Impactul sindromului respirator acut sever Coronavirus 2 Vaccinarea și infecția asupra anticorpilor de neutralizare: o analiză transversală la nivel național

Fundal.

Anticorpii de neutralizare (nAbs) joacă un rol esențial în protecția împotriva COVID sever-19. În epoca amplificatoarelor de vaccin și a focarelor repetate de SARS-CoV-2, identificarea persoanelor expuse riscului reprezintă o prioritate de sănătate publică.

Anticorpii neutralizanți sunt anticorpi care blochează invazia celulelor gazdă prin legarea de antigeni de pe suprafața agenților patogeni. În răspunsul imunitar, atunci când organismul este invadat de agenți patogeni, sistemul imunitar va elibera anticorpi pentru a neutraliza agenții patogeni și a împiedica aceștia să continue să se infecteze.

Diferite celule și molecule ale sistemului imunitar sunt implicate în neutralizarea agenților patogeni. Celulele T, celulele B, anticorpii și alte molecule imunitare pot lucra împreună pentru a preveni pătrunderea agenților patogeni în celule.

Producția de anticorpi neutralizanți depinde în principal de celulele imune ale organismului, celulele B. Când organismul este invadat de agenți patogeni, celulele B vor produce anticorpi specifici pentru a neutraliza agenții patogeni. Prin urmare, creșterea imunității poate îmbunătăți capacitatea de producție a anticorpilor neutralizanți, eliminând astfel mai eficient agenții patogeni și protejând sănătatea organismului.

Pe scurt, anticorpii neutralizanți sunt strâns legați de imunitate. Cu cât imunitatea este mai puternică, cu atât producția de anticorpi neutralizanți este mai completă și mai eficientă. Prin urmare, trebuie să acordăm o atenție deosebită îmbunătățirii imunității noastre. Cistanche poate îmbunătăți semnificativ imunitatea. Cenușa de carne conține o varietate de ingrediente biologic active, cum ar fi polizaharide, două ciuperci și Huangli, etc. Aceste ingrediente pot stimula sistemul imunitar. Diferite tipuri de celule, își măresc activitatea imunitară.

Faceți clic pe beneficiile pentru sănătate ale cistanche

Metode.

Bazându-ne pe Programul de sănătate publică COVID din Monaco, am evaluat nAb din iulie 2021-iunie 2022 la 8.080 de copii și adulți vaccinați și/sau infectați cu SARS-CoV-2, la vizita lor de includere. Am stratificat în funcție de starea infecției și am investigat variabilele asociate cu nAb utilizând un model aditiv generalizat.

Rezultate.

Infected and vaccinated participants had high and consistent nAbs (>800 UI/mL), care a rămas stabil în timp de la injectare, indiferent de numărul de doze de vaccin, indicele de masă corporală, sex sau vârstă. În schimb, participanții neinfectați au prezentat o variabilitate mai mare (mediană a două doze [V2] 157,6; intervalul intercuartil [IQR] 43,3-439,1 UI/mL) față de trei doze [V3] mediană 882,5; [829.5-914.8] UI/mL). NAbs au scăzut cu 20 procente pe lună după V2 (raportul ajustat 0,80; IC 95 la sută [0.79-0},82]), dar au rămas stabile după V3 (raportul ajustat 0,98; 95% CI [0.92-1.05]).

Concluzii.

Imunitatea hibridă a oferit nAbs stabili, mari și consecvenți în timp. Beneficiul boosters-urilor a fost marcat pentru a restabili nAbs în descompunere la participanții neinfectați. NAb-urile ar putea identifica persoanele cu risc sever de COVID-19 și ar putea oferi campanii de stimulare a vaccinurilor mai bine direcționate.

Cuvinte cheie.

COVID-19; Cuvinte cheie SARS-CoV-2; imunitatea hibridă; anticorpi neutralizanți; vaccinare.

La mai bine de 18 luni de la lansarea vaccinării împotriva sindromului respirator acut sever coronavirus 2 (SARS-CoV-2), distingând persoanele care sunt protejate împotriva bolilor severe de cele care nu reprezintă o prioritate de sănătate publică. Rapelurile de vaccin sunt recomandate progresiv în întreaga lume, argumentând că imunitatea poate scădea la câteva luni după vaccinare, în special împotriva variantelor precum Delta (B.1.617.2) sau Omicron (BA.1, BA.2, BA.2.12.1, BA). .2.75, BA.4 și BA.5) [1–3]. Cu toate acestea, generalizarea amplificatoarelor repetate de vaccin rămâne controversată, în timp ce atât oamenii de știință, cât și autoritățile de sănătate publică subliniază importanța identificării celor cu cel mai mare risc de a dezvolta o formă severă de boala coronavirus 19 (COVID-19) [4–6]

Având în vedere apariția constantă a noilor variante circulante, protecția împotriva COVID-19 sever este obiectivul principal al vaccinării SARS-CoV-2 [7–9]. Protecția este adesea măsurată prin imunitatea umorală, pe baza anticorpilor neutralizanți (nAbs) [10–12], care reprezintă un indicator recunoscut al prognosticului COVID sever-19 [13]. Cu toate acestea, prezicerea nivelurilor de nAb după vaccinare este o provocare, cu variații substanțiale în funcție de factori precum vârsta, sexul și greutatea [14-16]. Toate aceste dovezi se bazează pe studii efectuate pe perioade limitate, cu dimensiuni reduse ale eșantionului și limitate la anumite categorii de vârstă. Dovezile disponibile cu privire la răspunsul umoral după infecțiile cu SARS-CoV-2 sunt la fel de limitate [17] și, de asemenea, acest lucru pare greu de prezis; un studiu longitudinal a identificat 5 profiluri diferite de nAb, de la persistență târzie până la declin rapid [18]. Prin urmare, impactul atât al vaccinării SARS-CoV-2, cât și al infecției asupra imunității umorale necesită evaluări ample și pe termen lung în populația generală. În studiul actual, folosind un cadru real, am evaluat nivelurile de nAb SARS-CoV-2 după vaccinarea și infectarea cu SARS-CoV-2 la copii și adulți, la 24 de luni de la începutul pandemiei.

METODE

Setarea studiului

Monaco este cea mai dens populată țară din lume, cu 38 359 locuitori care trăiesc pe un teritoriu de 2,02 km2 și cu o vârstă medie de 46,4 ani [19]. Demografia și sistemul de sănătate sunt similare cu cele ale țărilor mai mari din Europa de Vest învecinate. Muncitorii migranți, în principal din Franța și Italia, fac naveta zilnic la Monaco, dublând populația locală [20].

Programul de sănătate publică COVID din Monaco (MCPHP) oferă tuturor rezidenților servicii gratuite de screening și vaccinare SARS-CoV-2, într-un centru de sănătate public comunitar unic. Screening-ul constă în testarea reacției în lanț a polimerazei cu revers-transcriptază (RT-PCR) nazofaringian și salivar. Protocolul de vaccinare urmează recomandările Organizației Mondiale a Sănătății (OMS), s-a bazat exclusiv pe vaccinul BNT162b2 și a început la 31 decembrie 2020.

În iulie 2021, guvernul de la Monaco a adăugat o componentă serologică la MCPHP, care oferă măsurarea SARS-CoV-2 nAb tuturor rezidenților, indiferent de vârstă, care îndeplinesc Mai mult sau egal cu unul dintre următoarele criterii: (1) o infecție SARS-CoV-2 documentată, confirmată prin RT-PCR nazofaringian sau salivar sau rezultatul testului de diagnostic rapid antigenic, validat de Autoritatea Națională pentru Sănătate din Franța (https://COVID-19.sante.gouv .fr/teste) sau vaccinare documentată.

Obiectivul MCPHP este de a informa fiecare participant cu privire la nivelul său de risc împotriva COVID sever-19, prin măsurarea nAb, care sunt un indicator demonstrat de protecție [13].

Participanții sunt, de asemenea, informați despre nivelurile de anticorpi de legare totali (bAb) împotriva nucleocapsidei SARS-CoV-2 (anti-N), indicând o infecție anterioară cu COVID-19 [21, 22] și totalul bAb împotriva Domeniul de legare la receptorul SARS-CoV-2 (anti-RBD) al proteinei spike, indicând o infecție anterioară cu COVID{-19 și/sau o reacție imună la vaccinarea SARS-CoV{-2 [23 , 24]. Toate rezultatele serologice sunt comunicate participantului în termen de 72 de ore de la prelevare și se recomandă o vizită de urmărire la fiecare 6 luni.

Proiectarea studiului și populația

The MonaVacc study is nested within the MCPHP, aiming to analyze nAbs, compare levels within and between participants, and identify subgroups that may present a weakened humoral immune response. The MonaVacc baseline analysis focused on the enrollment visit and excluded the following participants (Figure 1): (1) those without a nAb measurement; (2) those with an ambiguous infection or vaccination status, including those with qualitative results missing for either anti-RBD or anti-N antibodies (Supplementary Table 1); those with an unusual vaccination course using a non–European Union–approved vaccine (ie, Sputnik V); those who received 4 vaccine doses; and those with >1 an între măsurarea nAb și ultima doză de vaccin.

Declarație de etică

An information sheet was first provided either in French or in English, explaining in plain language both the MCPHP and the MonaVacc study. Then, a written consent form was obtained for participants >18 ani semnat de reprezentantul legal sau tutore pentru cei<18 years old [25]. It is emphasized that collected data are anonymized for any statistical analysis purposes. The protocol, informed consent form, and case record form were reviewed and approved by the Monaco ethics committee for biomedical research, (reference 2021.5365 AP/jv; dated 10 June 2021). The study is registered at clinicaltrials.gov (NCT05084950).

Date individuale ale participanților

Un chestionar a fost administrat la fața locului de către un lucrător comunitar din domeniul sănătății pentru a documenta datele demografice și a raportat atât datele de vaccinare, cât și datele de infectare. Participanții au furnizat o probă de sânge de 3-ml pentru analiza serologică. În plus, dosarele lor medicale au fost extrase din baza de date națională de sănătate publică folosind codurile lor unice de identificare, inclusiv înregistrările documentate privind testarea SARS-CoV-2 și vaccinarea.

Managementul probelor biologice și analize de laborator

Probele de sânge sunt colectate de lucrătorii din domeniul sănătății comunitari în tuburi de activare a cheagurilor de ser (Greiner Bio-One) și depozitate la fața locului la +4 grade într-un frigider. De patru ori pe zi, probele de sânge integral sunt transportate într-o cutie frigorifică la laboratorul de sănătate publică. Sângele întreg este apoi centrifugat, iar serul este colectat și alicotat în 3 tuburi. Un tub este păstrat într-un congelator la -80 de grade și arhivat pentru utilizare ulterioară, dacă este necesar. Un tub este testat pentru totalul bAbs, utilizând Elecsys Anti-SARS-CoV-2 S (Cobas pro; Diagnostics Roche), vizând în mod specific RBD al proteinei de vârf SARS-CoV{-2 și Anti-SARS -CoV-2 (Cobas pro; Diagnostics Roche), care vizează în mod specific nucleocapsidul SARS-CoV-2. Nivelurile totale de bAb sunt măsurate cantitativ, iar valorile sunt exprimate conform recomandărilor producătorului [26].

Al treilea tub de ser este testat pentru SARS-CoV-2 nAb utilizând un test de neutralizare a virusului surogat aprobat de Food and Drug Administration (FDA), a cărui acuratețe a fost raportată în altă parte [27–32]. GenScript (clasa) este un kit comercial, bazat pe un test imunosorbent de blocare legat de enzime; folosește RBD purificat al proteinei spike din SARS-CoV-2 și enzima 2 de conversie a angiotensinei receptorului gazdă pentru a imita interacțiunea virus-gazdă. Tulpina vizată a testului de neutralizare este Wuhan-Hu-1. Nivelul de nAb a fost determinat ca procent de inhibiție, conform metodei aprobate de FDA [28]. Cuantificarea nAbs a fost apoi convertită în unități internaționale pe mililitru, după calibrarea testului la standardul internațional OMS pentru imunoglobuline anti-SARS-CoV-2 [33].

Definiții

Starea infecției și vaccinării participanților la momentul inițial au fost determinate așa cum este prezentat în Tabelul suplimentar 1. Pe scurt, starea infecției și a vaccinării au fost definite utilizând baza de date națională de sănătate publică din Monaco, care include infecții înregistrate, vaccinare și serologie. În absența infecțiilor înregistrate și/sau a vaccinării, statutul unui participant a fost stabilit pe baza rezultatelor serologiei de bază pentru anti-RBD și anti-N, în timp ce datele evenimentelor (infecție sau vaccinare) și numărul de doze au fost specificate așa cum este menționat în chestionarul de bază MCPHP.

A previously recorded SARS-CoV-2 infection was defined as one or several positive RT-PCR or antigenic rapid diagnostic test results within 60 days, with the date of infection defined as the date of the first positive test. Multiple infections were identified as 2 positive test results >60 zile distanță. Timpul de la ultima infecție a fost definit ca numărul de zile de la data ultimei infecții cunoscute. Participanții vaccinați în ziua recoltării probei au fost considerați a avea statutul de vaccinare anterior (de exemplu, 2 doze de vaccin dacă au fost recoltate probe în ziua celei de-a treia doze de vaccin). În cele din urmă, am definit starea de expunere a unui participant ca fiind o combinație a numărului de doze de vaccin documentate pe care le-au primit la momentul inițial (V0, V1, V2 sau V3 pentru 0, 1, 2 sau 3). doze) și o infecție anterioară documentată (neinfectată sau infectată), rezultând 8 categorii (V0 neinfectat, V0 infectat etc.).

Analize statistice

Am efectuat această analiză la vizita de includere în MCPHP pentru toți copiii eligibili și participanții adulți. Am analizat nivelurile de nAb de la vaccinare și/sau infecție, în ansamblu și în funcție de vârstă. Caracteristicile de bază ale participanților au fost analizate în funcție de starea vaccinului și a infecției. Statisticile descriptive pentru variabile continue cu distribuție normală au folosit medii și abateri standard, cu mediane și intervale interquartile (IQR) utilizate pentru variabilele continue nedistribuite în mod normal. Comparațiile între grupuri au folosit teste t pentru variabilele distribuite normal, testele Mann-Whitney pentru variabilele nedistribuite normal și testele χ 2 pentru variabilele categoriale.

Când am reprezentat linii netezite pentru relația dintre nivelurile de nAb și timpul de la ultima vaccinare, am exclus participanții cu peste 24 de luni de la ultima vaccinare, comparativ cu cei cu aceeași vaccinare și stare de infecție. Au fost excluși participanții cu un timp de la ultima vaccinare mai mare decât timpul mediu plus 2 abateri standard sau peste percentila 99, corespunzând, respectiv, la 51 neinfectate V2, 3 neinfectate V3, 8 infectate V1, 9 infectate V2 și 1 infectat V3. participanții.

Analizele datelor au fost efectuate cu software-ul Stata (versiunea 17; StataCorp) și software-ul R (versiunea 4.1.1; R Foundation for Statistical Computing). Am folosit un model aditiv generalizat (software R; pachet mgcv) pentru a estima efectele covariatelor asupra nivelurilor de nAb asupra participanților vaccinați corespunzător grupurilor principale - V2 și V3 neinfectați, precum și V1, V2 și V3 infectați - după excluderea participanților cu 24 de luni de la ultima vaccinare, așa cum este detaliat mai sus.

Valorile nAb au fost transformate în log pentru a compune variabile care nu sunt distribuite în mod normal. Pe baza factorilor cunoscuți asociați cu nivelurile de imunitate SARS-CoV-2, am inclus următoarele variabile în modelul multivariat: vârstă, sex, starea vaccinării (numărul de doze de vaccin primite), timpul de la ultima doză de vaccin (în zile sau luni) și categoria indicelui de masă corporală (IMC) (subpondere,<18.5 [calculated as weight in kilograms divided by height in meters squared]; normal, 18.5–24.9; 25– overweight, 29.9; obese, >30 obezi; și o categorie „lipsă” pentru a găzdui mai multe observații lipsă) [15, 34]. Am evaluat interacțiunile dintre vaccinare și vârstă, precum și vaccinarea și timpul de la ultima doză. Am stratificat analiza multivariată și am produs un model pentru participanții neinfectați și unul pentru participanții infectați.

Pentru participanții infectați, am inclus o variabilă categorică pentru timpul de la ultima infecție, am împărțit-o în funcție de quartile și am inclus o categorie „necunoscută” fără o dată de infecție. Când a fost necesar, am folosit spline cu plăci subțiri pentru a estima efectele variabilelor continue (vârstă, timp de la ultima doză de vaccin, săptămână) fără a presupune o relație liniară cu rezultatul. Acolo unde a fost posibil, am limitat analiza la o perioadă mai scurtă, permițând estimarea unei tendințe lineare de scădere a anticorpilor în timp. Datorită transformării log, estimările modelului au fost exponențiate pentru a obține rapoarte ale valorii nAb (adică valoarea nAb dacă factorul este prezent/valoarea nAb dacă factorul absent).

În această analiză, am analizat în mod deliberat evoluția valorilor nAb ale participanților infectați de la ultima expunere standardizată la antigene prin vaccinare. Acest lucru nu a luat în considerare posibilitatea ca participanții să fi fost infectați în intervalul dintre ultima doză de vaccin și vizita de bază, ceea ce ar putea acționa ca un rapel natural. Am efectuat o analiză de sensibilitate a participanților infectați în funcție de durata de la ultimul contact cu antigenele. Am folosit seturi similare de covariabile și modele și am efectuat o analiză stratificată în funcție de tipul ultimei expuneri cunoscute la antigenele SARS-CoV-2, fie de la o infecție, fie de la o vaccinare (Figurile suplimentare 3–9 și Tabelele suplimentare 5). –9).

REZULTATE

Între 1 iulie 2021 și 30 iunie 2022, un total de 8080 de copii și adulți au fost înscriși în MCPHP, dintre care 543 (6,7 la sută) au fost excluși din analiză (Figura 1). Caracteristicile de bază ale participanților analizați în studiul MonaVacc sunt rezumate în Tabelul suplimentar 2. Pe scurt, vârsta medie (IQR) a celor 7537 de participanți analizați a fost de 62 (50–74) ani; 4174 de participanți (55,4 la sută) au fost femei. Timpul mediu (IQR) până la prima vizită serologică la înscriere a fost de 204 (120–312) zile de la infecția cu SARS-CoV-2 și 194 (152–229) zile de la ultima doză de vaccin.

Vaccinat Neinfectat

Among the 5673 vaccinated uninfected participants, the median (IQR) nAb level was 33.8 (13.3–146) IU/mL after the first dose (V1), rising to 157.6 (43.3–439.1) IU/mL after the second dose (V2) and 882.5 (820.5–914.8) IU/mL after the third dose (V3) (Figure 2). nAb levels were lower for V2 participants who had longer durations since the last dose, while no clear trend appeared for V3 participants (Figure 3). For all categories, the number of participants with the longest follow-ups (ie, >250 de zile) a fost scăzută, ceea ce duce la mai multă imprecizie. În plus, participanții mai în vârstă au părut să atingă valori maxime mai scăzute de nAb imediat după vaccinare, ceea ce duce la niveluri constant mai scăzute de nAb în timp (Figura suplimentară 1).

In the multivariate analysis, uninfected V3 participants had >Niveluri de anticorpi de {{{0}}ori mai mari decât participanții V2 neinfectați (raport nAb ajustat, 4,39 [interval de încredere (IC) de 95 la sută), 3,56– 5,42]; P < .001), așa cum este indicat în tabelul 1. La participanții la V2, nivelurile de nAb au fost cu 20 la sută mai mici pe lună suplimentară scursă de la ultima vaccinare (raport nAb ajustat pe lună suplimentară, 0,80 [IC 95 la sută, .79–.82]; P < .001), ceea ce sugerează scăderea imunității în absența stimulării. Pentru participanții V3, timpul de la ultima vaccinare nu a fost asociat cu niveluri semnificativ mai scăzute de nAb pe parcursul a șase luni (observat doar din ziua 1 până în ziua 200; raportul nAb ajustat pe lună suplimentară, 0,98 [IC 95%, 0,92–1,05]); P=.56).

In uninfected V2 participants, increasing age was associated with lower nAb levels, with a steeper decrease per year in participants aged >67 de ani în comparație cu participanții mai tineri (Figura 4A). Efectul vârstei a fost mai limitat în rândul participanților V3, nivelurile de nAb scăzând doar pentru cei cu vârsta cuprinsă între 60 și 80 de ani (Figura 4B). Printre participanții V3, am găsit o mare eterogenitate în nivelurile de nAb în rândul participanților mai în vârstă (Figura 2 suplimentară). Comparativ cu grupul de IMC normal, având un IMC mai mic (<18.5) was associated with 18% lower nAb levels (adjusted nAb ratio, 0.82 [95% CI, .70–.95]) and obesity (BMI >30) cu niveluri de nAb cu 10% mai scăzute (0,90 [0,81–1,01]), în timp ce nu a fost găsită nicio diferență semnificativă în grupul supraponderal (Tabelul 1). În cele din urmă, participanții de sex feminin au avut valori mai mari ale nAb decât participanții de sex masculin (raportul nAb ajustat, 1,49 [IC 95 la sută, 1,39–1,58]).

Vaccinat Infectat

In participants with previous SARS-CoV-2 infection, nAb levels appeared more stable and homogenous, irrespective of the number of vaccine doses (Figure 2) or the time between the last vaccine and nAb measurement (Figure 3). In detail, the median nAb (IQR) was 892.4 (799.7–931.9) IU/mL after the first dose, 904 (848.0–935.1) IU/mL after the second, and 891.5 (866.5–915.3) IU/mL after the third. A sustained nAb titer was also observed when we considered age categories separately (Supplementary Figure 1). Overall, the multivariate model showed a poor ability to explain these limited differences among infected participants (Table 1). Previously infected V1 participants had 16% lower nAb levels (adjusted nAb ratio, 0.84 [95% CI, .73–.95]) compared with V2 participants, and no significant difference was observed for V3 participants (1.13 [.92–1.39]). The time since the last infection was associated with lower levels for participants with unknown dates (possibly the longest in the absence of recorded RT-PCR or antigenic rapid diagnostic test). The time since the last vaccination did not significantly affect nAb levels among V2 or V3 participants (P = .92 and P = .73, respectively), and the effect was marginal for V1 participants, with levels increasing from the day of vaccination to month 2 (P = .048). Sex was not associated with nAb levels, and neither was BMI (Table 1). Age was associated only with a marginal nAb decrease in participants aged >75 de ani (Figura 4F).

In the sensitivity analysis, we considered the time since the last exposure for infected participants, and their last known antigenic exposure type (ie, SARS-CoV-2 infection or vaccine). In either group, >75% of participants showed nAb levels >800 UI/mL (Figurile suplimentare 3–9 și Tabelele suplimentare 5–9). Doar participanții V1 expuși ultima dată la infecție au avut niveluri mai scăzute de nAb, așa cum s-a confirmat în regresia multivariată. Participanții V2 expuși ultima dată la o infecție au prezentat o scădere limitată în timp de la ultima expunere (-6 la sută pe lună). În general, nivelurile de nAb au fost ridicate și stabile în timp de la ultima expunere la participanții infectați, indiferent de ultimul tip de expunere.

DISCUŢIE

Based on a real-world observational setting, we quantified nAb levels in a large proportion of the national population, including SARS-CoV-2–vaccinated and/or SARS-CoV-2–infected children and adults, 2 years after the beginning of the pandemic. A SARS-CoV-2 infection combined with ≥1 vaccine dose provided the highest and most stable nAb level, over 12 months. By contrast, vaccinated uninfected V2 participants showed a nAb decline early in the first weeks after vaccination. This finding is coherent with a >Cohorta de 3,5 milioane de persoane în Suedia, care arată că imunitatea hibridă (adică atât infecția, cât și vaccinarea) oferă cel mai înalt grad de protecție împotriva reinfectării cu SARS-CoV-2 și spitalizării cu COVID{-19 [34]. Am analizat în continuare constatările noastre luând în considerare tipul ultimei expuneri antigenice (adică, infecția cu SARS-CoV-2 sau doza de vaccin). În concordanță cu analiza principală, analiza de sensibilitate a arătat că majoritatea participanților infectați au avut niveluri ridicate de nAb, stabile în timp de la ultima expunere, indiferent de tipul de expunere. S-au observat diferențe limitate în unele subgrupuri, ceea ce necesită prudență din cauza dimensiunilor mici ale eșantionului. Dacă nu sunt artefactuale, aceste diferențe ar putea reflecta stimulări imune diferite de la expunerile la infecții sau medii imunitare diferite.

În conformitate cu literatura de specialitate, s-a confirmat că vârsta afectează răspunsul umoral în cohorta noastră [16, 35]. Participanții vârstnici neinfectați vaccinați au avut în mod constant cele mai scăzute niveluri de nAb, caracterizate în continuare prin creșterea eterogenității. Acest lucru evidențiază importanța atât a vaccinurilor de rapel, cât și a măsurilor de protecție nefarmaceutice în această grupă de vârstă. Dimpotrivă, răspunsul umoral a rămas stabil în rândul participanților cu infecție anterioară cu SARS-CoV-2, inclusiv în rândul populației în vârstă. Similar cu vârsta, sexul a avut un impact semnificativ asupra participanților neinfectați: participanții de sex feminin au avut niveluri mai mari de nAb decât participanții de sex masculin după vaccinare, în concordanță cu observațiile anterioare [36]. Dacă aceste diferențe se datorează unei combinații de factori genetici, hormonali și de mediu rămâne neclar, dar implicațiile pentru doza vaccinului SARS-CoV-2 pot fi importante cu privire la apariția mai mare a efectelor adverse în rândul femeilor care primesc vaccin [37]. În schimb, nu am observat nicio diferență între participanții bărbați și femei cu infecție anterioară cu SARS-CoV-2. De asemenea, după ajustarea pentru toți ceilalți factori, IMC a afectat nivelurile de nAb numai la participanții neinfectați vaccinați și nu la cei cu infecție anterioară cu SARS-CoV-2. Toate aceste dovezi indică utilitatea serologiei ca instrument de ghidare a (re)vaccinării și de promovare a recomandărilor de rapel bazate pe dovezi.

Prin furnizarea de informații individualizate despre nAb, MCPHP poate permite o schemă de vaccinare personalizată. Odată cu noile variante care modifică răspunsul nAb și scapă de obiectivele tradiționale ale vaccinului, generalizarea viitoarelor rapeluri la un întreg set de așa-numite grupuri cu risc ridicat (de obicei din cauza vârstei sau a condițiilor comorbide) poate fi o provocare politic [38]. În schimb, informațiile individualizate privind nivelurile de protecție pot încuraja aderarea populației la campaniile de vaccinare.

Ar trebui făcute mai multe comentarii cu privire la analiza noastră observațională, transversală, a cohortei MonaVacc. În primul rând, descoperirile noastre provin din Monaco, o țară mică, dens populată, învecinată cu Franța și Italia. Caracteristicile sale demografice și sistemul general de sănătate sunt tipice țărilor din Europa de Vest, inclusiv utilizarea pe scară largă a vaccinurilor COVID-19 pe bază de ARN. Rezultatele sunt, prin urmare, relevante pentru țările occidentale, cu venituri mari, cu populație în vârstă. În al doilea rând, a existat o distribuție dezechilibrată între grupurile de vaccin, în special pentru regimurile de vaccin nestandard. Astfel, participanții V1 neinfectați și participanții V3 infectați au fost eșantioane mici, în timp ce majoritatea participanților V3 neinfectați erau mai în vârstă, cu multe observații în decurs de 50 de zile de la V3 sau peste șase luni după vaccinare, conform recomandărilor locale de sănătate publică. Copii<10 years of age were few and none were vaccinated. In consequence, the conclusions obtained are not as strong as for the larger and more homogenous groups, such as uninfected V2 or infected V1 participants. Similarly, there were few uninfected V3 participants with high BMI, indicating that the impact of BMI was driven mainly by V2 participants.

Am inclus majoritatea participanților cu vaccinări și infecții înregistrate în mod obișnuit. În absența înregistrărilor, un număr limitat de participanți a fost inclus pe baza faptului dacă rezultatele lor de detectare a anticorpilor se potriveau cu profilul (de exemplu, rezultate pozitive anti-RBD și anti-N pentru infectate sau anti-RBD pozitive și rezultate negative anti-N pentru vaccinați participanți neinfectați). Nu am evaluat răspunsul celulelor T SARS-CoV-2, deși este un pilon esențial al imunității dobândite. Analiza noastră nu s-a concentrat pe un potențial prag de nAb care protejează împotriva apariției infecției. Prin raportarea nivelurilor de nAb folosind unitățile internaționale ale OMS, așa cum sunt publicate în 2022, datele noastre pot fi comparate cu datele din alte setări, pentru a identifica astfel de praguri de protecție [33, 39]. Trebuie subliniat că nivelurile de nAb reprezintă un indicator recunoscut al protecției împotriva bolii severe, cu o asociere demonstrată între aceste niveluri și rezultatele severe ale COVID-19 [13]. În plus, nivelurile măsurate de nAb corespundeau cu cele produse de vaccinul BNT162b2, în timp ce alte studii au găsit o activitate de neutralizare mai scăzută, dar persistentă împotriva subvariantelor Omicron [40-42]. În cele din urmă, având în vedere dovada limitată a imunizării încrucișate și a răspunsului umoral la subvariantele Omicron, obiectivizarea imunizării prin măsurarea nivelurilor de nAb împreună cu campaniile repetate de vaccinare este justificată [43-45].

În concluzie, în acest studiu transversal la nivel național, am efectuat o evaluare amplă și pe termen lung a nivelurilor de nAb după vaccinarea și/sau infecția cu SARS-CoV-2. În timp ce combinația de infecție cu SARS-CoV-2 și vaccinare a oferit cele mai ridicate și mai susținute niveluri de nAb, vaccinarea V2 singură a dus la un răspuns umoral eterogen și în scădere în primele săptămâni după vaccinare, în special în rândul participanților în vârstă. Politicile de sănătate publică ar trebui să își mențină eforturile de a menține un nivel ridicat de imunizare împotriva SARS-CoV-2 și ar trebui să ia în considerare utilitatea măsurătorilor nAb pentru a documenta necesitatea amplificatoarelor de vaccin, îmbunătățind astfel conformitatea individuală cu recomandările de sănătate publică.

Date suplimentare

Materiale suplimentare sunt disponibile în The Journal of Infectious Diseases online. Constând din date furnizate de autori în beneficiul cititorului, materialele postate nu sunt copiate și sunt în responsabilitatea exclusivă a autorilor, astfel încât întrebările sau comentariile trebuie adresate autorului corespunzător.

Note

Mulțumiri. Dorim să mulțumim sincer tuturor locuitorilor din Monaco care au participat la MCPHP; miniștrii Afacerilor Sociale și Sănătății Didier Gamerdinger și Christophe Robino; tehnicienii de laborator ai Centrului Științific din Monaco Eva Jacquesson și Guillaume Groshenry; Bertrand Vanzo, Alexa Troël, Vincent Trevigny și AnneCécile Turek pentru gestionarea setului de date din Monaco; președintele Rețelei Globale de Virus Christian Bréchot, șeful Departamentului de Sănătate Alexandre Bordero pentru sprijinul său constant; și toate asistentele și secretarele care implementează MCPHP la centrul comunitar Auditorium Rainier III.

Contribuții ale autorului.

TA și EV au avut ideea pentru studiu și au contribuit la designul studiului. TA, JL, HR, AC, SX, LFW și EV au contribuit la investigația epidemiologică și la colectarea datelor. TA, JL, FZ, GM și LFW au contribuit la analiza și interpretarea datelor epidemiologice. TA și JL au scris raportul, iar FZ, HR, OD, CL, PR, GM, SX, LFW și EV au contribuit la revizuirea critică.

Sprijin financiar.

Lucrarea a fost susținută de guvernul de la Monaco (finanțarea MCPHP) și de Fundația Națională de Cercetare din Singapore (granturi STPRG-FY19-001, COVID19RF-003, COVID19RF-060 și OFLCG19May{{7} } la FZ și LFW [Școala Medicală Duke-NUS]).

Potențiale conflicte de interese.

Toți autorii: Niciun conflict raportat. Toți autorii au trimis Formularul ICMJE pentru dezvăluirea potențialelor conflicte de interese. Au fost dezvăluite conflictele pe care editorii le consideră relevante pentru conținutul manuscrisului.

Referințe

1. Bar-On YM, Goldberg Y, Mandel M, et al. Protecția amplificatorului de vaccin BNT162b2 împotriva COVID-19 în Israel. N Engl J Med 2021; 385:1393–400.

2. Ferdinands JM, Rao S, Dixon BE, et al. Scăderea 2-dozei și 3-eficacității dozei vaccinurilor mARN împotriva COVID-19-asociate departamentului de urgență și întâlnirilor de îngrijire de urgență și spitalizări în rândul adulților în perioadele de predominanță a variantelor Delta și Omicron - rețeaua vISION, 10 state, august 2021–ianuarie 2022. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2022; 71:255.

3. Hachmann NP, Miller J, Collier AY, et al. Evadare de neutralizare prin subvariantele SARS-CoV-2 Omicron BA. 2.12. 1, BA. 4 și BA. 5. N Engl J Med 2022; 387:86–8.

4. Krause PR, Fleming TR, Peto R, et al. Considerații în stimularea răspunsului imun la vaccinul COVID-19. Lancet 2021; 398:1377–80.

5. Pacific W, Hasan SAW. Declarație intermediară privind dozele de rapel pentru vaccinarea COVID-19. Actualizare, 4. 2021. https:// www.who.int/news/item/22-12-2021-interim-statementon-booster-doses-for-covid-19-vaccination. Accesat 22 decembrie 2021.

6. Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente. Actualizare privind coronavirusul (COVID-19): FDA ia măsuri suplimentare privind utilizarea unei doze de rapel pentru vaccinurile COVID{-19. Silver Spring, MD. 2021. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-takes-additionalactions-use-booster-dose-covid-19-vaccins.

7. Grewal R, Kitchen SA, Nguyen L, et al. Eficacitatea unei a patra doze de vaccin ARNm COVID-19 împotriva variantei Omicron în rândul rezidenților de îngrijire pe termen lung din Ontario, Canada: studiu de proiectare cu test negativ. BMJ 2022; 378:e071502.

8. Feikin DR, Abu-Raddad LJ, Andrews N, et al. Evaluarea eficacității vaccinului împotriva bolii severe COVID-19 cauzate de varianta Omicron: raport de la o reuniune a Organizației Mondiale a Sănătății. Vaccin 2022; 40:3516–27.

9. Stokel-Walker C. Ce știm despre vaccinurile COVID și despre prevenirea transmiterii? BMJ 2022; 376:o298.

10. Wall EC, Wu M, Harvey R, et al. Neutralizarea activității anticorpilor împotriva SARS-CoV-2 COV B. 1.617. 2 și B. 1.351 prin vaccinare BNT162b2. Lancet 2021; 397:2331–3.

11. Rauch S, Roth N, Schwendt K, Fotin-Mleczek M, Mueller SO, Petsch B. Candidatul de vaccin SARS-CoV-2 bazat pe ARNm CVnCoV induce niveluri ridicate de anticorpi de neutralizare a virusului și mediază protecția la rozătoare. Vaccinuri NPJ 2021; 6:57.

12. Baden LR, El Sahly HM, Essink B, et al. Eficacitatea și siguranța vaccinului ARNm-1273 SARS-CoV-2. N Engl J Med 2021; 384:403–16.

13. Cromer D, Steain M, Reynaldi A, et al. Titrurile de anticorpi de neutralizare ca predictori ai protecției împotriva variantelor SARS-CoV-2 și impactul stimulării: o meta-analiză. Lancet Microbe 2022; 3:e52–61.

14. Di Resta C, Ferrari D, Viganò M, et al. Evaluarea impactului de gen în rândul lucrătorilor din domeniul sănătății în vaccinarea SARS-CoV-2 - o analiză a răspunsului serologic și a efectelor secundare. Vaccinuri 2021; 9:522.

15. Nam SY, Jeon SW, Lee HS, Lim HJ, Lee DW, Yoo SS. Factori demografici și clinici asociați cu nivelurile de anticorpi anti-SARS-CoV-2 după 2 doze de vaccin ARNm BNT162b2. JAMA Network Open 2022; 5:e2212996.

For more information:1950477648nn@gmail.com