt, de asemenea, importante, deoarece pot ajuta creierul pacientului să se odihnească și să aibă suficientă energie, astfel încât memoria să poată fi menținută pe deplin.

În cele din urmă, o atitudine optimistă joacă, de asemenea, un rol important în îmbunătățirea memoriei. Atunci când se confruntă cu obstacolele și dificultățile cauzate de boala Parkinson, menținerea unei atitudini pozitive poate ajuta pacienții să depășească stima de sine scăzută și depresia, să îmbunătățească încrederea în sine și să îmbunătățească memoria.

Pe scurt, deși pacienții cu boala Parkinson se confruntă cu multe provocări în memorie, aceștia își pot menține o memorie bună prin adoptarea unor metode adecvate, antrenament eficient și menținerea unui stil de viață sănătos. Important este ca toată lumea să mențină o atitudine pozitivă și să creadă că poți depăși tot ceea ce este cauzat de boala Parkinson și viața ta va fi mai bună! Se poate observa că trebuie să îmbunătățim memoria, iar Cistanche deserticola poate îmbunătăți semnificativ memoria deoarece Cistanche deserticola este un material medicinal tradițional chinezesc care are multe efecte unice, dintre care unul este îmbunătățirea memoriei. Eficacitatea Cistanche deserticola provine din multiplele ingrediente active pe care le conține, inclusiv acid tanic, polizaharide, glicozide flavonoide etc. Aceste ingrediente pot promova sănătatea creierului printr-o varietate de căi.

Faceți clic pe Cunoaștere pentru a îmbunătăți memoria pe termen scurt

Au fost dezvoltate noi instrumente în ultimele două decenii. Au fost imediat încorporate în rutinele din multe laboratoare, dar cea mai valoroasă contribuție științifică a fost „trezirea” microbiotei intestinale.

Tulburările microbiotei intestinale, cum ar fi un dezechilibru al efectelor benefice/patogene și o scădere a diversității, pot duce la trecerea substanțelor chimice și a celulelor nedorite în circulația sistemică. Recent, efectul potențial al probioticelor asupra restabilirii/conservării microbiotei a fost, de asemenea, evaluat în ceea ce privește producția importantă de metaboliți și vitamine, excluderea agenților patogeni, maturizarea sistemului imunitar și integritatea barierei mucoasei intestinale.

Prin urmare, obiectivul prezentei analize este de a discuta datele disponibile și de a concluziona ceea ce a fost realizat în ultimele două decenii. Această perspectivă încurajează dezvoltarea programului următorilor pași care sunt necesari pentru a obține confirmarea prin studii clinice asupra amplorii efectelor chefirului în probe mari.

Cuvinte cheie: stres oxidativ; inflamaţie; boli neurodegenerative; chefir; encefalită focală cronică;angiotensină II; sistemul nervos autonom; microbiota intestinală.

1. Introducere

Bolile neurodegenerative (ND) sunt caracterizate prin degenerarea lentă și treptată a axonilor și neuronilor din diferite zone ale sistemului nervos central (SNC), rezultând tulburări de mișcare și/sau cognitive.

Aceste tulburări complexe sunt strâns asociate cu stresul oxidativ și inflamația, care sunt două afecțiuni sistemice principale care agravează neurodegenerarea [1,2].

Această revizuire se concentrează pe discuția asupra beneficiilor terapeutice ale chefirului probiotic asupra stresului oxidativ și inflamației, care contribuie importanți la tulburările neuronale cronice, inclusiv boala Parkinson (PD), boala Alzheimer (AD), demența și epilepsia. În ciuda căutării continue. pentru abordări multidisciplinare eficiente și terapii neuroprotectoare [3,4], ND este încă incurabilă, iar pacienții care suferă de aceste boli cedează costurilor medicale mari.

Pe baza datelor actuale, se estimează că 50 de milioane de oameni din întreaga lume sunt afectați de aceste tulburări, în principal în țările cu venituri mici și medii [5]. Se estimează că la fiecare 4 secunde apare un nou caz, iar prognozele arată că în 2050, numărul persoanelor care suferă de aceste boli va ajunge la 115,4 milioane din cauza îmbătrânirii populației [6].

2. Microbiota intestinală: o armată extraordinară de luptători pentru a apăra gazda

În ultimii 10 ani, a fost observată o creștere extraordinară a numărului de studii experimentale și clinice care vizează înțelegerea interacțiunilor dintre microbii care locuiesc în intestinul gazdei [6-8].

După cum sa menționat în graficele cu linii din Figura 1, care au fost construite pe baza numărului de lucrări care au fost publicate, acestea sunt indexate pe platforma PubMed. Graficul de jos al figurii 1 arată că microbiota intestinală are 20 de ani, adică, așa cum demonstrează puținele lucrări publicate în 2000 și numărul de lucrări care au fost publicate în 2020.

Linia care indică evoluția lucrărilor legate de probiotice are o pantă și o amploare similare. Motivul pentru acest număr tot mai mare de lucrări în acest domeniu ar putea fi faptul că mulți investigatori care lucrează cu abordări „bazate pe omică” s-au alăturat sau au creat noi oportunități în domeniul microbiotei [6–9]. Prin urmare, științele biomedicale se confruntă cu noi oportunități și perspective pentru noi scenarii atractive.

Pe baza analizei secvenței genetice a probelor de meconiu și fecale [10], opinia generală este că microbiota intestinală începe la nou-născut sub influența condițiilor de sănătate ale sănătății mamei prenatale, vârsta gestațională, modul de naștere, tipul de hrănire. , calitatea mediului și expunerea la toxine (vezi Figura 2, cursul schematic în timp al evoluției microbiotei intestinale de la sugari la persoanele în vârstă) [10-14].

Prin urmare, odată ce compoziția corespunzătoare a fost stabilită, comunitatea simbiotică ar putea fi considerată o legiune incredibilă de 109 până la 1012 războinici compusă din cinci phyla principale.

Primul rol al microbiotei intestinale este de a proteja gazda împotriva microorganismelor patogene și de a neutraliza efectele toxinelor și/sau medicamentelor [12-14]. Al doilea rol este de a furniza metaboliți/vitamine esențiali, facilitând absorbția ionilor și moleculelor și generând astfel o sursă suplimentară de energie pentru colonocite [15].

De exemplu, componentele dietetice absorbite prin diferite segmente ale intestinului subțire furnizează acizi grași cu lanț scurt (SCFA) și contribuie la reducerea aportului de alimente, creșterea cheltuielilor de energie și îmbunătățirea sensibilității la insulină (vezi în altă parte pentru detalii [16,17]).

A treia fază este legată de procesul trofic (creștere și diferențiere) al liniilor de celule epiteliale, care sunt importante pentru dezvoltarea și maturarea sistemului imunologic inițiat în viața fetală [18]. Având în vedere că bolile legate de îmbătrânire pot fi o consecință a modificărilor din timpul ani de viață (Figura 2), analiza microbiotei la sugari a devenit o problemă interesantă [14,19].

Este important de subliniat că colonizarea microbiană inadecvată în această perioadă poate duce la disbioză, cu impact asupra sănătății la vârsta adultă.

După cum se arată în Figura 2, tulburările materne cum ar fi hipertensiunea arterială, preeclampsia, obezitatea și nașterea prematură vor afecta însămânțarea microbiotei intestinale a nou-născutului. O sarcină sănătoasă susține dezvoltarea sistemului imunitar al fătului în primii ani de viață [13,20], ceea ce este important deoarece dezvoltarea sistemului imunitar este o condiție cheie pentru supraviețuirea pe termen lung.

În acest sens, există un consens că procesul de îmbătrânire, asociat cu deteriorarea ADN-ului, influențează semnificativ dezvoltarea și severitatea ND. Deși meconiul nou-născuților prezintă deja o abundență de phyla și o mare diversitate de specii, este necesar să se stabilească ghiduri de referință ale valorilor normale pentru generarea de rapoarte medicale [19].

După cum este ilustrat în Figura 2, compoziția microbiotei intestinale la nou-născut poate fi influențată de factori secvențiali: modul de naștere (vaginal vs. cezariană), tipul de nutriție (formulă vs. alăptare) și expunerea mediului la contaminanți (de exemplu, bisfenol A). ) [14,20,21] și toxine [22,23]. În plus, se știe că în această etapă a vieții are loc maturarea țesutului limfoid asociat intestinului (GALT) [24].

În timpul copilăriei, microbiota intestinală este un mediator de interfață între factorii interni și externi, deoarece abordarea secvențierii genetice arată o compoziție diversificată de bacterii și drojdii mutualiste [19]. Aceste microorganisme protejează gazda și sunt asociate cu realizarea homeostaziei imune la maturitate, care este cunoscută sub numele de „eubioză”.

În schimb, termenul „disbioză” este asociat cu un dezechilibru între microorganismele protectoare și cele patogene, ceea ce face gazda susceptibilă la diverși invadatori, oferind metaboliți nesănătoși și rezultate imune diverse [25]. Prin urmare, obiectivele prezentei analize sunt de a discuta posibilele mecanisme prin care procesul de îmbătrânire poate duce la ND și, în alte cazuri, să protejeze persoana pentru mai mult de un secol.

Recent, studii epidemiologice au estimat că în 2050, populația mondială mai în vârstă de 60 de ani va crește cu 100% [26], ceea ce înseamnă că și numărul mare de boli neurodegenerative și cardiometabolice legate de îmbătrânire ar putea crește în aceeași proporție [27]. În multe țări, oameni de toate vârstele au fost influențați de globalizare și, din păcate, au abandonat „dieta sănătoasă” milenară (de exemplu, piramidele dietei mediteraneene și asiatice; vezi Cartea Genezei 25:8 în Biblie) pentru cei nesănătoși din Occident. -dieta de tip [28–30], care este considerat a fi un factor negativ.

Este bine stabilit că o microbiotă echilibrată depinde de un aport alimentar bun (bogat în fibre, legume și fructe cu secreție de acizi biliari însoțit de un aport redus de L-carnitină, lipopolizaharide (LPS) și grăsimi animale). Unele dovezi demonstrează că obiceiurile alimentare ale gazdei sunt determinanți ai stresului oxidativ și ai inflamației.

Mai precis, o dietă cu conținut scăzut de proteine ​​a fost asociată cu niveluri ridicate de specii de Bifidobacterium și Lactobacillus [31]. În acest sens, nivelurile scăzute de Bacteroidetes și Clostridium mențin SCFAs compatibile cu o barieră intestinală bine modelată și selectivă (creșterea secreției de mucus cu integritatea joncțiunii strânse), evitând starea de supraponderală consecventă [32]. În mod interesant, condițiile de malnutriție duc la un dezechilibru al Bifidobacterium și Lactobacillus [32], facilitând creșterea anaerobilor facultativi care contribuie la disbioză [16,33].

În plus față de dietă, microbiota intestinală este, de asemenea, considerată a fi foarte vulnerabilă la îmbătrânire, poluanți, igiena și alți factori de mediu, cum ar fi fumatul, consumul ridicat de alcool și/sau viața sedentară (după cum este ilustrat în Figura 2). Microbiota variază de-a lungul tractul gastrointestinal (porțiuni mici și mari) [34].

Cu toate acestea, metabolismul principal al microbilor are loc în porțiunea luminală a intestinului gros, ceea ce validează utilizarea probelor de scaun pentru a analiza compoziția/distribuția microbilor prin abordări microbiologice, biochimice sau genetice.

Although a "gold standard" signature of healthy gut microbiota does not exist, our group currently considers a richness of> 400 species and a general diversity of>7 ca indicatori importanți ai stabilității intestinale. Prin urmare, din cauza variației mari dintre subiecții de diferite etnii, genuri, vârste și stări fiziologice, este încă necesar să se stabilească un indice mai precis pentru o analiză mai bună.

În ciuda acestei provocări, luăm în considerare prezența a cel puțin patru specii protectoare: Lactobacillus spp. (1 până la 6%) [35], Akkermansia muciniphila (1 până la 5%) [36], Faecalbacterium prausnitzi (5 până la 12%) [37] și Bifidobacterium spp. (1 până la 6%) [38].

Despite the finding of the great variability in the dominant phyla Firmicutes and Bacteroidetes in healthy individuals, the relative percentage could also be used as an index of abundance [10]. In clinical practice, the most relevant marker of gut eubiosis can be calculated by the abundance of Firmicutes and Bacteroidetes (F plus B), in the range of 85–95%, and their proportion (F/B) has an index of approximately >0.7 [5]. 

O altă dovadă este că majoritatea persoanelor vârstnice sănătoase prezintă o proporție de Firmicutes/Bacteroidetes (~0.6) [39]. Pe de altă parte, se observă frecvent că îmbătrânirea nesănătoasă poate duce la disbioză [40,41].

Pentru a închide această problemă, este important să recunoaștem relevanța integrității morfofuncționale a intestinului marginii peretelui epitelial acoperit de mucus pentru a preveni intrarea agenților patogeni și a substanțelor chimice nedorite derivate din dietă să treacă în circulația sistemică.

Alți factori, cum ar fi producția inadecvată de mucină protectoare, disfuncția celulelor dendritice, joncțiunile strânse anormale (compromiterea sistemului imunitar) și producția scăzută de compuși bioactivi derivați din alimente care sunt fermentate de microorganismele intestinale sunt, de asemenea, fenotipuri tipice ale disbiozei [42].

3. Axa intestin-creier: progrese extraordinare și oportunități de îmbunătățire a tratamentului disbiozei

Reflexul microbiota intestinală – arcul creierului intercomunica într-un mod bidirecțional (prin sistemul nervos autonom direct, căile imunologice și neuroendocrine), care este o structură importantă în patofiziologia tulburărilor neurodegenerative precum AD, epilepsia și PD, fiziopatologia aparând în principal atunci când microbiota intestinală este disfuncțională [43–45].

Legătura dominantă pare să fie prin nervul vag, care este compus din aproximativ 80% fibre aferente (senzoriale) și 20% fibre eferente (motorii) care conectează organele viscerale de creier [44-47]. În plus, cunoscut sub numele de „răscrucea interacțiunilor neuroimune” (vezi [43]), acest nerv este un senzor important al modificărilor metaboliților microbiotei, transferând informațiile intestinale către sistemul nervos central [48].

În general, acest sistem poate integra funcții cognitive și motorii, permițând declanșarea unui răspuns adaptat sau inadecvat. Noi dovezi indică faptul că există o cale antiinflamatoare acolinergică prin fibrele nervoase vagale (printr-un vag-vagalreflex), promovând integritatea funcțională a joncțiunii strânse între enterocite și, prin urmare, evitând vulnerabilitatea intestinului scurs provocat de disbioză [43,45].

Pe de altă parte, aporturile din situații externe de stres (de exemplu, reacții de „luptă sau fugă”) care implică substanța cenușie periaqueductală [49,50], amigdala și hipotalamusul pot inhiba activitatea nervului vagal. Disfuncția acestor structuri se poate datora disbiozei, care compromite tractul gastrointestinal, declanșând tulburări gastrointestinale (de exemplu, sindromul colonului iritabil și boala inflamatorie a intestinului) și/sau ND, așa cum este descris mai sus [45,51].

Influența microbiotei asupra neuronilor asociați enterici transcende participarea nervului vagal. De asemenea, trebuie să subliniem rolul important jucat de combinația de glucocorticoizi și catecolamine în homeostazia intestinală. În ceea ce privește glucocorticoizii, există dovezi care demonstrează că microbiota intestinală poate modula hormonul legat de stres, corticosteronul (cortizolul la om). De exemplu, Sudo et al. [52] au arătat că suplimentarea cu probiotice a redus corticosteronul la șoarecii fără germeni.

Coroborând aceste date, hipercortizolismul a fost observat la rozătoarele fără germeni [53]. Cu toate acestea, este încă necesar să se clarifice căile posibile implicate în această relație complexă dublă care leagă funcția creierului, microbiota intestinală și cortexul suprarenal, care sunt strâns legate [54,55]. În paralel, mai multe studii recente au demonstrat că unele specii de bacterii pot produce catecolamine (de exemplu, norepinefrina), care contribuie, de asemenea, la receptivitatea simpatică [56,57].

Interesant, în 2020, un alt grup a demonstrat un posibil regulator „dependent de microbiotă” în intestin care poate activa calea simpatică printr-un circuit intestin-creier [58]. Acționând printr-un mecanism complementar, se știe, de asemenea, că disbioza intestinală poate fi implicată în supraactivarea sistemului renină-angiotensină [59–61] și potențarea celulelor țintă care exprimă receptorii alfa/beta.

Prin urmare, pare a fi rezonabil că există un „cerc vicios” între intestin și sistemul nervos autonom [62]. În ultimii ani, ne-am concentrat asupra bolilor cardiovasculare/renichilor și suplimentării cu probiotice folosind chefir.

Deși mai multe detalii despre chefir și beneficiile sale asupra ND vor fi discutate într-o altă secțiune, este important să arătăm mai multe mecanisme simpatolitice directe/indirecte observate în investigațiile noastre experimentale la șoareci și șobolani după expunerea la bacterii benefice (Figura 3).

4. Interconexiunea creier-inima-rinichi: rolul kefirului

Relația dintre creier și sistemul cardiovascular a fost un accent continuu al investigațiilor de bază și clinice. La sfârșitul acelui secol, descoperirea renino-ului a deschis noi căi pentru relația integrativă dintre creier și sistemul circulator.

Aici am revizuit studiile anterioare care demonstrează puncte integrative care conectează sistemul nervos cu rinichii, inima și vasele de sânge [47,64,66] și discutăm interacțiunile sistemice bidirecționale ale acestuia (vezi Figura 3).

Emitem ipoteza că prevalența disautonomiei nervoase autonome concomitente, a disfuncției vasculare și a tensiunii arteriale crescute este o afecțiune fiziopatologică, care, atunci când este combinată cu tulburări cerebrovasculare, poate contribui sau agrava AD în curs și alte ND asociate cronice sau acute.

Această recenzie evidențiază acțiunile terapeutice ale chefirului asupra hiperactivității sistemului renină-angiotensină (RAS), a dezechilibrului sistemului nervos autonom și a atenuării disfuncției endoteliale observate în diferite modele experimentale de hipertensiune arterială [9,63,64].

După aproximativ 200 de ani de cercetări experimentale și clinice care au condus la descoperirea RAS, angiotensina II este considerată una dintre cele mai integratoare substanțe endogene din corpul uman [67–72]. Acțiunile homeostatice ale RAS sunt furnizate de senzorii renali pentru reducerea sodiului și a volumului, ducând la producerea de renină în sângele venos și apoi la sintetizarea angiotensinei I [69-72].

Această peptidă este convertită în octapeptida bioactivă angiotensină II de către o enzimă de conversie a angiotensinei (ACE) care promovează efectele hipertensive [73–76]. În prezent, un număr tot mai mare de dovezi demonstrează o asociere integrată între RAS și sistemul nervos autonom, care contribuie importanți. la etiologia hipertensiunii arteriale (vezi figurile 1 și 3) [50,77].

Cu aproximativ 30 de ani în urmă, laboratorul nostru a demonstrat în modelul de hipertensiune arterială dependent de angiotensină (2K1C) că predominanța sistemului vagal care controlează bătăile inimii a fost depășită de activitatea simpatică, care include și o creștere a ritmului și a forței cardiace [78]. alte grupuri de cercetare, am fost provocați să includem, în domeniul nostru principal de cercetare, acțiunile integrative dintre creier, sistemul renal și sistemul cardiovascular, cu scopul de a înțelege etiologia hipertensiunii arteriale primare și secundare [68,69,73,74].

Recent, a fost raportată relația dintre controlul neuronal al tensiunii arteriale și microbiota intestinală. Grupul nostru și alții s-au dedicat ultimii ani investigației relației dintre disbioza intestinală și hipertensiune arterială [14,41,63,64,79,80].

Modele animale (șoareci și șobolani) de hipertensiune arterială esențială și renovasculară au fost folosite pentru a investiga eficacitatea chefirului probiotic. În modelul de șobolan hipertensiv spontan (SHR), s-a demonstrat că administrarea cronică de chefir (timp de opt săptămâni) a provocat o reducere semnificativă a hipertensiunii arteriale și a îmbunătățit disfuncția endotelială prin restabilirea dezechilibrului ROS/NO [7].

Mai târziu, același grup a demonstrat în același model experimental că acest probiotic protejează și împotriva efectelor unui contaminant de mediu [14]. În plus, chefirul a prezentat efecte similare cu inhibitorii farmacologici ai ECA [7,14]. Interesant, această activitate anti-ACE [65] și efect antiaterogenic (Figura 4) [80] pot fi obținute chiar și folosind o fracție nemicrobiană solubilă de chefir. Monteiro și colaboratorii au publicat recent o lucrare care demonstrează acțiunile antihipertensive ale chefirului probiotic [63] .

Autorii au arătat în mod clar că chefirul previne hipertensiunea arterială, prin inhibarea renală și sistemică a RAS, la hipertensivii 2K1C (vezi Figura 3). Alte efecte remarcabile ale chefirului în acest model experimental includ îmbunătățirea structurii nefronului și a disfuncției endoteliale, atenuarea nivelurilor ridicate de ROS (țesuturi de plasmă și rinichi) și arhitectura deteriorată a suprafeței aorticendoteliale [63].

For more information:1950477648nn@gmail.com