Impactul vitaminei D asupra îmbătrânirii pielii

Vă rog contactațioscar.xiao@wecistanche.compentru mai multe informatii

Abstract:Metaboliții activi ai vitaminei D3 (D3) și lumisterolului (L3) exercită o varietate de efecte anti-îmbătrânire și fotoprotectoare asupra pielii. Acestea sunt realizate prin imunomodulare și includ acțiuni antiinflamatorii, reglarea proliferării keratinocitelor și programe de diferențiere pentru a construi bariera epidermică necesară pentru menținerea homeostaziei pielii. În plus, acestea induc răspunsuri antioxidante, inhibă deteriorarea ADN-ului și induc mecanisme de reparare a ADN-ului pentru a atenua îmbătrânirea prematură a pielii și cancerogeneza. Mecanismul de acțiune ar implica interacțiunea cu receptori nucleari multipli, inclusiv VDR, AhR, LXR, agonism invers pe ROR și- și acțiuni nongenomice prin receptorul 1,25D3-MARRS și interacțiunea cu situsul de legare nongenomic al VDR. Prin urmare, formele active ale vitaminei D3, inclusiv derivatele sale canonice (1,25(OH), D3) și necanonice (inițiate CYP11A1-), precum și derivații L3 sunt agenți promițători pentru prevenire, atenuare sau tratament de îmbătrânire prematură a pielii. Ele pot fi administrate oral și/sau local. Alte forme de aplicare parenterală a precursorului vitaminei D3 trebuie luate în considerare pentru a evita metabolismul său predominant la 25(OH)D: care nu este recunoscut de enzima CYP11A1. Eficacitatea derivaților de vitamina D3 și L3 aplicați local necesită o evaluare clinică suplimentară în studiile viitoare.

Cuvinte cheie:îmbătrânirea pielii; fotoîmbătrânire; răspunsurile imune ale pielii; vitamina D; metaboliți ai vitaminei D; fotoprotecție

1. Introducere

Pielea, ca orice alt organ, suferă un declin progresiv al caracteristicilor sale fiziologice, morfologice și funcționale în timpul îmbătrânirii[1-4]. Fenomenul de îmbătrânire este natural și predispus genetic. Funcțiile pielii sunt cruciale pentru homeostazie și supraviețuire. Fiind cel mai mare organ din corpul uman, pielea, împreună cu hipodermul (grăsimea subcutanată), este atât sursa, cât și ținta pentru mai mulți hormoni și neuromodulatori [5-17l, făcându-l un organ endocrin periferic independent [5] ,18]. Pielea are, de asemenea, capacitatea de a produce prohormonul vitamina D și îl transformă în metaboliți activi [19-25], care pot exercita mai multe efecte diferite asupra principalelor celule ale pielii (keratinocite și fibroblaste) [20,25-29 ] și celulele imune [4,28,30,31]prin activarea receptorului nuclear de vitamina D (VDR)[29,32-35].cistanche a imperiului pierdutVitamina joacă un rol esențial în homeostazia pielii, contribuind la funcția sa de barieră [20,29,36-38]. Mai mult, ca parte esențială a unui sistem imunitar funcțional, formele active de vitamina D modulează imunitatea cutanată [8,30,39].

Vă rugăm să faceți clic aici pentru a afla mai multe

Standardul de aur al analizei unei stări a vitaminei D este prin măsurarea metabolitului său circulant principal, 25-hidroxivitamina D3 (25(OH)D3), prin cromatografie lichidă de înaltă performanță (HPLC) sau cromatografie lichidă-spectrometrie de masă în tandem (LC). -MS/MS)[40-42]Recent, a fost prezentată o nouă metodă LC-MS/MS, sensibilă și specifică, de măsurare simultană a 13 metaboliți circulanți ai vitaminei D și D [43].

Este important, deficitul de vitamina D subclinic (30-50 nmol/L) și clinic(<30 nmol/l)in="" the="" general="" population="" have="" become="" a="" global="" problem="" worldwide="" [44-48].="" several="" physiological="" factors="" may="" influence="" vitamin="" d="" statuses,="" such="" as="" age,="" body="" mass="" index(bmd,="" skin="" type,="" pregnancy,="" and="" exclusive="" breastfeeding="" [49-53].="">fracție de flavonoid purificată micronizat 1000 mg utilizăriPolimorfismele genetice ale unor gene implicate în pigmentarea pielii (TYR, TYRP1, EXOC2 și DCT) sunt, de asemenea, asociate cu concentrația serică de 25(OH)D3 [54]. Mulți factori de mediu contribuie la deficitul de vitamina D, cum ar fi sezonul de iarnă, expunerea inadecvată la soare și locația la latitudine mare [55,56]. Evitarea soarelui și poluarea aerului sunt principalii factori care duc la expunerea insuficientă la UVB. Mai mult, ozonul și particulele (PM) pot afecta direct producția cutanată de vitamina D[57]. În plus, poluanții atmosferici, poluanții organici persistenți și metalele grele se pot comporta ca substanțe chimice care perturbă sistemul endocrin (EDC), care pot cauza deficit de vitamina D direct sau indirect. Acesta din urmă ar fi secundar creșterii în greutate, dereglării hormonului paratiroidian și homeostaziei calciului și disfuncției tiroidiene [57,58]. Dovezile tot mai mari sugerează că fumatul poate, de asemenea, să scadă nivelurile serice de 25(OH)D3 [57].

Odată cu înaintarea în vârstă, capacitatea pielii de a produce vitamina D scade (indiferent de anotimp), iar degradarea formelor sale active crește [59,60]. S-a descoperit că concentrația precursorului vitaminei D: în piele, 7-dehidrocolesterolul (7-DHC), scade cu aproximativ 50% de la vârsta de 20 până la 80 de ani [59]. Câțiva alți factori contribuie la starea de deficit de vitamina D la o vârstă accelerată, inclusiv expunerea limitată la soare, aportul alimentar insuficient de vitamina D sau bolile care cauzează malabsorbție. Deficiența de vitamina D, care este frecventă la vârsta înaintată, poate scădea funcțiile fiziologice importante ale pielii, cum ar fi protecția față de mediu și prevenirea dezvoltării cancerului [25,39,61-66]. În această recenzie, ne-am propus să discutăm despre importanța vitaminei D în procesul de îmbătrânire a pielii.

2. Îmbătrânirea pielii — Pielea ta poate dezvălui povești

Îmbătrânirea pielii este un proces complex care este influențat de expunerea totală atât a factorilor intrinseci, cât și a celor extrinseci de-a lungul vieții umane (expozomul pielii), care este responsabil pentru modificările progresive morfologice și funcționale ale pielii îmbătrânite[167-69]. Principalii factori interni care afectează îmbătrânirea cronologică (fiziologică) a pielii includ un declin hormonal și modificări ale expresiei genelor odată cu înaintarea în vârstă[1]. În plus, potențialul de regenerare cutanată scade odată cu vârsta din cauza senescenței excesive a keratinocitelor, fibroblastelor și melanocitelor în timp, ceea ce contribuie la îmbătrânirea pielii [70-72]. Pielea îmbătrânită se caracterizează prin riduri fine și atrofie cu elasticitate redusă. Această îmbătrânire cronologică afectează toate zonele pielii, dar prezintă diferențe fenotipice între diferitele regiuni anatomice și variază semnificativ în cadrul diferitelor populații [67,73]. Polimorfismele unice de nucleotide (SNP) ale genei MC1R (principalul regulator al pigmentării melaninei [74]) sunt legate semnificativ de o vârstă facială percepută, oferind o nouă bază moleculară a aspectului tineresc [75].

Cistanche poate anti-imbatranire

Cei mai importanți factori de stres externi care afectează pielea și care cauzează îmbătrânirea prematură a acesteia includ radiațiile ultraviolete (UV) [76,77], poluanții ambientali [78-82] și fumatul [57,83]. Expunerea continuă a pielii la aceste insulte ale mediului stimulează producția de specii reactive de oxigen (ROS) și generează stres oxidativ [84,85]. Factorii de mediu pot provoca, de asemenea, o afectare a funcției de barieră epidermică [69] și modificări ale microflorei pielii [86,87], conducând la morbiditate semnificativă [2,88].

Radiația ultravioletă (UVR) este cel mai dăunător factor extern care contribuie la fotoleziunea cutanată în zonele expuse la soare. Pielea fotoîmbătrânită se prezintă ca piele uscată, cu riduri adânci, cu textură aspră, discromie, lentigins senile, complicații vasculare etc. [68,89]. UVR scade expresia filagrinei care contribuie la hidratarea epidermală, astfel încât reglarea sa în jos de la UVR ar putea explica xeroza pielii în fotoîmbătrânire [90]. S-a demonstrat că atât UVA (315-400 nm) cât și UVB (280-315 nm) contribuie la fotoîmbătrânire, fie prin producerea dezechilibrată de ROS, fie prin deteriorarea directă a ADN-ului [83]. Cu toate acestea, se consideră că UVA joacă un rol major în procesul de îmbătrânire. UVA reprezintă mai mult de 80% din totalul iradierii UV zilnice și pot pătrunde de 5-10 ori mai adânc în dermul reticular, unde poate deteriora matricea extracelulară (ECM) mai semnificativ decât UVB [91]. Mai mult decât atât, expunerea la UVA crește expresia metaloproteinazelor matriceale (MMP), în special expresia enzimei colagenolitice MMP-1 în fibroblastele dermice, care acționează ca un regulator important în fotoîmbătrânire[92,93] În plus, iradierea cronică cu UVA inhibă sinteza hialuronanului, modificând astfel compoziția proteoglicanilor din dermă [94]. Expunerea pe termen lung la UVA este legată de fotoîmbătrânire și fotocancer din cauza unei supraproducție de ROS și specii reactive de azot (RNS), care pot perturba atât ADN-ul nuclear, cât și mitocondrial [95,96]. UVB poate pătrunde doar prin epidermă, dar este mai activ din punct de vedere biologic. De asemenea, induce transformarea 7-DHC în vitamina D:[97,98]. UVB absorbit de ADN și ARN induce formarea de dimeri de ciclobutan pirimidină (CPD) și a altor fotoproduse [99], inducând astfel diverse mutații ale semnăturii solare în gene specifice, inclusiv gena supresoare tumorală p53[100,101]. UVR induce o acumulare a proteinei p53 în nucleu care, la rândul său, activează transcripția genelor responsabile de oprirea ciclului celular, permițând repararea ADN-ului, precum și provocând inducerea apoptozei celulelor cu leziuni ADN nereparate [102,103]. Mutațiile specifice p53 pot fi găsite în rate ridicate, nu numai în keratoza actinică (starea precanceroasă) și carcinoamele cu celule scuamoase (60-90 la sută) cu semnătura UV tipică, ci și în aspectul normal al pielii expuse la UV (aproximativ 75 la sută). ), în comparație cu o rată mult mai mică de astfel de mutații în pielea sănătoasă protejată de soare (5 la sută din toate cazurile) [104].

Expunerea cronică la lumina soarelui, împreună cu persistența senescenței celulare, poate determina o capacitate de regenerare afectată a pielii, inflamație cronică și fotoîmbătrânire, care se corelează cu risc crescut de cancer[77,105-107]. Prin urmare, fotoîmbătrânirea are ca rezultat îmbătrânirea prematură a pielii. Deși unele mecanisme de îmbătrânire au mai multe asemănări sau suprapuneri, pielea foto-îmbătrânită diferă de pielea îmbătrânită fiziologic în modificările ECM. Pielea fotoîmbătrânită se caracterizează prin colagen degradat și fibre de elastină aberante acumulate și glicozaminoglicani, în timp ce pielea îmbătrânită fiziologic este prezentată de atrofia structurilor dermice [108].

Impactul negativ al poluanților ambientali asupra sănătății umane și asupra pielii umane este din ce în ce mai îngrijorător [109]. Ozonul (O3) din smog și PM, care intră în contact în principal cu pielea, este capabil să stimuleze producția de ROS și să genereze stres oxidativ, ceea ce duce la caracteristicile fenotipice ale îmbătrânirii extrinseci [69]. Sa constatat că expunerea cronică la PM duce la pete pigmentare și pliuri nazolabiale profunde[110,111]. În plus, particulele ultrafine （<0.1 μm）="" can="" penetrate="" tissues="" and="" localize="" in="" the="" mitochondria,="" causing="" an="" aberrant="" mitochondrial="" function="" because="" of="" the="" oxidative="" processes="" [1121.="" additionally,="" photo-pollution="" exposure="" may="" aggravate="" uvr-mediated="" skin="" aging="">

UVR, predominant UVA, prin cantitatea excesivă de ROS activează protein kinazele activate de mitogen (MAPK) și factorii de transcripție, cum ar fi factorul nuclear eritroid 2-cum ar fi (Nrf2), kinaza c-Jun-N-terminală (INK) , și factorul nuclear-K (NF-kB) și crește transcripția MMP-urilor[114]. MMP-urile activate, împreună cu expresia scăzută a inhibitorilor de MMP (TIMP), provoacă o dereglare a homeostaziei ECM și deteriorarea progresivă a colagenului și elastinei [115]. În plus, UVR afectează enzimele endogene antioxidante, ceea ce duce la o deteriorare oxidativă crescută a colagenului. Distrugerea integrității ECM este vizualizată ca un aspect de riduri în pielea foto deteriorată [93]. Activarea factorilor de transcripție sensibili la redox, proteina activatoare-1 (AP{-1) și NF-k , implicate în formarea ridurilor și inflamarea, joacă un rol crucial în îmbătrânirea pielii [88]. Ambii factori, NF-k și AP-1, sunt crescuti în câteva ore după expunerea cutanată la UVB în doză mică. Reglarea în sus a AP-1 suprimă receptorii factorului de creștere transformantă (TGF-), care blochează în continuare sinteza procolagenului [116,117]. În plus, AP-1 activat stimulează degradarea colagenului de către MMP și declanșează principalul activator al răspunsului inflamator NF-k [118]. Semnalizarea NF-k este un regulator binecunoscut al homeostaziei tisulare și rolul său central în îmbătrânirea pielii a fost subliniat recent [119]. Activarea NF-k indusă de ROS conduce la o creștere a citokinelor proinflamatorii și a MMP-urilor și scade sinteza de colagen de tip I și TGF [119]. Citokinele proinflamatorii (interleukina (IL)-1, IL-6 și factorul de necroză tumorală (TNF)-c) stimulează răspunsurile inflamatorii și sporesc activarea NF-k 93]. S-a descoperit că expresia NF-k ar putea crește la șoarecii care epuizează ADN-ul mitocondrial (mtDNA) și după restabilirea funcției mitocondriale, expresia NF-k ar putea fi redusă. Aceste date confirmă faptul că semnalizarea NF-k este un mecanism cheie care contribuie la patologiile pielii și foliculilor de păr[120]. Datorită lungimii de undă mai mari, UVA ajunge la fibroblastele dermice in vivo cu activarea expresiei mediate de Nrf2-a genelor antioxidante. Spre deosebire de UVA, UVB nu activează Nrf2 în celulele pielii sau chiar pare să aibă un efect inhibitor [121]. Cu toate acestea, derivații de vitamina D, care sunt produse ale acțiunii UVB, activează semnalizarea Nrf2 [122]. Nrf2 endogen este esențial pentru protecția celulelor pielii împotriva insultelor oxidative și pentru reglarea echilibrului redox în timpul îmbătrânirii pielii [123,124]. Multe studii in vitro și in vivo au confirmat importanța factorului de transcripție Nrf2 și a semnalizării sale în aval în protecția UV [125,126].

Într-adevăr, îmbătrânirea pielii umane este determinată în principal de evenimente oxidative. O producție extinsă de ROS și o activitate de captare insuficientă sau disfuncția mitocondrială sunt evenimente cruciale în îmbătrânirea pielii indusă de stresul oxidativ. Nivelurile ridicate de ROS duc la deteriorarea oxidativă a lipidelor, proteinelor, genomic și ADNmt și, de asemenea, pot epuiza și deteriora sistemele de apărare antioxidante ale pielii (atât cel non-enzimatic, cât și cel enzimatic)[85,127].

Dovezile acumulate susțin o legătură puternică între disfuncția mitocondrială și procesul de îmbătrânire [126]. Multe studii demonstrează o scădere a conținutului de ADNmt și a numărului mitocondrial în timpul îmbătrânirii. Se crede că disfuncția mitocondrială joacă un rol în senescența celulară accelerată, observată la înaintarea în vârstă [128-130]. În plus, se crede că mitocondriile contribuie la 90% din ROS generat în celule [95]. ADNmt, ca o țintă importantă pentru ROS, este foarte vulnerabil la deteriorarea oxidativă și posedă mecanisme ineficiente de reparare a ADN-ului [96,131]. Declinul funcțional al mitocondriilor duce la un efect de cerc vicios care contribuie la îmbunătățirea în continuare a producției de ROS [127,132].

3. Efectele vitaminei D3 asupra pielii

3.1. Căi de impact pe1 piele

Expunerea excesivă la UVR solar accelerează îmbătrânirea pielii și ar putea declanșa cancerogeneza cutanată [133].oteflavonoidCu toate acestea, UVR joacă un rol benefic în reglarea multor funcții ale pielii [56,/7,134]. Același UVB, responsabil pentru creșterea cancerului de piele non-melanom, este necesar pentru vitamina D: producție în piele care furnizează mai mult de 90 la sută din vitamina D: necesarul organismului [44,55,135].În piele, vitamina D3 este esențială pentru formarea barierei epidermice și a foliculilor de păr, iar deficiența acestuia a fost legată de multe tulburări cutanate proliferative și inflamatorii [20,2944,136].

După absorbția UVB,7-DHC este transformat în vitamina D; în piele, proces accelerat de energia termică. Expunerea prelungită la UVB poate genera, de asemenea, tahisterol (T3) și lumisterol (L3)24,97]. Aceste reacții sunt non-enzimatice și depind de doza UVB și de temperatură. Vitamina D3 poate fi activată prin căi canonice și non-canonice cu activare similară a L3 cu metaboliții activi biologic (Figura 1). Pe calea clasică, vitamina Da este hidroxilată la 25-hidroxivitamina D;(25(OH)D3) de către CYP2R1 și/sau CYP27A1 în ficat, cu hidroxilare suplimentară de către CYP27B1 în rinichi, piele și alte țesuturi la nivelul său. metabolit activ biologic 1,25(OH), D3[20,21,137].

In the alternative (non-canonical) pathway, vitamin D3 can be activated by CYP11A1 with further modification by other cytochrome enzymes leading to the production of a large number of metabolites in humans [21,36,138-142](Figure 1), some of which are non-or low-calcemic at high, therapeutic, doses[143-146]. The major CYP11A1-derived vitamin D3products are 20(OH)D;and 20,23(OH)>D:[23,139,147,148].În plus, 20(OH)D3 poate fi definit și ca produs natural datorită prezenței sale în miere [149]. L poate fi, de asemenea, metabolizat la derivați biologic activi [150-152], care nu sunt recunoscuți de 7-DHC reductază [153].

Principalele efecte genomice și răspunsurile biologice ale metaboliților vitaminei D din piele sunt mediate prin legarea lor la VDR nuclear [32,61,154-156]. În special, s-a raportat că VDR reglează aproximativ 3% din genomul mamiferelor datorită expresiei sale largi în toate țesuturile [4,34,157,158]. Pielea exprimă, de asemenea, VDR și servește nu numai ca sursă, ci și ca loc pentru acțiunea vitaminei D3[28,39]. În plus, VDR-ul activat de 1,25(OH), D clasic poate induce semnalizarea răspunsului rapid printr-un mecanism non-genomic, asociat membranei, bazat pe un situs alternativ de legare a ligandului [159] sau prin acțiune asupra 1,25D{ {19}}Receptor MARRS [156,160,161]. Activități similare non-genomice pentru hidroxiderivații derivați de CYP11A1-încă nu sunt stabilite. SNP-urile pot afecta activitatea VDR, favorizând dezvoltarea tumorilor cutanate melanom și non-melanomic [162,163]. VDR funcționează ca un supresor tumoral [164] și o scădere a expresiei sale este asociată cu progresia melanomului cutanat |165,166].puritani vitamina cDimpotrivă, expresia VDR nucleară a fost găsită semnificativ crescută (moderată până la puternică) în carcinoamele cu celule scuamoase (SCC) și carcinoamele bazocelulare (BCC) comparativ cu pielea normală [167,168]. Astfel, țintirea VDR cu secosteroizi cu vitamina D (în special cei cu calcemie scăzută) ar fi rațională în prevenirea, atenuarea sau terapia cancerului de piele [62,64,169].

Figura 1. Căile necanonice ale vitaminei D; și activarea lumisterol (L3) (retipărită din [61] cu permisiunea de la Springer). D, L și 7-DHC sunt substraturi pentru CYP11A1 care produc hidroxiderivații corespunzători. În cazul L și 7-DHC, lanțul lateral poate fi scindat de CYP11A1 pentru a produce 7DHP sau pL care poate fi metabolizat în continuare de enzimele steroidogene (ES). În piele, UVB acționează asupra 5,{{ 11}}dienele pot duce la producerea de derivați D, La și T3 cu un lanț lateral de lungime completă și derivați PD, pL și pT cu un lanț lateral scurtat. În timp ce limita pentru UVC/UVB este de 280 nm, arătăm intervalul de 290-315 nm deoarece lungimile de undă sub 290 nm sunt filtrate de stratul de ozon și nu există pre-D suplimentar; este produs peste 315 nm [170]. 7DHC, 7-dehidrocolesterol; 7DHP, 7-dehidropregnenolonă; PD, preganacalciferol; pL, preganalumisterol; D3, vitamina D3; L3, lumisterol; T3, tahisterol; OH, grupare hidroxil; numărul înainte de OH, numărul de atomi de carbon cu OH; numărul în indice după (OH), numărul de grupări hidroxil.

Hidroxiderivații CYP11A1-derivați pot regla unele funcții ale pielii prin alți receptori nucleari, cum ar fi receptorii orfani legați de acidul retinoic (ROR) și y, care sunt exprimați în piele [171]. Vitamina D neclasică produsă endogen; derivații hidroxi, 20(OH)D3: și 20,23(OH)2D3 pot acționa ca agoniști inversi slabi ai RORa și Rory [155,171,172]. Mai mult, acești hidroxiderivați ar putea exercita un efect antiinflamator și ar putea inhiba progresia tumorii la nivelul pielii printr-un mecanism mediat de RORy [173].

Alternativ, derivații clasici de vitamina D3 1,25(OH)2D3 și CYP11A1-inițiați pot acționa ca agoniști asupra receptorilor de hidrocarburi arii (AhR)[174] și receptorilor X hepatici (LXR)[175]. Mai mult, activarea AhR în calea canonică superioară pentru 20,23(OH)2D3[174]. Acest receptor reglează proliferarea celulară, inflamația și melanogeneza pielii [176]. Deși mulți liganzi diferiți pot viza AhR. unele studii funcționale și modelarea moleculară pot prezice că transducția semnalului secosteroidului duce în continuare la reglarea în jos a răspunsurilor proinflamatorii [177], detoxifiere și acțiune antioxidantă [61,174].

Pentru a rezuma, vitamina D clasică și noua biologic activă; metaboliții exercită afinități diferite față de receptorii multipli din piele și, prin modularea lor, pot influența diferite patologii cutanate. În plus, pentru a acționa asupra VDR, formele active ale vitaminei D pot acționa asupra receptorilor nucleari alternativi, inclusiv asupra receptorilor ROR, AhR, LXR și 1,25D3-MARRS. Formele active ale vitaminei D3 au diverse funcții, care se suprapun parțial în efectele lor antiinflamatorii, antimicrobiene, antiproliferative, de diferențiere, antifibrotice și antioxidante asupra pielii [20,38,63,141,145,178].sistancheÎmpreună cu cele mai bine caracterizate produse derivate din 1,25(OH), D, CYP11A1-de vitamina D și L3 prezintă proprietăți fotoprotectoare împotriva leziunilor pielii induse de UVR (Figura 2)[37,61,{{9} }].

3.2.Efecte asupra funcției imune cutanate

Vitamina D; și analogii și precursorii săi joacă un rol complex important în reglarea atât a sistemului imunitar înnăscut, cât și a celui adaptiv, inclusiv în piele [8,184,185]Există o legătură clară între deficiența vitaminei D și incidența infecțiilor și a bolilor de piele mediate imun. [31,186-188]. Expresia VDR a fost găsită în aproape toate celulele imune, inclusiv limfocitele T și B (Lym), macrofage, mastocite, celule naturale ucigașe (NK) și celulele T reglatoare (Tregs), dar este reglementată diferit. 189]. Monocitele, de exemplu, pierd nivelurile de expresie VDR în timpul diferențierii către macrofage și celule dendritice (DC) [190,191]. Acțiunile imunomodulatoare ale metaboliților activi ai vitaminei D3 includ inducerea Tregs [192] și T-helper-2(Th2)-Lym, împreună cu reglarea descendentă a proinflamatorii Th1/Th17/Th9-Lym [193] 1,25(OH)2D3 poate avea atât efecte directe, cât și indirecte asupra T-Lym [194]. Efectul indirect se bazează pe citokinele derivate din DC, care modulează răspunsul Th-Lym [30]. Direct, 1,25(OH)D3 poate suprima producția de celule imune a citokinelor inflamatorii, cum ar fi interferon-gamma (IFN-y), TNF-x și IL-2 (citokine Th1), IL{{38} }/21(citokine Th17) și citokine Th9[193,195,196], în timp ce crește nivelul IL-10 antiinflamator din Tregs[197] sau IL2-derivat de Th-4 [198]. Ca rezultat, vitamina D schimbă răspunsul inflamator către un răspuns Th2 mai tolerogen, cu o creștere a CD4 plus CD25 plus Tregs reflectată într-o modificare a profilului de citokine în piele [19]. În plus, 1,25(OH)2D: influențează B-Lym activat prin inducerea apoptozei [200], suprimarea activării mastocitelor dependente de imunoglobulina E (IgE) [201,202] și reglarea în creștere a producției de IL-10 [203] Sinteza îmbunătățită de IL-10 contribuie la o suprimare a inflamației mediate de mastocite și a reacțiilor alergice legate de IgE [201].1,25(OH)2D; și analogii săi reglează direct expresia genei peptidei antimicrobiene (AMP) în celulele imune înnăscute [204,205]. Mai mult, s-a constatat că vitamina D este capabilă să induce esențial pentru apărarea antimicrobiană, producerea de catelicidină (LL37)[204] și să moduleze activitatea fagocitară a macrofagelor și a celulelor NK[193]. În plus, vitamina D exercită efecte imunosupresoare prin modularea celulelor epidermice Langerhans [206] și prin proliferarea numărului Tregs [184,185,197].

CYP11Al este exprimat și în celulele imune [207], unde vitamina D poate fi metabolizată în continuare în hidroxiderivați biologic activi [31,39]. Prin activarea VDR sau prin inhibarea activării mediate de Rory, 20(OH)D3 și 20,23(OH)2D3, precum 1,25(OH)2D3, pot atenua diferențierea Th17, precum și formarea și activitatea a citokinei inflamatorii IL-17 de către celulele imune[155,208,209]. Astfel, inflamația cutanată legată de Th{20}}ar putea fi modulată cu succes prin intermediul agoniștilor inversi Rory, cum ar fi derivații Dg-hidroxi derivați de CYP11A1-, provocând reglarea sistemului imunitar și rezistența împotriva autoimunității [210,211]. Cea mai recentă inhibare a artritei autoimune induse de colagen de către CYP11A1-20(OH)D3 derivat a fost raportată [212]. 3.3.Impactul asupra îmbătrânirii pielii

A normal vitamin D; status is important for the general prevention of premature aging and maintaining a healthful skin aging [213,214]. Vitamin D3 metabolites including its classical (1,25(OH)2Dg) and novel(CYP11Al-initiated) Dg hydroxyderivatives exert many beneficial protective effects on the skin, which could influence the process of premature aging via many different mechanisms, leading to a delay or attenuation of both chronological skin aging and photoaging. Skin-resident cells (keratinocytes, fibroblasts, and sebocytes) are capable of locally activating vitamin D3 [23,36,215] and exhibiting a diverse biological effects such as photoprotection and immunosuppression, similar to the UVR-induced one[179,216]. The process of chronological aging is associated with immunological alteration and the imbalance between inflammatory and anti-inflammatory mechanisms, leading to a chronic low-grade inflammation, known as "inflammaging" state [217,218]. The"inflammaging'phenotype of the skin and hair follicles is a result of both chronic antigen stimulation and continued exposure to oxidative stress caused by ROS and RNS [219,220]. With advancing age, skin is affected by the profound remodeling of the immune system, leading to a decline in its adaptive capacity [221,222]. Th1-and Th17-related markers, together with the number of epidermal DCs are increased as a function of age [223-225]. DCS during aging appear to be functionally impaired, which contributes to the initiation of inflammatory and autoimmune skin disorders and a loss of their protective role against cutaneous infections. The active forms of vitamin D, are able to decrease the proliferation and cytotoxicity of T-Lym, as well as suppress the differentiation of B-Lym and the maturation of DCs [193]. Therefore, vitamin D: hydroxyderivatives exert potent anti-inflammatory activities including the inhibition of TNF-α, INF-γ, and IL-1/6/9/17 production 【4,38,185】, suggesting their implication in the modulation of skin inflammation. Moreover, the nonacademic and nontoxic 20(OH)D3 has shown a similar anti-inflammatory property in vivo to 1,25(OH)>D3 (hipercalcemic în doze mari) prin suprimarea răspunsurilor imune de către T- și B-lym [155,212].

Metaboliții activi ai vitaminei D pot proteja pielea împotriva efectelor periculoase ale agenților care declanșează îmbătrânirea pielii, inclusiv UVR, poluare și infecții microbiene [179,226-230]. S-a demonstrat că administrarea orală de doze mari de vitamina D: la scurt timp după expunerea la UVB ar putea inversa rapid afectarea cutanată foto-indusă prin scăderea inflamației și inducerea mecanismelor de reparare a barierei epidermice [38]. Există dovezi experimentale puternice că hidroxiderivații activi de vitamina D și L pot induce, într-o manieră dependentă de doză, răspunsuri antioxidante și pot inversa producția de ROS mediată de UVB în keratinocite prin activarea Nrf2 care funcționează pentru citoprotecție și detoxifiere, atenuând astfel fotoîmbătrânirea. 122]. Prin urmare, ei servesc ca agenți de protecție împotriva stresului oxidativ indus de UVB în celule, pre-tratați cu fiecare dintre acești metaboliți activi timp de 24 de ore înainte de iradierea UVB (50 mJ/cm²)【122】. Acești hidroxiderivați stimulează expresia genelor de răspuns antioxidant în aval de Nrf2 (GR, HO-1, CAT, SOD{-1 și SOD-2), precum și expresia HO{{20 }}, CAT și MnSOD la nivel de proteine[122]. Factorul de transcripție Nrf2 joacă un rol important în detectarea ROS și RNS excesive și în inducerea mecanismelor de contracarare a daunelor oxidative și a pigmentărilor pielii produse de UVA [121,125,231].

Chronic UVR irradiation, mainly UVB [232] and UVA [233] induce DNA damage and the formation of CPDs that potentially lead to premature skin aging and carcinogenesis. CYP11A1-derived D, and L hydroxyderivatives, along with 1,25(OH),D,, demonstrate photoprotective and reparative properties by increasing the expression and phosphorylation of p53 with its translocation to the nucleus [61,229,234,235]. The P53 gene family, in particular its isoform p63, might be an important molecular target for vitamin D action in premature aging and cancer [236], which are promoted by similar mechanisms [237]. Moreover,1,25(OH),D, and 1,25(OH),L, inhibit DNA damage and facilitate DNA repair by the reduction of CPDs [182,235,238,239] and RNS [178,234]. The photoprotection by 20(OH)D, and 20,23(OH), D; is comparable to 1,25(OH)>D, reducerea CPD-urilor induse de UVB și a fragmentării ADN in vivo [181,182] și in vitro [178]. În plus, atât 20(OH)D, cât și 20,23(OH),D stimulează diferențierea, inhibă proliferarea și reduc răspunsurile proinflamatorii în keratinocite prin scăderea activității NFk [240,241]. S-a demonstrat recent că nu numai pretratamentul, ci și post-tratamentul keratinocitelor cu derivați D și L3 derivați de CYP11A1-poate inversa daunele lor induse de UVB [37,230].

În plus, 1,25(OH)2D: poate induce o reducere rapidă și dependentă de doză a apoptozei celulelor pielii și poate crește repararea CPD și poate scădea deteriorarea oxidativă a ADN-ului prin autofagie și mitofagie non-genomice care conservă energia [227], astfel contribuind la mecanismul intrinsec de fotoprotecție a pielii [242].

4. Concluzii și perspective de viitor

Vitamina D: și metaboliții săi activi exercită o varietate de efecte antiîmbătrânire și (foto) protectoare asupra pielii. Acestea sunt realizate prin imunomodulare care include acțiuni antiinflamatorii și reglarea proliferării și programului de diferențiere a keratinocitelor pentru a construi bariera epidermică necesară menținerii homeostaziei pielii. În plus, acestea induc răspunsuri antioxidante, inhibă deteriorarea ADN-ului și induc mecanisme de reparare a ADN-ului pentru a atenua îmbătrânirea prematură a pielii și cancerogeneza. Acțiuni similare pot fi atribuite metaboliților lumisterolului. Prin urmare, formele active ale vitaminei D: inclusiv hidroderivații D3-canonici (1,25(OH), D) și necanonici (inițiați de CYP11A1-), precum și L3- derivați, sunt agenți promițători pentru prevenirea, atenuarea sau tratamentul îmbătrânirii premature a pielii atunci când sunt aplicați local. Este de așteptat ca acestea să atenueze fotoîmbătrânirea și, probabil, să repare daunele existente induse de factorii de stres externi. Mecanismul de acțiune ar implica interacțiunea cu receptorii nucleari, inclusiv VDR. AhR, LXR, agonism invers pe ROR și Rory și acțiuni nongenomice prin receptorul 1,25D3-MARRS și interacțiunea cu situsul de legare nongenomic al VDR. Mecanismul de reglare afectat de derivații D: și L3 ar include activarea Nrt2 și p53 și reglarea în jos a căilor de semnalizare NFk sau reglarea funcțiilor mitocondriale. Pentru a preveni îmbătrânirea pielii, vitamina D3 și lumisterolul sau derivații acestora pot fi administrate oral și/sau local. Alte forme de aplicare parenterală a precursorului vitaminei D3 ar trebui luate în considerare pentru a evita canalizarea metabolismului său către 25(OH)D, care nu este recunoscut de enzima CYP11A1[243]. Eficacitatea vitaminei D aplicate local; și derivații L3 necesită o evaluare clinică suplimentară în studiile viitoare.

Acest articol este extras din Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 9097. https://doi.org/10.3390/ijms22169097 https://www.mdpi.com/journal/ijms