Microbiomul intestinal în boala Alzheimer: ce știm și ce rămâne de explorat
Nov 24, 2023
AbstraCT
Boala Alzheimer (AD), cea mai frecventă cauză a demenței, are ca rezultat un declin susținut al cogniției. În prezent, există puține terapii eficiente de modificare a bolii pentru AD, dar informațiile despre mecanismele care mediază debutul și progresia bolii pot duce la strategii terapeutice noi și eficiente. Oligomerii și plăcile beta amiloid, agregatele tau și neuroinflamația joacă un rol critic în neurodegenerarea și influențează progresia clinică a AD. Modulatorii din amonte ai acestor caracteristici patologice nu au fost pe deplin clarificați, dar dovezile recente indică faptul că microbiomul intestinal (GMB) poate avea o influență asupra acestor caracteristici și, prin urmare, poate influența progresia AD la pacienții umani. În această revizuire, rezumăm studiile care au identificat modificări ale GMB care se corelează cu patofiziologia la pacienții cu AD și modelele de șoareci AD. În plus, discutăm constatările cu manipulările GMB în modelele AD și potențialele terapii vizate de GMB pentru AD. În cele din urmă, discutăm despre dieta, somnul și exercițiile fizice ca potențiali modificatori ai relației dintre GMB și AD și încheiem cu direcții și recomandări viitoare pentru studii ulterioare pe acest subiect.
Desert living cistanche-Anti boala Alzheimer
Cuvinte cheie
Microbiom intestinal, Amiloid, Tau, Neuroinflamație, Imunitate periferică, Uman, Șoarece, Terapie, Dietă, Somn, Exercițiu
fundal
Boala Alzheimer (AD) este o tulburare neurodegenerativă care este cea mai frecventă cauză a demenței și are în prezent puține terapii de modificare a bolii eficiente clinic [1]. Pentru a dezvolta terapii de modificare a bolii, este imperativ să înțelegem mai bine mecanismele de inițiere și progresie a bolii. Semnele patologice ale AD includ plăci senile compuse din peptide beta-amiloid (A), încurcături neurofibrilare compuse din forme hiperfosforilate ale proteinei tau asociate microtubulilor și neuroinflamație care duce la neurodegenerare [1]. Neuroinflamația a fost legată de dezvoltarea și progresia acestor patologii ale bolii. Microbiomul intestinal (GMB) este format din trilioane de bacterii, arhee, protozoare, viruși și ciuperci și s-a dovedit că reglează potențial neuroinflamația într-o varietate de afecțiuni neurologice, inclusiv scleroza multiplă [2], boala Parkinson [3, 4] , și AD [5–8].
Reglarea neuroinflamației mediată de GMB poate avea loc prin mecanisme directe sau indirecte (Fig. 1). Modificările în GMB pot modifica metaboliții derivați de microbi și imunitatea periferică, care ar putea apoi să modifice răspunsul imun al SNC în contextul bolii neurologice (Fig. 1) [9]. În timp ce studii recente sugerează că pacienții cu AD au un GMB modificat în comparație cu cei fără AD [10, 11], iar manipulările la GMB în modelele de șoarece de AD pot modifica patologia și neuroinflamația [5–8, 12–14], mecanismele precise prin pe care GMB-ul influențează AD rămân de elucidat. În această revizuire, rezumăm studiile la pacienții cu AD și modelele de șoarece ale amiloidozei A care implică GMB în patogenia AD (Fig. 1). Mai mult, evidențiem potențialii mediatori ai relației dintre GMB și AD care necesită studii suplimentare. De asemenea, discutăm despre strategiile terapeutice mediate de microbiom pentru AD care pot modifica progresia bolii. În cele din urmă, discutăm despre viitorul cercetării GMB în domeniul AD și instrumentele importante care vor fi necesare pentru a face progrese către obiectivul de clarificare a rolurilor GMB în AD.
Beneficiile cistanche tubulosa-Anti boala Alzheimer
Dovezi umane ale modificărilor GMB în AD
Două studii inițiale din 2017 au arătat că persoanele cu amiloid pozitiv/pacienții cu AD au o compoziție modificată a GMB în comparație cu persoanele fără amiloid/AD. Cattaneo și colegii (N=83 în total, 40 de amiloizi pozitivi cu deficiențe cognitive, 33 de amiloizi negativi cu deficiențe cognitive, 10 amiloizi negativi fără tulburări cognitive) au măsurat nivelurile plasmatice ale ARN-urilor care codifică citokine selectate și abundența în scaun a anumitor taxoni GMB (Escherichia). /Shigella, Pseudomonas aeruginosa, Eubacterium rectale, Eubacterium hallii, Faecalibacterium prausnitzii, Bacteroides fragilis) folosind abordări qPCR (Tabelul 1) [10]. Aceste investigații au evidențiat o creștere a ARNm care codifică citokinele proinflamatorii IL6, CXCL2, NLRP3 și IL1 și o scădere a ARNm care codifică citokinele antiinflamatorii IL-10 la pacienții cu amiloid pozitiv, comparativ cu indivizii amiloid negativ. S-a observat o corelație pozitivă între citokinele proinflamatorii și Escherichia/Shigella (care a fost anterior asociată cu un taxon proinflamator) și o corelație negativă cu Eubacterium rectale (care a fost anterior asociată cu un taxon antiinflamator). În plus, Vogt și colegii (N=50 total, 25 AD, 25 controale sănătoase), au efectuat secvențierea imparțială a ampliconului ARN ribozomal de 16 s pe ADN izolat din materii fecale de la pacienți cu AD cu demență și subiecți de control de vârstă sănătoasă și potriviți în funcție de sex. (HC) (Tabelul 1) [11]. Aici, a fost observată o scădere a diversității bacteriene GMB la pacienții cu AD, precum și o scădere a Firmicutes și Bifidobacterium și niveluri crescute de Bacteroidetes în comparație cu HC. De la aceste studii inițiale, alte două studii din grupuri din China au găsit, de asemenea, modificări ale compoziției GMB între pacienții cu AD și HC [15, 16]. Zhuang şi colab. (N=86, 43 AD, 43 martori sănătoși) au constatat o scădere a Bacteroidetes și o creștere a Actinobacteria la pacienții cu AD comparativ cu HC (Tabelul 1) [15]. Liu și colab. (N=97 total, 33 AD, 32 MCI, 32 martori sănătoși) au găsit o reducere a Firmicutes și o creștere a Proteobacteria la pacienții cu AD comparativ cu martorii (Tabelul 1) [16]. Luate împreună, rezultatele acestor studii sugerează că compoziția GMB este modificată la pacienții cu AD și că modificările GMB pot avea o influență asupra progresiei AD. Cu toate acestea, aceste studii sunt în întregime corelative și vor fi necesare rezultate din studiile clinice terapeutice mediate de microbiomul AD uman pentru a evalua dacă modificările GMB influențează direct patogenia AD. În plus, pare să existe puțin consens între anumite tipuri de bacterii care sunt modificate la pacienții cu AD în aceste studii. În plus, pacienții și controalele din studiile publicate sunt destul de mici (<50 participants/group) and several confounding factors might influence patient GMB composition including geographical location, diet, and environmental exposures. To resolve these confounding issues, we propose that it will be critical to carry out a large, international study that assesses GMB composition between age and sex-matched AD patients (preferably divided by MCI/AD stage) and HCs. It will also be important that stool collection protocols are standardized, and stool consistency is accounted for as this can alter GMB composition results [17].
Dovezi ale modificărilor GMB în modelele de șoareci AD și efectele manipulărilor GMB asupra patologiei
Modificări în AD mouse GMB
În concordanță cu modificările compoziției GMB observate la pacienții cu AD, diferențele în GMB au fost observate și la modelele de șoareci AD, inclusiv 5XFAD [18, 19], APPSwe/PSEN1dE9 (APP/PS1) [20–23] și APPSwe/PSEN1L166P. (APPPS1-21) [14] modele în comparație cu șoarecii de tip sălbatic (Tabelul 2). Brandscheid și colab. (2017) au raportat o creștere a Firmicutes și o scădere a phyla Bacteroidetes la 9 săptămâni la șoarecii 5XFAD comparativ cu șoarecii de tip sălbatic (Tabelul 2) [18]. Dimpotrivă, Chen et al. (2020) au raportat o scădere a Firmicutes și o creștere a phyla Bacteroidetes la 3 luni la șoarecii 5XFAD în comparație cu șoarecii de tip sălbatic (Tabelul 2). La 6 luni, a existat o creștere marcată a Bacteroidetes, Proteobacteria și Deferibacteres [19]. În plus, a fost observată o scădere a diversității alfa [19]. Shen şi colab. (2017) profilează GMB la șoareci APP/PS1 de 3, 6 și 8-luni. S-au observat modificări dependente de vârstă ale GMB care s-au corelat aproximativ cu patologia amiloidă: o creștere a genurilor Odoribacter și Helicobacter și scăderi la speciile Prevotella (Tabelul 2). Mai mult, a fost observată și o scădere dependentă de vârstă a diversității GMB [20]. Chen şi colab. (2020) au evaluat profilurile GMB la șoareci APP/PS1 de 1, 2, 3, 6 și 9-luni (Tabelul 2). Modificările GMB la șoarecii APP/PS1 au fost observate încă de la 1 lună și au crescut în timp. Aici, creșteri semnificative ale Escherichia-Shigella, Desulfovibrio, Akkermansia și Blautia la șoarecii APP/PS1 au fost observate de-a lungul timpului [21]. În Zhang și colab. (2017), s-a constatat că Verrucomicrobia și Proteobacteria au crescut la șoarecii APP/PS1 în vârstă de 8 până la 12-luni (Tabelul 2). Cu toate acestea, Ruminococcus și Butyricicoccus au fost semnificativ scăzute la șoarecii APP/PS1 în vârstă de 8-12-luni în comparație cu șoarecii de tip sălbatic. Interesant, mai mulți acizi grași cu lanț scurt (SCFA) au fost scăzute în fecalele și creierul șoarecilor APP/PS1 în comparație cu șoarecii de tip sălbatic [22]. Cuervo-Zanata et al. (2021) au raportat modificări specifice sexului la șoarecii APP/PS1 în comparație cu șoarecii de tip sălbatic. În mod surprinzător, șoarecii masculi APP/PS1 au avut modificări mai mari în profilurile lor GMB în comparație cu femelele [23]. Harach și colab. (2017) au raportat creșteri semnificative ale Bacteroidetes și Tenericutes și o scădere a Firmicutes, Verrucomicrobia și Proteobacteria la 8 luni la șoarecii APPPS1-21 în comparație cu șoarecii de tip sălbatic [14]. În general, aceste studii indică faptul că sunt probabile modificări dependente de vârstă și sex în compoziția și diversitatea GMB între modelele de șoarece de amiloidoză A și omologii lor de tip sălbatic. Deși este interesant, există o avertizare inerentă în încercarea de a stabili importanța anumitor specii bacteriene și a modificărilor în compoziție, deoarece modelele animale și omologii de tip sălbatic care sunt găzduiți în diferite unități de șoareci, având diete diferite și care posedă medii genetice diferite vor cu siguranță au GBM-uri diferite în coloniile de șoareci respective.
Fig. 1 (Vezi legenda de pe pagina anterioară.)
Tabelul 1 Bacteriile au fost modificate la pacienții umani cu AD comparativ cu martorii
Tabelul 2 Bacteriile modificate în modelele de șoarece AD în comparație cu martori
amiloidoza
Pe lângă o evaluare a compoziției GMB între modelele de șoareci AD și șoarecii de tip sălbatic, mai multe studii au modificat GMB-ul în modelele de șoareci AD, în primul rând prin utilizarea antibioticelor (abx) sau adăpostirea șoarecilor în medii fără germeni în care șoarecii sunt lipsiți de microbi și astfel nu dezvolta un GMB. Abx a fost demonstrat în mai multe modele de mouse AD pentru a modifica compoziția GMB, inclusiv APP/PS1 [5, 6], APPPS1-21 [7, 8, 24], 5XFAD [12, 25, 26] și APPNL −G−F [27] modele. De exemplu, Minter et al. (2016) [5] au expus șoarecii între P14-P21 cu o doză mare de cocktail abx cu spectru larg și au observat o schimbare a compoziției GBM cu o creștere marcată a Akkermansia și Lachnospiracea la vârsta de 6 luni în comparație cu vehiculul tratat controale. Important, modificarea mediată de Abx în compoziția GMB necesită un cocktail abx, deoarece abx-ul individual nu este eficient în modificarea compoziției GMB sau a amiloidozei [24]. Mai mult, abx-ul folosit în cocktail nu traversează bariera hemato-encefalică, indicând astfel că efectele asupra amiloidozei A sunt mediate de GMB mai degrabă decât de efectele directe în creier [5-8, 12, 19, 24]. În plus, trei studii au derivat șoareci APPPS1-21 [13, 14] și 5XFAD [12] în condiții fără germeni, în care șoarecii sunt lipsiți de GMB și i-au comparat cu animalele crescute în mod convențional care au un GMB intact. Studiile de perturbare a GMB în modelele AD au descoperit că manipularea GMB cu abx are ca rezultat o reducere a depunerilor de A, indiferent de model [5–8, 12, 19, 24, 25, 27]. Această reducere a depunerilor de A (și a nivelurilor de A insolubile) a fost validată prin imunohistochimie cantitativă, western blot, test imunosorbent legat de enzime (ELISA) și teste de descoperire la scară Meso (MSD). Este important că această reducere a depunerilor de amiloid este specifică sexului și apare numai la bărbați în modelele de șoarece APPPS1- 21 și APP/PS1 [7, 8]. Există mai multe motive potențiale pentru aceste rezultate specifice sexului care necesită investigații suplimentare. De exemplu, diferențele în interacțiunile GMB-hormon [28, 29], precum și diferențele de răspuns imun între sexe [30] ar putea fi responsabile. Important, s-a raportat că administrarea de transplanturi de materii fecale (FMT) de la șoareci model amiloid non-abx tratați în șoareci model amiloid tratați restaurează patologia lor GMB și A, arătând că perturbările GMB cauzează într-adevăr modificări ale amiloidozei, spre deosebire de non- efecte abx specifice asupra amiloidozei [7, 8]. Reducerea amiloidului mediată de șase este în concordanță cu modificările observate la șoarecii fără germeni [12-14]. Șoarecii fără germeni au, de asemenea, o reducere puternică a patologiei beta-amiloid, dar, în mod surprinzător, acest efect nu este specific sexului [12-14]. Mecanismul prin care tratamentul cu abx scade patologia A la masculi, dar nu la femele, spre deosebire de reducerea egală a amiloidului la șoarecii GF, nu este cunoscut. Cu toate acestea, dovezile recente indică faptul că sistemul imunitar și microglia la șoarecii GF sunt într-o stare foarte imatură și că diferențele în biologia microgliei la masculi și femele crescuți în condiții SPF față de GF ar fi foarte diferite. În acest sens, Tion și colab. (2018) [31] au raportat că microbiota influențează microglia prenatală și adultă într-o manieră specifică sexului. Susținând aceste constatări, Gunekaya și colab. (2018) [32] au raportat că există diferențe transcripționale și translaționale în microglia în creierul animalelor masculi și femele. Un aspect important al animalelor tratate față de animalele GF este că, spre deosebire de animalele GF cărora le lipsește GBM, abx nu duce neapărat la epuizarea GBM, ci mai degrabă la o schimbare a compoziției și diversității bacteriene. Important, atunci când șoarecii GF sunt recolonizați cu microbiotă, patologia amiloidă este restaurată [13, 14]. Mecanismul prin care GMB influențează amiloidoza pare să fie independent de schimbările în mașinile de procesare a beta-amiloidului, deoarece par să existe modificări minime ale întregului creier în proteina precursor de amiloid (APP) sau beta-secretaza 1 (BACE1) între șoarecii tratați cu șase sau GF. șoareci și șoareci netrați crescuți în mod convențional [5, 6, 14]. În special, Harach și colab. (2017) au raportat că nivelurile de enzime de degradare A, cum ar fi neprilizina și enzimele de degradare a insulinei, sunt crescute la șoarecii GF APPPS1-21 comparativ cu șoarecii APPPS1-21 adăpostiți în mod convențional [14] și, prin urmare, Este plauzibil că creșterea enzimelor de degradare A ar putea fi responsabilă pentru reducerea mediată de GF și abx în patologia amiloidului.
cistanche chinezestiiarbă- Produse pentru prevenirea bolii Alzheimer
【Cereți mai multe】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
Neuroinflamație
S-a observat în mod constant că epuizarea sau absența GMB mediată de abx sau GF în modelele de amiloidoză are ca rezultat modificări ale stării inflamatorii microgliale [5–7, 12–14, 24]. Mai multe studii au arătat că, în momentul sacrificării, microglia pare să devină mai puțin proinflamatoare și mai fagocitară, așa cum este determinat de ARNseq și analiza morfologică microglială în contextul modificărilor compoziționale mediate de abx în GMB [6, 7, 24]. În mod specific, șoarecii APP/PS1 tratați cu abx au microglii asociate plăcii reduse și morfologie microglială alterată, în care microgliile au crescut lungimea și numărul procesului, în concordanță cu o stare mai homeostatică [6, 7, 24]. Șoarecii APPPS1-21 tratați cu antibiotice au un fenotip microglial similar cu cel al șoarecilor APP/PS1 tratați cu abx, iar ARNseq-ul în vrac a dezvăluit, de asemenea, că aceste microglie au o reducere a activării celulelor microgliale prin analiza ontologiei genelor [7, 8]. Este important că modificările microgliale sunt restaurate atunci când șoarecilor tratați cu abx li se administrează FMT de la șoarecii netratați [7, 8]. Luate împreună, aceste rezultate sugerează că microglia în contextul abx poate pierde funcția proinflamatoare dăunătoare, poate deveni mai eficientă la fagocitoză și poate face parte din mecanismul prin care abx duce la o reducere a amiloidului. O altă dovadă care susține această ipoteză este că atunci când antagoniștii receptorului factorului 1 stimulator de colonie (CSF1R) sunt administrați șoarecilor tratați cu abx pentru a epuiza microglia, reducerea mediată de abx a patologiei amiloide nu are loc [8]. Acest lucru sugerează că microglia este importantă pentru reducerea mediată de abx a patologiei amiloide. Microglia este, de asemenea, puternic afectată la șoarecii AD fără germeni, comparativ cu șoarecii AD care sunt adăpostiți în mod convențional. Harach și colegii [14] au arătat că șoarecii GF APPPS1-21 au redus adaptorul ionizat de legare a calciului 1 (Iba1)+microglia în creier la 3,5 și 8 luni, comparativ cu șoarecii adăpostiți în mod convențional [14]. În schimb, Mezo și colegii [12] au observat o creștere a microgliei Iba1+la șoarecii GF 5XFAD în hipocamp la vârsta de 4 luni, comparativ cu șoarecii adăpostiți în mod convențional de 4-luni. ARNseq în vrac microglial a dezvăluit o semnătură microglială activată la șoarecii GF 5XFAD caracterizată prin reglarea în sus a Apoe, Trem2, Axl, Cst7, Cd9, Itgax și Clec7a și reglarea descendentă a lui P2ry12. În cele din urmă, șoarecii GF 5XFAD au avut fagocitoză microglială mai eficientă a A în comparație cu șoarecii crescuți în mod convențional [12]. Colombo și colegii au folosit șoareci GF APPPS1-21 pentru a arăta că SCFA derivate din GMB controlează starea transcriptomică microglială [13]. În timp ce GF APPPS1-21 are o scădere a SCFA, microglia asociată plăcii și plăcile A, administrarea de SCFA la șoarecii GF APPPS1-21 a dus la o creștere a microgliei și plăcilor A asociate plăcii. Analiza transcriptomică a nanostringurilor a evidențiat o stare microglială activată, caracterizată prin exprimarea crescută a mai multor gene în calea APOE-TREM2 la șoarecii GF APPPS1-21 tratați cu SCFA. Aceste rezultate sugerează că SCFA derivate din intestin mediază stările microgliale care pot modula plăcile A în creier [13]. În timp ce șoarecii fără germeni sunt modele utile pentru studierea contribuției GMB la boală, ei au o avertizare prin faptul că posedă mai multe defecte de dezvoltare care pot afecta fenotipul bolii și pot să nu fie relevante din punct de vedere translațional [33-35]. Dezvoltarea imunitară periferică [36] și centrală [34], neurotransmisia [37] și neurogeneza [38] pot fi modificate de condițiile GF și ar putea confunda studiile care utilizează aceste modele. Este util să combinați manipularea GMB pe bază de GF cu alte manipulări GMB mai puțin severe pentru a valida importanța constatărilor pentru un model de boală. Pe lângă microglia, astrocitele sunt celelalte tipuri principale de celule din creier care sunt implicate în răspunsul imun înnăscut. Efectul manipulării GMB asupra modulării reactive a astrocitelor în AD nu a fost explorat pe larg. Dovezi recente de la grupul nostru sugerează că perturbările GMB prin abx și mediul fără germeni în modelul de șoarece APPPS1-21 de amiloidoză reduc GFAP+astrocitoza reactivă, expresia complementului C3 astrocitelor, recrutarea astrocitelor în plăcile amiloide și modifică morfologia astrocitelor în soareci masculi. FMT de la șoareci APPPS1-21 netratați în șoareci APPPS1- 21 tratați cu abx restaurează modificările astrocitare sugerând că GMB reglează într-adevăr reactivitatea GFAP+astrocitelor la plăcile de amiloid [39]. În contextul sclerozei multiple (SM), s-a demonstrat că metaboliții derivați din intestin, cum ar fi derivații de triptofan (indol, indoxil-3-sulfat, indol-3-acid propionic, indol{{92} }}aldehida) poate modula direct reactivitatea astrocitelor [40]. Rothhammer et al. (2016) au arătat că metaboliții triptofani derivați din intestin pot crește semnalizarea receptorului de hidrocarburi arii (Ahr), care poate suprima inflamația astrocitară în modelul EAE al MS [40]. În plus, în SM, metaboliții derivați din intestin pot modula expresia genelor în alte celule SNC, cum ar fi microglia [41] sau celulele meningeale natural killer (NK) [42], care, la rândul lor, pot regla reactivitatea astrocitelor. Un alt studiu al lui Rothhammer et al. (2018) au arătat că metaboliții triptofanului derivați din intestin pot modula semnalizarea TGFɑ și VEGF-B în microglia prin Ahr. Aceste căi de semnalizare controlează apoi starea inflamatorie astrocitară. Sanamarco și colab. (2021) au descoperit că GMB reglează expresia IFN- în celulele NK. IFN- derivat din NK reglează inducerea astrocitelor LAMP1+ TRAIL+, care induc apoptoza proinflamatoare a celulelor T. În plus, SCFA in vitro pot modula expresia genei astrocitare într-o manieră dependentă de sex [43]. Această colecție de studii indică faptul că GMB este capabil să influențeze fenotipul astrocitelor.
Deoarece astrocitele sunt celule fagocitare, au funcție imunitară și pot contribui la neurodegenerare [44], amiloid [45–48] și depunerea și răspândirea tau [49, 50], este probabil ca astrocitele controlate de GMB să fie importante în AD. Prin urmare, este nevoie de mai multă muncă pentru a înțelege pe deplin importanța controlului mediat de GMB al astrocitozei în AD și dacă axa GMB-astrocite ar putea fi vizată terapeutic.
GMB și bariera hemato-encefalică/imunitate periferică
Defalcarea BBB în boala neurodegenerativă este probabil importantă pentru GMB și implicarea periferică în progresia bolii. După defalcarea BBB, celulele imune periferice, citokinele și metaboliții pot intra mai ușor în creier și pot avea un efect asupra celulelor rezidente ale creierului și progresiei neuropatologice [51]. În timp ce legătura dintre GMB, bariera hemato-encefalică și AD nu a fost bine stabilită, au existat studii care arată că GMB poate regla permeabilitatea BBB prin metaboliții derivați din GMB [52, 53]. Un studiu a arătat că șoarecii fără germeni au crescut permeabilitatea BBB din cauza exprimării reduse a proteinelor din joncțiunea strânsă în timpul vieții fetale care a persistat până la vârsta adultă. Recolonizarea șoarecilor fără germeni cu foruri convenționale de șoarece a inversat aceste efecte. În plus, SCFA au fost capabili să moduleze expresia proteinelor de joncțiune strânsă, sugerând că modificările GMB în producția de SCFA sunt mecanismul prin care permeabilitatea BBB este modificată [52]. Un alt studiu a arătat că un metabolit diferit derivat din GMB, N-oxidul de metilamină trimetilamină (TMAO), a fost capabil să îmbunătățească integritatea BBB prin modificarea expresiei anexinei A1, o proteină de joncțiune strânsă. TMAO a fost, de asemenea, capabil să limiteze afectarea memoriei mediată de LPS prin limitarea neuroinflamației microgliale și mediate de astrocite [53]. Împreună, aceste studii sugerează că GMB, prin metaboliți, poate influența integritatea BBB. Defalcarea BBB este bine documentată în AD, așa că este posibil ca disbioza GMB să poată modula acest proces și să conducă la o defalcare mai severă a BBB. Cu toate acestea, sunt necesare studii suplimentare pentru a înțelege mai pe deplin legătura dintre GMB, BBB și AD.
În ceea ce privește modul în care perturbarea GMB modifică sistemul imunitar periferic în modelele AD, Minter și colab. au raportat o creștere a CCL11, IL1, IL2, IL3 și a factorului de celule stem (SCF) în plasmă și reducerea IL6 la șoarecii APP/PS1 tratați cu șase comparativ cu martori [6]. În plus, a fost observată o creștere a celulelor T reglatoare (T-regs) în sânge și creier la șoarecii tratați cu șase, comparativ cu martorii [6]. Cu toate acestea, nu au existat diferențe semnificative în celulele T CD4 sau CD8 [6]. Se știe că T-regs reduc inflamația [54], ceea ce ar fi în concordanță cu neuroinflamația redusă care a fost observată în modelele AD în contextul șoarecilor abx sau GF [5-8, 12-14]. Un alt studiu a arătat că diferențele de citokine din sângele șoarecilor tratați cu APPPS1-21 sunt specifice sexului [7]. Șoarecii masculi APPPS1-21 tratați cu Abx au avut citokine antiinflamatorii plasmatice crescute, cum ar fi proteinele de legare a factorului de creștere asemănător insulinei 3, IL6 și IL10, și citokine proinflamatorii scăzute, cum ar fi eotaxin1, IL{33 }}, IL2, IL3, IL17a și CCL5 comparativ cu martori. Aceste modificări periferice au fost corelate cu scăderea depunerii plăcii A și cu activarea microglială exclusiv la șoarecii masculi din creier [7]. Cu toate acestea, șoarecii de sex feminin tratați cu abx au avut o creștere a citokinelor proinflamatorii, inclusiv IL1, IL5, IL9 și IL17a. În plus, un alt studiu a observat o scădere a celulelor T1+din creier după tratamentul abx la șoarecii 5XFAD. Acest lucru a fost, de asemenea, asociat cu activarea microglială redusă. În plus, FMT de la șoareci 5XFAD în șoareci WT cu injecție cu hipocamp A a crescut celulele T1+din creier în timp ce a scăzut celulele T{2+[55]. Un alt studiu a observat o reducere a IFN-, IL2, IL1 și IL5 în sângele șoarecilor GF APPPS1-21 comparativ cu șoarecii adăpostiți în mod convențional [14]. Alți cercetători au arătat că FMT a restabilit o reducere mediată de abx a factorului de creștere a fibroblastelor de bază (bFGF) și a factorului de stimulare a coloniilor granulocite-macrofage (GM-CSF) [8]. În general, aceste studii sugerează că există modificări ale citokinelor plasmatice și ale celulelor imune periferice într-o stare perturbată GMB în modelele de amiloidoză. Cu toate acestea, există o variabilitate între studiile despre care citokine specifice sunt modificate. Sunt probabil necesare abordări mai sensibile și imparțiale pentru a rezolva diferențele dintre studii. Trebuie remarcat faptul că multe dintre studiile de citokine discutate mai sus se bazează pe rețele de citokine bazate pe membrană, care sunt doar semi-cantitative [5–8], iar viitoarele abordări proteomice/spectrometrie de masă fără etichete ale plasmei fracționate vor fi necesare pentru a evaluează întregul repertoriu de factori solubili care sunt modulați de GMB.
Beneficiile cistanche tubulosa-Anti boala Alzheimer
Conexiune mediată de nervul vag între intestin și creier
În timp ce produșii secretori, cum ar fi metaboliții derivați din intestin, pot media conexiunea intestin-creier, există și o legătură directă prin nervul vag [56]. Nervul vag este cel mai lung nerv cranian din organism și se întinde de la intestinul gros până la creier. Este esențial în controlul parasimpatic involuntar al digestiei, al ritmului cardiac, al respirației și al altor funcții vitale. Nervul vag permite comunicarea bidirecțională între intestin și creier și are 80% fibre aferente și 20% fibre eferente. Prin urmare, moleculele derivate din microbiotă pot afecta declanșarea nervului vag, iar unele dintre aceste molecule pot călători către creier prin nervul vag [56]. Câteva grupuri taxonomice de bacterii care pot sintetiza APPNL-G-F au primit VSL#3, nu au existat modificări în A, proteina acidă fibrilară glială (GFAP), Iba1 sau markerul proliferativ, Ki-67. Acest rezultat s-ar putea datora faptului că 6 luni ar putea fi prea târziu pentru a iniția tratamentul probiotic în modelul APPNL-G-F în care patologia este deja destul de severă la acea vârstă [85, 86]. În contrast, Abdelhamid și colab. (2022) au arătat că 3-șoarecii APPNL-G-F de o lună tratați cu Bifidobacterium breve timp de 4 luni au avut citokine A, Iba1 și proinflamatorii reduse, precum și ADAM10 și proteine sinaptice crescute [87]. Vârsta mai timpurie a tratamentului ar putea explica diferența de rezultate în comparație cu Kaur și colab. [85, 87]. Un raport anterior din același grup a arătat o reducere a răspunsurilor imune prin ARNseq în vrac la șoarecii tratați cu Bifidobacterium breve injectați cu A în comparație cu vehiculul martor [88]. Într-un alt studiu, Asl et al. (2019) au tratat șobolani injectați cu A cu probiotice (Lactobacillus acidophilus, Bifdobacterium bifdum și Bifdobacterium longum) sau vehicul [89]. Acești anchetatori au raportat că șobolanii tratați cu probiotice au avut rezultate mai bune la testarea labirintului de apă Morris, comparativ cu șobolanii cărora li s-a injectat vehiculul. În plus, șobolanii tratați cu vehicul aveau LTP suprimat, care a fost restaurat cu probiotice [89]. O pereche de lucrări de la Bonfli et al. au arătat efectele benefice ale SLAB51 (Streptococcus thermophilus, Bifdobacteria longum, Bifdobacteria breve, Bifdobacteria infantis, Lactobacilli acidophilus, Lactobacilli plantarum, Lactobacilli paracasei, Lactobacilli delbrueckii subsp. bulgarillicus, Lactobacilli mivisg3) 4 luni [90–92]. Tratamentul SLAB51 a îmbunătățit performanța la noul test de recunoaștere a obiectelor, a redus leziunile cerebrale, a scăzut plăcile A, a crescut SCFA și a scăzut nivelul de citokine în plasmă [90]. Un alt studiu al aceluiași grup a arătat că SLAB51 poate avea efectul său protector prin creșterea Sirtuin-1, o proteină deacetilază, care este capabilă să protejeze celulele de stresul oxidativ [91]. Probioticele pot fi eficiente și în combinație cu alte tratamente eficiente, cum ar fi exercițiile fizice. Abraham şi colab. (2019) au arătat că o formulare de probiotice (Bifidobacterium longus, Lactobacillus acidophilus, vitamina A, vitamina D, acizi grași omega 3 din uleiul de ficat de cod și vitaminele B1, B3, B6, B9, B12) combinată cu exercițiul a redus A și a crescut cognitiv. performanța șoarecilor APP/PS1 în labirintul de apă Morris [93]. Cao și colab. (2021) au arătat că 4-șoarecii APP/PS1 în vârstă de 4-luni tratați cu Bifidobacterium lactic Probio-M8 timp de 45 de zile au prezentat mai puține plăci A, au prezentat o alterare a compoziției lor GMB și a crescut performanța cognitivă într-un test Y-labirint. [94]. Pe lângă probiotice, prebioticele s-au dovedit a fi eficiente și în modelele amiloide de AD. Liu și colab. (2021) au tratat șoareci 5XFAD cu manan oligozaharidă prebiotică timp de 8 săptămâni de la naștere și au descoperit că a scăzut deficitele cognitive, plăcile A, stresul oxidativ redus și activarea microglială și a modificat GMB. Ei au descoperit că modificările induse de GMB în creier au fost probabil mediate de SCFA, deoarece suplimentarea cu SCFA a produs aceleași efecte [95]. Chen şi colab. (2020) au tratat șoareci 5XFAD cu prebioticul R13 care este un agonist al receptorului kinazei B (TrkB) de tropomiozină și au descoperit că compusul blochează calea proinflamatoare C/EBPB/AEP în intestin și reduce semnalele pozitive pentru amiloid în intestin, de asemenea [19].
Fig. 2 Strategii terapeutice legate de microbiom pentru AD. Dovezile preliminare din studiile pe șoareci și oameni sugerează că probioticele/prebioticele, transplantul de materii fecale de la donatori sănătoși la pacienți cu AD, medicamentele care modifică microbiomul și direcționarea directă a căilor neuroinflamatorii controlate de microbiomul intestinal pot fi strategii terapeutice care modifică boala și pot reduce amiloid. tau și neurodegenerare
Pe lângă studiile efectuate pe șoareci model AD care testează probioticele, au existat și studii mici care testează probioticele la pacienții umani cu AD. Akbari și colab. (2016) (N=60) a efectuat un studiu clinic randomizat, dublu-orb, care a comparat rezultatele la pacienții cu AD care au primit lapte probiotic (Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Bifidobacterium bifdum și Lactobacillus fermentum) sau lapte de control (200 ml/zi). ) timp de 12 săptămâni. Ei au descoperit că pacienții tratați cu probiotice au avut o îmbunătățire semnificativă a scorului cognitiv la Mini-Mental State Examination (MMSE) și o scădere a malondialdehidei plasmatice, un marker al stresului oxidativ și o scădere a proteinei C reactive plasmatice, un marker general al inflamație [96]. Cu toate acestea, un alt studiu din același grup (N=60) la pacienții cu AD severă a arătat că 12 săptămâni de tratament cu probiotice (Lactobacillus fermentum, Lactobacillus plantarum, Bifdobacterium lactis, Lactobacillus acidophilus, Bifdobacterium bifdum și Bifdobacterium long) a fost insuficientă. pentru a modifica scorul cognitiv la testul Testează-ți memoria în comparație cu controalele. În plus, probioticele nu au modificat nivelurile de citokine inflamatorii sau markerii stresului oxidativ din plasmă [97]. Aceste rezultate diferite se pot datora formulelor diferite de probiotice utilizate sau severității AD la pacienții incluși. Acest lucru indică probabil că probioticele pot fi mai benefice clinic mai devreme în cursul bolii, atunci când patologia nu este la fel de gravă. În conformitate cu această speculație, Xiao și colab. (2020) (N=80) a efectuat un studiu randomizat, dublu-orb pentru a testa dacă probioticele ar fi benefice din punct de vedere clinic la pacienții cu MCI. Acești investigatori au raportat că 16 săptămâni de tratament cu Bifidobacterium breve A1 au dus la o îmbunătățire a bateriei repetabile pentru evaluarea stării neuropsihologice (RBANS) și a testelor JMCIS la pacienții cu MCI în comparație cu placebo [98]. Probioticele pot fi, de asemenea, benefice în combinație cu alte tratamente. Tamtaji și colab. (2019) (N=79) au arătat că probioticele (Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium bifdum și Bifidobacterium longum) combinate cu suplimentarea cu seleniu la pacienții cu AD au dus la îmbunătățiri sinergice ale scorului MMSE, reduceri ale CRP, reduceri ale capacității antioxidante totale, niveluri mai scăzute de insulină, niveluri mai scăzute de LDL și trigliceride serice mai scăzute [99]. O meta-analiză care testează datele disponibile despre dacă probioticele ar fi benefice terapeutic pentru AD a fost realizată de Den și colab. (2020). Prin 5 studii cu 297 de pacienți, ei au descoperit că probioticele generale au dus la o îmbunătățire a cogniției, o reducere a malondialdehidei plasmatice și o reducere a nivelurilor plasmatice de CRP în comparație cu martorii [100]. În general, aceste rezultate sugerează că probioticele ar putea fi potențial utile din punct de vedere clinic pentru AD. Cu toate acestea, sunt necesare mai multe studii pe termen lung și mai mari pentru a confirma utilitatea lor pentru AD, deoarece studiile descrise mai sus sunt pe termen scurt, cu dimensiuni reduse ale eșantionului. În plus, odată cu apariția biomarkerilor eficienți pe bază de sânge pentru AD [101], testarea probioticelor înainte de apariția simptomelor clinice poate fi cea mai eficientă strategie pentru a modifica progresia bolii. În plus, deși niciunul dintre studiile discutate nu evaluează modificările GMB la pacienți după tratamentul cu probiotice, eficacitatea administrării de probiotice în modificarea progresiei clinice sugerează că modificarea GMB poate fi eficientă pentru modificarea neuropatologiei legate de AD și progresia bolii.
Transplant de materii fecale
O altă strategie terapeutică care implică manipularea GMB este transplantul de materii fecale (FMT) (Fig. 2). FMT este utilizat în prezent pentru recidivele infecției cu Clostridium difficile [102], dar ar putea fi terapeutic pentru o varietate de afecțiuni în care GMB a fost asociat cu progresia patologică [103, 104]. În AD, au fost publicate recent o pereche de studii care demonstrează eficacitatea FMT în reducerea patologiei la modelele de șoareci AD [105, 106]. Sun și colab. (2019) au arătat că administrarea FMT de la șoareci WT la șoareci 6-luni APP/PS1 timp de 4 săptămâni a dus la o reducere a A , hiperfosforilarea tau, creșterea nivelului de proteine sinaptice și scăderea ciclooxigenazei-2 (cox -2) și CD11b+microglia [105]. Kim şi colab. (2019) au coroborat aceste constatări în modelul de șoarece ADLPAPT al AD, arătând că tratarea șoarecilor ADLPAPT de la vârsta de 2 luni cu WT FMT până la vârsta de 6 luni a dus la o reducere a A, fosforilarea tau, Iba1+microglia, GFAP+astrocite, monocite Ly6Chigh și performanță mai bună în condiționarea fricii contextuale și labirintul Y [106]. În contrast, Dodiya și colab. (2022) au descoperit că FMT de la șoareci WT la șase șoareci tratați cu APPPS1-21 din ziua 25 postnatală până la vârsta de 9 săptămâni a dus la o creștere a activării amiloidei și microgliale [8]. Deși aparent în contradicție cu studiile lui Kim și colab. și Sun și colab., studiile FMT de Dodiya și colab. au fost efectuate la animale tratate cu abx cu un GMB perturbat care a prezentat reduceri ale amiloidozei A și activării microgliale și, prin urmare, FMT a restabilit pur și simplu acești parametri la cei observați la șoarecii APPPS1-21 fără perturbări GBM. Având în vedere acest lucru, sunt necesare mai multe studii pe mai multe modele de amiloid și tau și momente pentru a determina dacă FMT ar putea fi o strategie terapeutică viabilă pentru AD.
Alte tipuri de modulare terapeutică care implică GMB
Medicamentele care sunt capabile să modifice GMB ar putea fi utile pentru AD (Fig. 2). Oligomanatul de sodiu (GV-971) produs de GreenValley Pharmaceuticals a fost raportat de Wang și colab. (2019) pentru a reduce patologia AD în modelul de șoarece 5xFAD printr-un mecanism care implică modificarea GMB [55, 107]. Oamenii de știință au raportat că GV-971 suprimă terapeutic disbioza GMB și reduce inflamația periferică și neuroinflamația ulterioară. În plus, într-un studiu clinic de fază 3 randomizat, multicentric, de 36-săptămână, în China (N=818), GV-971 și-a atins obiectivul principal [108]. Cu toate acestea, studiul nu a reușit să-și atingă obiectivele secundare, dar compusul a fost încă aprobat de FDA din China. Au fost inițiate studii clinice globale cu site-uri din America de Nord și Europa, dar sunt în prezent suspendate din cauza unor probleme financiare legate de pandemia COVID-19. Studii suplimentare asupra acestui compus și a altor medicamente care modifică GMB sunt de mare interes pentru a determina dacă modificarea GMB ar putea fi un mecanism terapeutic util pentru țintirea AD (Fig. 2).
O clasă viitoare de terapii cu potențialul de a viza GMB sunt probioticele concepute [109-111]. Probioticele modificate manipulează genetic speciile bacteriene pentru a produce metaboliți/compuși benefici ca răspuns la un anumit stimul [109-111] și au fost testate până acum în modele de boli gastrointestinale, cum ar fi boala inflamatorie intestinală [112] și infecția cu Clostridium defile [113] . În plus, bacteriile au fost proiectate pentru a elibera terapii anti-cancer [114-116]. Această clasă de terapii ar fi probabil benefică și în bolile creierului în care este implicat GMB, cum ar fi AD, PD și MS.
Experiența Cistanche-Îmbunătățirea memoriei
O altă strategie terapeutică importantă care este legată de GMB este valorificarea ARNseq-ului în vrac și a unei singure celule pentru a identifica căile specifice la nivelul creierului și ale tipului de celule care sunt reglementate de GMB și țintesc acele căi/tipuri de celule (Fig. 2). Aceasta ar putea fi o metodă mai eficientă pentru a direcționa manipularea GMB ca strategie terapeutică, deoarece există variații considerabile în modul în care anumite manipulări GMB afectează indivizii. Cu toate acestea, căile reglementate de GMB pot fi mai omniprezente. De exemplu, Sanmarco et al. (2021) au identificat recent un subtip de astrocite TRAIL+/LAMP1+antiinflamator reglat de GMB [42]. Inducerea acestui subtip de astrocite ar putea fi terapeutică pentru mai multe boli neurologice. Strategii terapeutice similare ar putea fi aplicate subtipurilor/substratelor microgliale, neuronale și oligodendrocite reglate de GMB. În plus, manipularea subtipurilor/substratelor inflamatorii periferice reglate de GMB ar putea fi, de asemenea, benefică. Acest tip de strategie ar putea fi realizat prin utilizarea terapiei cu virus vector adeno-asociat [117] cu un promotor specific de tip celular sau prin utilizarea oligonucleotidelor antisens conjugate cu ligand [118]. Important, pentru implementarea acestei strategii, probabil că trebuie să existe mijloace mai bune de modulare terapeutică specifică tipului de celule. În plus, modularea căilor identificate în ARNseq în vrac poate fi importantă și din punct de vedere terapeutic. Chen şi colab. (2020) au identificat că calea inflamatorie C/EBP/AEP din creier este reglată de GMB și poate influența patologia amiloidului [19]. Direcționarea acestei căi ar putea fi potențial benefică pentru AD.
Legături potențiale între GMB și AD care necesită investigații suplimentare
Efortul de a înțelege rolul GMB în AD este relativ nou, primele studii la oameni care sugerează că GMB este modificat la pacienții cu AD în comparație cu martorii sănătoși și studiile la șoareci care sugerează că manipulările GMB modifică patologia AD, publicate în 2016 și 2017. , există mai mulți potențiali mediatori ai relației dintre GMB și patologia AD care nu au fost încă explorați. În această secțiune, descriem conexiunile potențiale care pot exista între GMB și dietă, somn și exerciții fizice, precum și dezvoltarea și progresia AD.
Cura de slabire
Legătura dintre dietă și AD este bine stabilită. Dovezile epidemiologice indică faptul că dietele bogate în grăsimi și obezitatea sunt asociate cu un risc crescut de a dezvolta AD și demență [119-123]. În plus, incidența AD este mai mare în țările care consumă de obicei diete bogate în grăsimi, spre deosebire de dietele sărace în grăsimi. Mai multe studii pe șoareci au arătat că șoarecii model AD care consumă diete bogate în grăsimi au accelerat neuropatologia. Creșterea plăcilor A în creier după consumul unei diete bogate în grăsimi a fost observată în modelele de amiloidoză APP/PS1 [124, 125], 5XFAD [126], APP23 [127] și APPNL-F [128]. În plus, mai multe studii au arătat că o dietă bogată în grăsimi poate duce la o creștere a neuroinflamației [124, 125, 127, 128] și la scăderea performanței la testele comportamentale legate de AD [125, 127-132]. Cu toate acestea, au existat și unele studii care nu au observat un efect al unei diete bogate în grăsimi asupra neuropatologiei legate de AD [129, 132, 133]. Diferențele de rezultate la modelele de șoarece se pot datora diferențelor de model, sex și tratament. Cu toate acestea, datele umane sugerează, în general, că dietele bogate în grăsimi și obezitatea sunt factori de risc pentru AD. În schimb, există dovezi care sugerează că dieta mediteraneană, care este plină cu alimente pe bază de plante și grăsimi sănătoase, poate proteja împotriva AD [134-140]. Ballarini et al. (2021) au observat recent că o aderență mai mare la dieta mediteraneană a dus la un volum mai mare de materie cenușie, o memorie mai bună, A mai scăzut și tau fosforilat mai scăzut [141]. În plus, s-a demonstrat că dieta ketogenă, care implică un consum ridicat de grăsimi și un consum redus de carbohidrați, are potențial beneficii în AD [142-145]. Studiile pe modele de AD la șoarece au arătat că dieta ketogenă poate îmbunătăți memoria, reduce plăcile de amiloid și reduce neurodegenerarea și neuroinflamația [146-148]. În plus, s-a demonstrat că dieta ketogenă modifică compoziția GMB și funcția neurovasculară, ceea ce ar putea fi benefic pentru AD [149]. Interesant, Nagpal et al. (2019) au descoperit că o dietă cetogenă mediteraneană modificată ar putea modifica producția de GMB și SCFA în MCI uman, care s-a corelat cu amiloidul măsurat în lichidul cefalorahidian (LCR) [150]. În general, dovezile par clare că dieta poate influența riscul și progresia AD.
Dieta este unul dintre cei mai importanți factori care influențează compoziția GMB. De exemplu, dietele mediteraneene, ketogenice, vegane și fără gluten modifică compoziția GMB la oameni [151-157]. În plus, GMB joacă un rol important în dezvoltarea și progresia obezității și a sindromului metabolic [158, 159]. Compoziția GMB este modificată la persoanele obeze și la șoareci [160, 161]. În plus, șoarecii GF au redus grăsimea corporală în comparație cu șoarecii crescuți în mod convențional, chiar dacă au nevoie de un aport de energie mult mai mare pentru a menține aceeași greutate ca animalele crescute în mod convențional [162]. În plus, șoarecii GF care au consumat o dietă bogată în grăsimi și carbohidrați au câștigat mai puțină greutate decât șoarecii crescuți în mod convențional [163]. Un alt studiu a arătat că colonizarea șoarecilor GF cu conținut cecal de la donatori slabi sau obezi a dus la șoarecii primitori obezi să aibă un procent mult mai mare de grăsime corporală în comparație cu șoarecii colonizați cu conținut de cecal de la donatori slabi [164]. Luate împreună, aceste studii indică faptul că GMB este puternic implicat în dezvoltarea și progresia obezității și homeostaziei energetice. GMB poate regla inflamația periferică, care modulează dezvoltarea și progresia obezității [165-168].
Există dovezi convingătoare ale legăturii dintre dietă, GMB și AD [169, 170]. Au fost studiate legăturile dintre dietă și AD, dietă și GMB și GMB și AD. Cu toate acestea, există o lipsă de experimente publicate în care toți cei 3 factori sunt studiați împreună. Nagpal și colab. (2019) au efectuat un studiu folosind 17 pacienți (11 cu MCI, 6 normal din punct de vedere cognitiv) în care pacienții au aderat la o dietă mediteraneană-cetogenă modificată timp de 6 săptămâni, urmate de 6 săptămâni de aderare la o dietă recomandată de American Heart Association. GMB, SCFA plasmatici și markerii AD plasmatici au fost măsurați înainte și după diete. Aceste investigații au arătat că fiecare dietă a modificat producția de GMB și SCFA în moduri distincte, iar unele dintre aceste modificări s-au corelat cu CSF A -42 [150]. Studiile longitudinale viitoare trebuie efectuate pentru a determina dacă intervențiile dietetice pot modifica fenotipurile AD prin GMB. În plus, este nevoie de mai multe experimente pe modele animale pentru a determina dacă modificările GMB sunt necesare pentru intervențiile dietetice pentru a modifica fenotipurile AD. Există o legătură probabilă între aceste componente prin faptul că dieta modifică GMB, care reglează neuroinflamația periferică, care poate, la rândul său, să afecteze progresia patologiei AD.
Dormi
Tulburările de somn și disfuncția ritmului circadian sunt puternic implicate în AD [171]. Pacienții cu AD au adesea cicluri de somn-veghe întrerupte și sunt adesea din ce în ce mai treji noaptea și somnoroși în timpul zilei [172]. De asemenea, ei petrec mai puțin timp în unde lente [173, 174] și somn cu mișcarea rapidă a ochilor (REM) [175, 176], ambele fiind esențiale pentru consolidarea memoriei și cogniție [177, 178]. În plus, somnul slab și fragmentarea somnului pot prezice AD și demența ulterioară [179-181]. În plus, adulții normali din punct de vedere cognitiv care auto-raportează probleme de somn au mai multe șanse de a avea patologie amiloidă în creier la scanările PET [182]. S-a demonstrat că nivelurile A sunt reglate de ciclul somn-veghe. Când lichidul interstițial cerebral (ISF) este prelevat la șoareci folosind microdializă, nivelurile de A sunt crescute când șoarecii sunt treji și scad când șoarecii sunt adormiți [183]. Această constatare a fost confirmată și la pacienții umani cu AD [184]. Aceste oscilații diurne ale nivelurilor A din creier ISF sunt disipate, iar ciclul somn-veghe este întrerupt după formarea plăcii A în modelul de șoarece APP/PS1 de amiloidoză. Cu toate acestea, ameliorarea patologiei plăcii A cu imunoterapie A a restabilit un ciclu normal somn-veghe și oscilațiile diurne ale nivelurilor A la șoareci [185]. Acest studiu implică direct patologia plăcii A în ciclul somn-veghe și oscilațiile diurne A. Se crede, de asemenea, că oscilațiile A diurne sunt un rezultat al diferențelor de activitate neuronală dintre somn și starea de veghe. În timpul somnului, activitatea neuronală este redusă, iar în timpul stării de veghe, aceasta este crescută. Activitatea neuronală mai scăzută în timpul somnului duce probabil la o producție mai mică de A [186–188]. Privarea de somn exacerbează patologia AD [183, 189, 190], care leagă în mod clar calitatea slabă a somnului cu progresia AD. În plus, disfuncția ritmului circadian este implicată în AD [191]. Modelele de șoarece de AD arată disfuncție circadiană în timp [191]. Tranah și colab. (2011) au descoperit că disfuncția circadiană ar putea prezice dezvoltarea viitoare a AD [192]. În plus, polimorfismele cu un singur nucleotide din gena Clock sunt asociate cu AD [193–195].
Există mai multe linii de dovezi care sugerează că GMB poate influența calitatea somnului și că calitatea somnului poate influența compoziția GMB. Perturbarea GMB mediată de antibiotice poate duce la somn NREM fragmentat [196]. Pe de altă parte, întreruperea somnului poate duce la modificări ale compoziției GMB. Voigt și colab. (2016) au descoperit că șoarecii mutanți Clock care au perturbat somnul aveau o compoziție GMB modificată semnificativ și o diversitate taxonomică mai scăzută în comparație cu martorii [197]. Acest efect a fost exacerbat de consumul de alcool, sugerând că somnul slab combinat cu alți factori poate modifica GMB și mai mult în comparație cu somnul slab. Acest lucru poate sugera o ipoteză cu două lovituri, conform căreia somnul slab poate avea un efect mare asupra GMB și îl predispune la diferite stări patologice. Poroyko și colab. (2016) au observat o schimbare a compoziției GMB după ce fragmentarea somnului a fost indusă la șoarecii de tip sălbatic. Ca urmare, acești șoareci au avut inflamație a țesutului adipos și a scăzut sensibilitatea la insulină. În plus, colonizarea de la șoareci fragmentați de somn în animale fără germeni a provocat aceleași fenotipuri, ceea ce implică faptul că GMB media aceste efecte [198]. În mod similar, privarea cronică de somn la 7-șobolanii de o zi, a dus la modificări ale compoziției GMB [199]. Mecanismul prin care GMB poate influența somnul ar putea fi prin metaboliții microbieni. S-a demonstrat că administrarea de butirat promovează somnul NREM la șobolani și șoareci [200]. În plus, un procent mai mare de propionat în raport cu compoziția totală de SCFA a fost asociat cu un somn mai lung neîntrerupt al sugarului uman [201]. Somnul poate influența și inflamația. În general, pierderea somnului crește răspunsurile inflamatorii. Legătura dintre somn și inflamație poate fi mediată de GMB [202]. În plus față de legătura între perturbarea somnului fiziologic fiind asociată cu modificările GMB, condițiile patologice de somn sunt, de asemenea, asociate cu modificările GMB. Hipoxia intermitentă asociată cu apneea obstructivă în somn (OSA) este asociată cu compoziția GMB și cu modificările diversității [203, 204]. În plus, pacienții cu OSA au modificat compoziția GMB în comparație cu HC [205]. În mod similar, pacienții cu insomnie și narcoleptici au compoziția GMB modificată în comparație cu HC [206, 207]. FMT de la donatori sănătoși a îmbunătățit somnul la pacienții cu sindrom de colon iritabil [208]. În cele din urmă, mai multe formulări probiotice/prebiotice îmbunătățesc somnul [209–213], ceea ce implică faptul că creșterea bacteriilor benefice în GMB poate influența rezultatele somnului.
Dovezile sugerează că există probabil o legătură între GMB, somn și AD [214]. Deși conexiunile dintre GMB și somn și somn și AD au fost studiate, legătura dintre GMB, somn și AD împreună nu a fost studiată pe larg. Această relație este probabil complexă și bidirecțională. Întreruperea somnului poate duce la disbioză intestinală, care poate modula patologia AD. De asemenea, este posibil ca disbioza intestinală să conducă la întreruperi ale somnului, care pot apoi modula patologia AD. Există probabil un efect sinergic al acestor două scenarii, care contribuie la patogeneza AD. Este imperativ ca această conexiune să fie studiată pentru a înțelege mai bine mecanismele progresiei AD și pentru țintirea terapeutică a conexiunii somn-GMB pentru AD.
Exercițiu
Studiile pe oameni au arătat că exercițiile fizice sunt protectoare împotriva declinului cognitiv indus de vârstă și a riscului de demență asociat cu AD [215–219]. Acest efect este probabil mediat de neurogeneza hipocampală adulților îmbunătățită, semnalizarea factorului neurotrofic derivat din creier și funcția sinaptică, precum și neuroinflamația redusă [220-222]. Este plauzibil ca GMB să mediaze efectele benefice ale exercițiului asupra cogniției. Exercițiul modifică compoziția și diversitatea GMB la oameni și la șoareci [223–226]. Masumoto și colab. (2008) [223] a fost primul care a raportat că 5 săptămâni de antrenament la șoareci au dus la modificări ale compoziției GMB și o creștere a butiratului cecal, care de atunci a fost recapitulat de alte grupuri. Allen şi colab. (2017) [226] au coroborat această constatare la oameni într-un studiu longitudinal, în care subiecții de sex feminin sedentar, slabi și obezi au participat la 6 săptămâni de antrenament aerobic de 3 ori pe săptămână, bazat pe rezistență, și apoi au revenit la stilul lor de viață sedentar timp de 6 săptămâni. . Allen şi colab. (2017) [226] au arătat că schimbările induse de efort în compoziția GMB, iar aceste modificări au fost dependente de starea de obezitate. Exercițiul a crescut concentrațiile de SCFA fecale la participanții slabi, dar nu obezi. Aceste efecte au fost inversate după 6 săptămâni de întrerupere a antrenamentului, sugerând că susținerea efortului este necesară pentru modificările GMB induse de efort pe termen lung. Deoarece exercițiul este protector în AD și exercițiul modifică compoziția GMB, este posibil ca efectul protector al exercițiului asupra progresiei AD să fie mediat de GMB. În plus, GMB poate regla neurogeneza și neuroinflamația, care sunt mecanisme majore ale beneficiilor induse de efort pentru cunoaștere [35, 227]. Pentru a elucida legătura dintre exercițiu, GMB și AD, vor trebui să aibă loc studii viitoare în care șoarecii model AD cu perturbații GMB li se antrenează exerciții și fiziopatologia asociată AD este evaluată în comparație cu șoarecii AD exersați fără perturbări GMB. Dacă se constată că GMB este un mediator important al beneficiilor induse de efort pentru AD, strategiile terapeutice care recapitulează o stare GMB indusă de efort pot fi utile pentru AD.
Supliment Cistanche lângă mine-Îmbunătățirea memoriei
Concluzie
GMB este un regulator principal al inflamației în organism și, prin urmare, este foarte important pentru dezvoltarea și progresia bolilor care implică inflamația periferică și centrală [228]. Înțelegerea mecanismelor prin care GMB poate influența progresia AD poate dezvălui o țintă terapeutică importantă care ar putea controla mai multe mecanisme patogene. Deoarece studiile inițiale au dezvăluit efectul profund al alterării GMB în patologia asociată cu AD [5, 6, 14] și că pacienții cu AD au o compoziție a GMB modificată semnificativ în comparație cu martorii sănătoși [10, 11], a existat o explozie de interes pentru acest subdomeniu al AD. Pe baza studiilor până în prezent, avem acum o ipoteză rezonabilă că GMB reglează inflamația periferică și inflamația centrală probabil prin metaboliți microbieni (Fig. 1), care au un efect asupra patologiei AD din creier (Fig. 1). Administrarea abx [5–8, 24] sau condiții fără germeni [12–14] în modelele de șoarece de amiloidoză are ca rezultat reducerea amiloidozei și a activării microgliale. Abx crește, de asemenea, cantitatea de celule T reglatoare antiinflamatorii din sânge și creier [6]. Modificările imune periferice influențează probabil răspunsurile imune centrale în microglia și alte celule ale creierului, care pot afecta amiloidoza și neurodegenerarea (Fig. 1). În plus, SCFA produse de bacteriile din GMB pot modula amiloidoza [13]. Deși contribuția mai multor studii a dat naștere la o ipoteză generală a modului în care GMB ar putea modula patologia legată de AD, au fost identificate puține căi specifice care pot fi vizate. Creșterea tehnologiilor genomice și a instrumentelor bioinformatice va ajuta probabil în efortul de a găsi căi specifice la nivelul creierului și ale celulelor care sunt influențate de GMB și conduc la modularea patologiei AD. În plus, sunt necesare modele mai bune de manipulare a GMB relevante pentru om pentru a înțelege mai bine modul în care experimentele cu modele de șoarece sunt legate de boala umană. Colectarea de materii fecale de la pacienții cu AD/MCI și martorii sănătoși ar fi extrem de valoroase pentru modelarea șoarecilor. Colonizarea șoarecilor fără germeni cu microbiomi fecale a pacienților cu AD/MCI ar putea ajuta cercetătorii să modeleze mai bine modificările GMB umane în AD. În plus, informații suplimentare, cum ar fi scanarea creierului/datele biomarkerilor pe bază de sânge, în combinație cu aceasta, ar beneficia și de studiile GMB/AD. Vă recomandăm ca toate studiile clinice AD să colecteze și să stocheze probe de fecale de la participanții la studiu pentru a fi utilizate în studiile GMB. În plus, va fi interesant să înțelegem modul în care modificatorii GMB, cum ar fi dieta, geografia, sexul, îmbătrânirea, exercițiile fizice și somnul, pot împiedica eforturile de a viza terapeutic GMB. O întrebare importantă la care trebuie să răspundeți pentru traducere este dacă terapiile bazate pe GMB pentru AD pot fi generalizate sau dacă trebuie personalizate pentru pacient. Pentru a răspunde în mod adecvat la această întrebare, trebuie să existe studii de prevenire și tratament pe termen lung la om, folosind abordări terapeutice bazate pe GMB. Pe scurt, deși cercetările care elucidează legătura dintre GMB și AD au ajuns mult într-o perioadă scurtă de timp, utilizarea de noi instrumente și abordări va accelera studiul pentru a înțelege pe deplin și a viza în cele din urmă această conexiune.
Referințe
1. Long JM, Holtzman DM. Boala Alzheimer: o actualizare privind patobiologia și strategiile de tratament. Celulă. 2019;179(2):312–39.
2. Berer K, Mues M, Koutrolos M, Rasbi ZA, Boziki M, Johner C și colab. Microbiota comensală și autoantigenul mielinului cooperează pentru a declanșa demielinizarea autoimună. Natură. 2011;479(7374):538–41.
3. Sampson TR, Debelius JW, Thron T, Janssen S, Shastri GG, Ilhan ZE, et al. Microbiota intestinală reglează deficitele motorii și neuroinflamația într-un model de boală Parkinson. Celulă. 2016;167(6):1469-80.e12.
4. Aho VTE, Houser MC, Pereira PAB, Chang J, Rudi K, Paulin L, et al. Relațiile dintre microbiota intestinală, acizii grași cu lanț scurt, inflamația și bariera intestinală în boala Parkinson. Mol Neurodegener. 2021;16(1):6.
5. Minter MR, Zhang C, Leone V, Ringus DL, Zhang X, Oyler-Castrillo P, et al. Perturbațiile induse de antibiotice în diversitatea microbiană intestinală influențează neuro-inflamația și amiloidoza într-un model murin al bolii Alzheimer. Sci Rep. 2016;6:30028.
6. Minter MR, Hinterleitner R, Meisel M, Zhang C, Leone V, Zhang X și colab. Perturbațiile induse de antibiotice în diversitatea microbiană în timpul dezvoltării postnatale modifică patologia amiloidă într-un model murin APP (SWE) / PS1 (ΔE9) îmbătrânit al bolii Alzheimer. Sci Rep. 2017;7(1):10411.
7. Dodiya HB, Kuntz T, Shaik SM, Baufeld C, Leibowitz J, Zhang X și colab. Efectele specifice sexului ale perturbărilor microbiomului asupra amiloidozei A cerebrale și a fenotipurilor microgliei. J Exp Med. 2019;216(7):1542–60.
8. Dodiya HB, Lutz HL, Weigle IQ, Patel P, Michalkiewicz J, Roman-Santiago CJ și colab. Creierul condus de microbiota intestinală O amiloidoză la șoareci necesită microglia. J Exp Med. 2021;219(1): e20200895.
9. Bairamian D, Sha S, Rolhion N, Sokol H, Dorothée G, Lemere CA, et al. Microbiota în neuroinflamație și disfuncție sinaptică: un accent pe boala Alzheimer. Mol Neurodegener. 2022;17(1):19.
10. Cattaneo A, Cattane N, Galluzzi S, Provasi S, Lopizzo N, Festari C, et al. Asocierea amiloidozei cerebrale cu taxoni bacterieni intestinali proinflamatori și markeri de inflamație periferică la vârstnicii cu deficiențe cognitive. Neurobiol Îmbătrânire. 2017;49:60–8.
11. Vogt NM, Kerby RL, Dill-McFarland KA, Harding SJ, Merluzzi AP, Johnson SC și colab. Alterări ale microbiomului intestinal în boala Alzheimer. Sci Rep. 2017;7(1):13537.
12. Mezö C, Dokalis N, Mossad O, Staszewski O, Neuber J, Yilmaz B, et al. Efecte diferite ale modulării microbiotei constitutive și induse asupra microgliei într-un model de șoarece al bolii Alzheimer. Acta Neupathol Commun. 2020;8(1):119.
13. Colombo AV, Sadler RK, Llovera G, Singh V, Roth S, Heindl S, et al. Acizii grași cu lanț scurt derivați din microbiotă modulează microglia și promovează depunerea plăcii A. eLife. 2021;10:e59826:e59826.
14. Harach T, Marungruang N, Duthilleul N, Cheatham V, Mc Coy KD, Frisoni G, et al. Reducerea patologiei amiloidului Abeta la șoarecii transgenici APPPS1 în absența microbiotei intestinale. Sci Rep. 2017;7:41802.
15. Zhuang ZQ, Shen LL, Li WW, Fu X, Zeng F, Gui L și colab. Microbiota intestinală este alterată la pacienții cu boala Alzheimer. J Alzheimer Dis. 2018;63(4):1337–46.
16. Liu P, Wu L, Peng G, Han Y, Tang R, Ge J și colab. Microbiomii alterați disting boala Alzheimer de afectarea cognitivă ușoară amnestică și sănătatea într-o cohortă chineză. Brain Behav Immun. 2019;80:633–43.
17. Vandeputte D, Falony G, Vieira-Silva S, Tito RY, Joossens M, Raes J. Consistența scaunului este puternic asociată cu bogăția și compoziția microbiotei intestinale, enterotipurile și ratele de creștere a bacteriilor. Intestin. 2016;65(1):57–62.
18. Brandscheid C, Schuck F, Reinhardt S, Schäfer KH, Pietrzik CU, Grimm M, et al. Compoziția microbiomului intestinal modificată și activitatea triptică a modelului de șoarece Alzheimer 5xFAD. J Alzheimer Dis. 2017;56(2):775–88.
19. Chen C, Ahn EH, Kang SS, Liu X, Alam A, Ye K. Disbioza intestinală contribuie la patologia amiloidului, asociată cu activarea semnalizării C/EBP/AEP în modelul de șoarece cu boala Alzheimer. Sci Adv. 2020;6(31):eaba0466.
20. Shen L, Liu L, Ji HF. Manifestările histologice și comportamentale ale bolii Alzheimer la șoarecii transgenici se corelează cu stările specifice ale microbiomului intestinal. J Alzheimer Dis. 2017;56:385–90.
21. Chen Y, Fang L, Chen S, Zhou H, Fan Y, Lin L și colab. Alterările microbiomului intestinal preced amiloidoza cerebrală și patologia microglială într-un model de șoarece al bolii Alzheimer. Biomed Res Int. 2020;2020:8456596.
22. Zhang L, Wang Y, Xiayu X, Shi C, Chen W, Song N și colab. Microbiota intestinală alterată într-un model de șoarece al bolii Alzheimer. J Alzheimer Dis. 2017;60:1241–57.
23. Cuervo-Zanatta D, Garcia-Mena J, Perez-Cruz C. Alterările microbiotei intestinale și afectarea cognitivă sunt disociate sexual într-un model de șoareci transgenic al bolii Alzheimer. J Alzheimer Dis. 2021;82(s1): S195-s214.
24. Dodiya HB, Frith M, Sidebottom A, Cao Y, Koval J, Chang E și colab. Epuizarea sinergică a consorțiilor microbiene intestinale, dar nu a antibioticelor individuale, reduce amiloidoza la șoarecii transgenici APPPS1-21 Alzheimer. Sci Rep. 2020;10(1):8183.
25. Guilherme MDS, Nguyen VTT, Reinhardt C, Endres K. Impactul manipularii microbiomului intestinal la șoareci 5xFAD asupra patologiei asemănătoare bolii Alzheimer. Microorganisme. 2021;9(4):815.
26. Valeri F, Dos Santos Guilherme M, He F, Stoye NM, Schwartz A, Endres K. Impactul vârstei donatorilor de transfer de material cecal asupra patologiei bolii Alzheimer la șoareci 5xFAD. Microorganisme. 2021;9(12):2548.
27. Kaur H, Nookala S, Singh S, Mukundan S, Nagamoto-Combs K, Combs CK. Efectele dependente de sex ale manipulării microbiomului intestinal într-un model de șoarece al bolii Alzheimer. Celulele. 2021;10(9):2370.
28. Sun LJ, Li JN, Nie YZ. Hormonii intestinali în dialogul microbiotă-intestin-creier. Chin Med J (Engl). 2020;133(7):826–33.
29. He S, Li H, Yu Z, Zhang F, Liang S, Liu H și colab. Microbiomul intestinal și bolile legate de hormonii sexuali. Microbiol frontal. 2021;12: 711137.
30. Klein SL, Flanagan KL. Diferențele de sex în răspunsurile imune. Nat Rev Immunol. 2016;16(10):626–38.
31. Thion MS, Low D, Silvin A, Chen J, Grisel P, Schulte-Schrepping J, et al. Microbiomul influențează microglia prenatală și adultă într-o manieră specifică sexului. Celulă. 2018;172(3):500-16.e16.
32. Guneykaya D, Ivanov A, Hernandez DP, Haage V, Wojtas B, Meyer N, et al. Diferențele transcripționale și translaționale ale microgliei din creierul masculin și feminin. Cell Rep. 2018;24(10):2773-83.e6.
33. Runda JL, Mazmanian SK. Microbiota intestinală modelează răspunsurile imune intestinale în timpul sănătății și bolii. Nat Rev Immunol. 2009;9(5):313–23.
34. Abdel-Haq R, Schlachetzki JCM, Glass CK, Mazmanian SK. Conexiuni microbiom-microglia prin axa intestin-creier. J Exp Med. 2018;216(1):41–59.
35. Erny D, Hrabě de Angelis AL, Jaitin D, Wieghofer P, Staszewski O, David E, et al. Microbiota gazdei controlează în mod constant maturarea și funcția microgliei în SNC. Nat Neurosci. 2015;18(7):965–77.
36. Gensollen T, Iyer SS, Kasper DL, Blumberg RS. Cum colonizarea de către microbiotă la începutul vieții modelează sistemul imunitar. Știință (New York, NY). 2016;352(6285):539–44.
37. Luczynski P, McVey Neufeld KA, Oriach CS, Clarke G, Dinan TG, Cryan JF. Creșterea într-o bulă: utilizarea animalelor fără germeni pentru a evalua influența microbiotei intestinale asupra creierului și comportamentului. Int J Neuropsihofarmacol. 2016;19(8):pyw020.
38. Sarubbo F, Cavallucci V, Pani G. Influența microbiotei intestinale asupra neurogenezei: dovezi și speranțe. Celulele. 2022;11(3):382.
39. A 147-a reuniune anuală Asociația Americană de Neurologie. Analele neurologiei. 2022;92(S29):S1–S243.
40. Rothhammer V, Mascanfroni ID, Bunse L, Takenaka MC, Kenison JE, Mayo L, et al. Interferonii de tip I și metaboliții microbieni ai triptofanului modulează activitatea astrocitelor și inflamația sistemului nervos central prin receptorul de hidrocarburi arii. Nat Med. 2016;22(6):586–97.
41. Rothhammer V, Borucki DM, Tjon EC, Takenaka MC, Chao CC, ArduraFabregat A, et al. Controlul microglial al astrocitelor ca răspuns la metaboliții microbieni. Natură. 2018;557(7707):724–8.
42. Sanmarco LM, Wheeler MA, Gutiérrez-Vázquez C, Polonio CM, Linnerbauer M, Pinho-Ribeiro FA, et al. Celulele IFN (+) NK cu licență intestinală conduc astrocitele anti-infamatoare LAMP1(+)TRAIL(+). Natură. 2021;590(7846):473–9.
43. Spichak S, Donoso F, Moloney GM, Gunnigle E, Brown JM, Codagnone M și colab. Acizii grași cu lanț scurt derivați microbian influențează expresia genei astrocitelor într-o manieră specifică sexului. Comportamentul creierului Sănătatea imună. 2021;16:100318.
44. Liddelow SA, Guttenplan KA, Clarke LE, Bennett FC, Bohlen CJ, Schirmer L, et al. Astrocitele reactive neurotoxice sunt induse de microglia activată. Natură. 2017;541(7638):481–7.
45. Wang H, Kulas JA, Wang C, Holtzman DM, Ferris HA, Hansen SB. Reglarea producției de beta-amiloid în neuroni de către colesterolul derivat din astrocite. Proc Natl Acad Sci USA. 2021;118(33).
46. Ceyzériat K, Ben Haim L, Denizot A, Pommier D, Matos M, Guillemaud O, et al. Modularea reactivității astrocitelor îmbunătățește deficitele funcționale la modelele de șoarece ale bolii Alzheimer. Acta Neupathol Commun. 2018;6(1):104.
47. Mahan TE, Wang C, Bao X, Choudhury A, Ulrich JD, Holtzman DM. Reducerea selectivă a astrocitelor apoE3 și apoE4 reduce puternic acumularea de A și patologia legată de placă într-un model de șoarece de amiloidoză. Mol Neurodegener. 2022;17(1):13.
48. Frost GR, Li YM. Rolul astrocitelor în producția de amiloid și boala Alzheimer. Deschide Biol. 2017;7(12):170228.
49. Wang C, Xiong M, Gratuze M, Bao X, Shi Y, Andhey PS și colab. Îndepărtarea selectivă a APOE4 astrocitar protejează puternic împotriva neurodegenerării mediate de tau și scade fagocitoza sinaptică de către microglia. Neuron. 2021;109(10):1657-74.e7.
50. Leyns CEG, Holtzman DM. Contribuții gliale la neurodegenerarea în tauopatii. Mol Neurodegener. 2017;12(1):50.
51. Sweeney MD, Sagare AP, Zlokovic BV. Defalcarea barierei hematoencefalice în boala Alzheimer și alte tulburări neurodegenerative. Nat Rev Neurol. 2018;14(3):133–50.
52. Braniste V, Al-Asmakh M, Kowal C, Anuar F, Abbaspour A, Tóth M, et al. Microbiota intestinală influențează permeabilitatea barierei hematoencefalice la șoareci. Sci Transl Med. 2014;6(263):263ra158.
53. Hoyles L, Pontifex MG, Rodriguez-Ramiro I, Anis-Alavi MA, Jelane KS, Snelling T, et al. Reglarea integrității barierei hematoencefalice de către metilaminele asociate microbiomului și cunoașterea de către N-oxidul de trimetilamină. Microbiomul. 2021;9(1):235.
54. Vignali DAA, Collison LW, Workman CJ. Cum funcționează celulele T reglatoare. Nat Rev Immunol. 2008;8(7):523–32.
55. Wang X, Sun G, Feng T, Zhang J, Huang X, Wang T și colab. Oligomanatul de sodiu remodelează terapeutic microbiota intestinală și suprimă neuroinflamația sub formă de aminoacizi bacterieni intestinali pentru a inhiba progresia bolii Alzheimer. Cell Res. 2019;29(10):787–803. 56. Bonaz B, Bazin T, Pellissier S. Nervul vag la interfața axei microbiotă-intestin-creier. Neurosci frontali. 2018;12:49.
57. Bravo JA, Forsythe P, Chew MV, Escaravage E, Savignac HM, Dinan TG, et al. Ingestia tulpinii Lactobacillus reglează comportamentul emoțional și expresia receptorului central GABA la un șoarece prin nervul vag. Proc Natl Acad Sci USA. 2011;108(38):16050–5.
58. Bercik P, Park AJ, Sinclair D, Khoshdel A, Lu J, Huang X, et al. Efectul anxiolitic al Bifidobacterium longum NCC3001 implică căi vagale pentru comunicarea intestin-creier. Neurogastroenterol Motil. 2011;23(12):1132–9.
59. Näslund E, Hellström PM. Semnalizarea apetitului: de la peptidele intestinale și nervii enterici la creier. Physiol Behav. 2007;92(1–2):256–62.
60. Lal S, Kirkup AJ, Brunsden AM, Thompson DG, Grundy D. Vagal răspunsuri aferente la acizii grași de lungime diferită a lanțului la șobolan. Am J Physiol Gastrointest Ficat Physiol. 2001;281(4):G907–15.
61. Meneses G, Bautista M, Florentino A, Díaz G, Acero G, Besedovsky H și colab. Stimularea electrică a nervului vag a redus neuroinflamația la șoarece indusă de lipopolizaharide. J Infamm (Londra). 2016;13:33.
62. Kaczmarczyk R, Tejera D, Simon BJ, Heneka MT. Modularea microgliei prin stimularea nervului vag extern într-un model murin al bolii Alzheimer. J Neurochem. 2017.
63. Wang H, Yu M, Ochani M, Amella CA, Tanovic M, Susarla S, et al. Subunitatea alfa7 a receptorului nicotinic de acetilcolină este un regulator esențial al inflamației. Natură. 2003;421(6921):384–8.
64. Episcop GM, Robinson SR. Ipoteza amiloidă: lăsați dogmele adormite să mintă? Neurobiol Îmbătrânire. 2002;23(6):1101–5. 65. Robinson SR, Episcop GM. Abeta ca biofoculant: implicații pentru ipoteza amiloidă a bolii Alzheimer. Neurobiol Îmbătrânire. 2002;23(6):1051–72.
66. Kunicki S, Richardson J, Mehta PD, Kim KS, Zorychta E. Efectele vârstei, fenotipului apolipoproteinei E și ale genului asupra concentrației de amiloid- (A) 40, A 42, apolipoproteinei E și transtiretinei în sistemul cerebrospinal uman fluid. Clin Biochem. 1998;31(5):409–15.
67. Tamaoka A, Fukushima T, Sawamura N, Ishikawa KY, Oguni E, Komatsuzaki Y, et al. Proteina amiloidă în plasmă de la pacienții cu boală Alzheimer sporadică. J Neurol Sci. 1996;141(1):65–8.
68. Davis DG, Schmitt FA, Wekstein DR, Markesbery WR. Alterări neuropatologice Alzheimer la subiecții normali din punct de vedere cognitiv în vârstă. J Neuropathol Exp Neurol. 1999;58(4):376–88.
69. Piacentini R, Civitelli L, Ripoli C, Marcocci ME, De Chiara G, Garaci E, et al. HSV-1 promovează fosforilarea APP mediată de Ca2+-și acumularea de A în neuronii corticali la șobolan. Neurobiol Îmbătrânire. 2011;32(12):2323. e13-26.
70. Santana S, Recuero M, Bullido MJ, Valdivieso F, Aldudo J. Virusul herpes simplex tip I induce acumularea de amiloid intracelular în compartimentele autofagice și inhibarea căii non-amiloidogenice în celulele neuroblastomului uman. Neurobiol Îmbătrânire. 2012;33(2):430.e19-33.
71. Kristen H, Santana S, Sastre I, Recuero M, Bullido MJ, Aldudo J. Infecția cu virusul herpes simplex tip 2 induce markeri de neurodegenerare asemănătoare AD în celulele neuroblastomului uman. Neurobiol Îmbătrânire. 2015;36(10):2737–47.
72. Boelen E, Stassen FR, van der Ven AJ, Lemmens MA, Steinbusch HP, Bruggeman CA, et al. Detectarea agregatelor beta-amiloid în creierul șoarecilor BALB/c după infecția cu Chlamydia pneumoniae. Acta neuropathol. 2007;114(3):255–61.
73. Miklossy J, Kis A, Radenovic A, Miller L, Forro L, Martins R, et al. Depunerea de beta-amiloid și modificări de tip Alzheimer induse de spirochetele Borrelia. Neurobiol Îmbătrânire. 2006;27(2):228–36.
74. Ishida N, Ishihara Y, Ishida K, Tada H, Funaki-Kato Y, Hagiwara M, et al. Parodontita indusă de infecția bacteriană exacerbează caracteristicile bolii Alzheimer la șoarecii transgenici. NPJ Aging Mech Dis. 2017;3:15.
75. Wozniak MA, Mee AP, Itzhaki RF. ADN-ul virusului herpes simplex tip 1 este localizat în plăcile amiloide ale bolii Alzheimer. J Pathol. 2009;217(1):131–8.
76. Pastore A, Raimondi F, Rajendran L, Temussi PA. De ce peptida A din boala Alzheimer are similaritate structurală cu peptidele antimicrobiene? Comuna Biol. 2020;3(1):135.
77. Kumar DKV, Choi SH, Washicosky KJ, Eimer WA, Tucker S, Ghofrani J, et al. Peptida amiloid protejează împotriva infecției microbiene la modelele de șoarece și viermi ale bolii Alzheimer. Sci Transl Med. 2016;8(340):340ra72-ra72.
78. Link CD. Există un microbiom cerebral? Neurosci Insights. 2021;16:26331055211018708.
79. Branton WG, Ellestad KK, Maingat F, Wheatley BM, Rud E, Warren RL și colab. Populațiile microbiene cerebrale în HIV/SIDA: -predomină proteobacteria independent de starea imunitară a gazdei. Plus unu. 2013;8(1): e54673.
80. Alonso R, Pisa D, Fernández-Fernández AM, Carrasco L. Infecția cu ciuperci și bacterii în țesutul cerebral de la persoane în vârstă și pacienți cu boala Alzheimer. Front Aging Neurosci. 2018;10:159.
81. Zhan X, Stamova B, Jin LW, DeCarli C, Phinney B, Sharp FR. Molecule bacteriene Gram negative asociate cu patologia bolii Alzheimer. Neurologie. 2016;87(22):2324–32.
82. Dominy SS, Lynch C, Ermini F, Benedyk M, Marczyk A, Konradi A, et al. Porphyromonas gingivalis în creierul bolii Alzheimer: dovezi pentru cauzarea bolii și tratamentul cu inhibitori cu molecule mici. Sci Adv. 2019;5(1):eau3333.
83. Sanders ME, Merenstein DJ, Reid G, Gibson GR, Rastall RA. Probiotice și prebiotice în sănătatea și bolile intestinale: de la biologie la clinică. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019;16(10):605–16.
84. Naomi R, Embong H, Othman F, Ghazi HF, Maruthey N, Bahari H. Probiotice pentru boala Alzheimer: o revizuire sistematică. Nutrienți. 2021;14(1):20.
85. Kaur H, Golovko S, Golovko MY, Singh S, Darland DC, Combs CK. Efectele suplimentării cu probiotice asupra acizilor grași cu lanț scurt în modelul de șoarece AppNL-GF al bolii Alzheimer. J Alzheimer Dis. 2020;76(3):1083–102.
86. Saito T, Matsuba Y, Mihira N, Takano J, Nilsson P, Itohara S, et al. Modele de șoarece cu aplicație unică pentru boala Alzheimer. Nat Neurosci. 2014;17(5):661–3.
87. Abdelhamid M, Zhou C, Ohno K, Kuhara T, Taslima F, Abdullah M și colab. Probioticul Bifidobacterium breve previne afectarea memoriei prin reducerea atât a producției de amiloid, cât și a activării microgliei la șoarecii APP knock-in. J Alzheimer Dis. 2022;85(4):1555–71.
88. Kobayashi Y, Sugahara H, Shimada K, Mitsuyama E, Kuhara T, Yasuoka A, et al. Potențialul terapeutic al tulpinilor A1 de Bifidobacterium breve pentru prevenirea deteriorării cognitive în boala Alzheimer. Sci Rep. 2017;7(1):13510.
89. Rezaei Asl Z, Sepehri G, Salami M. Tratamentul cu probiotice îmbunătățește performanța cognitivă spațială afectată și restabilește plasticitatea sinaptică într-un model animal al bolii Alzheimer. Behav Brain Res. 2019;376: 112183.
90. Bonfli L, Cecarini V, Berardi S, Scarpona S, Suchodolski JS, Nasuti C, et al. Modularea microbiotei contracarează progresia bolii Alzheimer, influențând proteoliza neuronală și nivelul plasmatic al hormonilor intestinali. Sci Rep. 2017;7(1):2426.
91. Bonfli L, Cecarini V, Cuccioloni M, Angeletti M, Berardi S, Scarpona S, et al. Formularea probiotică SLAB51 activează calea SIRT1 promovând efecte antioxidante și neuroprotectoare într-un model de șoarece AD. Mol Neurobiol. 2018;55(10):7987–8000.
92. Oddo S, Caccamo A, Shepherd JD, Murphy MP, Golde TE, Kayed R, et al. Model triplu-transgenic al bolii Alzheimer cu plăci și încurcături: Abeta intracelular și disfuncție sinaptică. Neuron. 2003;39(3):409–21.
93. Abraham D, Feher J, Scuderi GL, Szabo D, Dobolyi A, Cservenak M, et al. Exercițiile fizice și probioticele atenuează dezvoltarea bolii Alzheimer la șoarecii transgenici: rolul microbiomului. Exp Gerontol. 2019;115:122–31.
94. Cao J, Amakye WK, Qi C, Liu X, Ma J, Ren J. Bifidobacterium Lactis Probio-M8 reglează microbiota intestinală pentru a atenua boala Alzheimer în modelul de șoarece APP/PS1. Eur J Nutr. 2021;60(7):3757–69.
95. Liu Q, Xi Y, Wang Q, Liu J, Li P, Meng X și colab. Oligozaharida manan atenuează tulburările cognitive și comportamentale în modelul de șoarece 5xFAD cu boala Alzheimer prin reglarea axei microbiota intestinală-creier. Brain Behav Immun. 2021;95:330–43.
96. Akbari E, Asemi Z, Daneshvar Kakhaki R, Bahmani F, Kouchaki E, Tamtaji OR, et al. Efectul suplimentării cu probiotice asupra funcției cognitive și a statusului metabolic în boala Alzheimer: un studiu randomizat, dublu-orb și controlat. Front Aging Neurosci. 2016;8:256.
97. Agahi A, Hamidi GA, Daneshvar R, Hamdieh M, Soheili M, Alinaghipour A, et al. Severitatea bolii Alzheimer contribuie la receptivitatea acesteia la modificarea microbiotei intestinale? un studiu clinic dublu-orb. Front Neurol. 2018;9:662.
98. Xiao J, Katsumata N, Bernier F, Ohno K, Yamauchi Y, Odamaki T și colab. Probiotic Bifidobacterium breve în îmbunătățirea funcțiilor cognitive ale adulților în vârstă cu suspectare de afectare cognitivă ușoară: un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. J Alzheimer Dis. 2020;77(1):139–47.
99. Tamtaji OR, Heidari-Soureshjani R, Mirhosseini N, Kouchaki E, Bahmani F, Aghadavod E, et al. Co-suplimentarea cu probiotice și seleniu și efectele asupra stării clinice, metabolice și genetice în boala Alzheimer: un studiu randomizat, dublu-orb, controlat. Clin Nutr. 2019;38(6):2569–75.
100. Den H, Dong X, Chen M, Zou Z. Eficacitatea probioticelor asupra cogniției și biomarkeri ai inflamației și stresului oxidativ la adulții cu boala Alzheimer sau afectare cognitivă ușoară - o meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Îmbătrânire (Albany NY). 2020;12(4):4010–39.
