Cauza infecțioasă și preventivă a sindromului Down și a bolii Alzheimer

Contact: emily.li@wecistanche.com

Leslie C. Norins, et al

Abstract

Progresele în medicină și o creștere corespunzătoare a longevității au dezvăluit un fenomen neașteptat și surprinzător: pe măsură ce îmbătrânesc, persoanele cu sindrom Down prezintă un risc crescut de a dezvoltaAlzheimerboala. De asemenea, tinde să apară în ele mai devreme decât se vede de obicei în cazurile clasice. Există, de asemenea, dovezi în creștere care sugerează că cauza principală aAlzheimerboalaeste o infecție cu microorganisme virale, bacteriene sau parazitare (de exemplu, virusul Herpes Simplex, Toxoplasma gondii și altele). Cauza sindromului Down este larg acceptată a fi „Trisomia 21”, dar cauza principală a acesteia este necunoscută. Presupun că sindromul Down în sine este cauzat de un microbi capabil să sufere de Alzheimer, care la anumiți indivizi susceptibili este urmat deAlzheimer boala, iar cele două boli decurg împreună. Înțelegerea relației dintre sindromul Down,Alzheimerboala, iar infecțiile ar putea fi un pas critic către prevenirea ambelor boli.

Cuvinte cheie: Boala Alzheimer, Sindrom Down, Agenti infectiosi, Agenti patogeni, Susceptibilitate

Faceți clic pentru a obține mai multe informații despre Cistanche pentru boala Alzheimer

Introducere

Alzheimerboala(AD), reprezintă 60-80% din demența la vârstnici (cei în vârstă de 65 de ani și peste), iar sindromul Down (DS) este cea mai frecventă tulburare cromozomială la copii. Ambele au consecințe grave pentru persoanele afectate. În Statele Unite, DS afectează aproximativ 8 din 10,000 născuți vii [1]. La nivel mondial, 44 de milioane de oameni au dezvoltat AD sau o formă asociată de demență [2]. Cu toate acestea, până în prezent, nu există niciun tratament preventiv sau curativ pentru oricare dintre afecțiuni.

O îngrijire medicală mai bună în ultimele decenii a permis copiilor cu SD să trăiască mai mult decât au făcut-o celor de la începutul anilor 1900. Cu toate acestea, această longevitate suplimentară a dezvăluit un fenomen neașteptat și uluitor. După ce trec 30 de ani, 50% sau mai mult dintre acești indivizi DS se dezvoltăAlzheimer boala(DS-AD), iar până la vârsta de 60 de ani, cel puțin 70% vor dezvolta boala [3]. Acest lucru sugerează că există probabil o legătură sau o relație între DS și AD, dar exact ceea ce a scăpat până acum de detectare [4].

Ipoteza

Ipoteza mea este că infecția cu microorganisme virale, bacteriene și parazitare sunt responsabile atât pentru DS, cât și pentru AD și mai prezic că, dacă poate fi eliminată devreme, ambele afecțiuni pot fi prevenite.

Cele cinci componente principale ale acestor afirmații sunt (a) neurodegenerarea din DS-AD este aproape identică cu cea din AD clasică, (b) agenții patogeni (virusuri, bacterii și paraziți) sunt din ce în ce mai suspectați că au un rol în AD, (c) ) agenții infecțioși dobândiți devreme în viață pot dispărea aparent, dar reapar ani mai târziu ca o boală diferită de cea inițială, (d) anumiți agenți infecțioși sau reacții imune împotriva acestora sunt detectate la niveluri mai mari decât cele așteptate la copiii cu SD sau la copiii lor. mamele și (e) microbii pot provoca modificări ale cromozomilor.

Neurodegenerarea în DS-AD este aproape identică cu cea în AD clasică

Studiile post-mortem ale creierului DS și AD dezvăluie asemănări patologice critice, în special în ceea ce privește amiloid- (A). Proteina A joacă un rol critic în progresia AD. De fapt, ipoteza cascadei amiloide a fost teoria dominantă în spatele dezvoltării AD [5]. Proteina A este formată din proteina precursor de amiloid mai mare (APP). Important este că gena APP este localizată pe cromozomul 21, iar caracteristica distinctă a DS este o copie suplimentară a acestui cromozom (cunoscută și sub numele de Trisomia 21). Deși gena APP poate să nu apară în regiunea critică DS, există încă o copie suplimentară a genei. Acesta poate fi motivul pentru care proteinele A încep să se acumuleze mai devreme la persoanele cu DS [6].

A se găsește în plăcile extracelulare și pereții vaselor de sânge atât la pacienții cu DS, cât și la pacienții cu AD, acumularea A aparând mai devreme în viață la pacienții cu DS [7]. Pacienții cu DS și AD au niveluri similare crescute de proteine ​​asociate plăcii și o distribuție similară a plăcilor și a încurcăturii neurofibrilare, cu o densitate mai mare la pacienții cu SD [8]. Din punct de vedere structural, proteina A găsită în AD este aproape identică cu cea găsită în DS [9].

Patogenii sunt din ce în ce mai suspectați că au un rol în AD

Microbii raportați găzduiți în creierul pacienților cu AD includ virusul herpes simplex (HSV) [10,11], spirochetele [12-15], Chlamydia pneumonia [16,17], protozoarul parazit Toxoplasma gondii [18,19], Porphyromonas gingivalis [20], Helicobacter pylori și alții din acest gen [21,22] și prioni [23,24]. Bacteriile orale asociate cu boala parodontală (Fusobacterium nucleatum și Prevotella intermedia) s-au dovedit, de asemenea, crescute la pacienții cu AD comparativ cu martorii [25].

HSV oferă un exemplu convingător al teoriei agenților infecțioși a AD. Există peste o sută de publicații care asociază acest virus cu demența, de exemplu [26-28]. Într-un studiu de cohortă retrospectiv pe 33.448 de subiecți, a fost găsit un risc de 2,5-ori mai mare de a dezvolta demență la pacienții cu infecții cu HSV-1 sau HSV{-2 și un risc scăzut de demență. a fost asociată cu utilizarea medicamentelor anti-herpetice pentru a trata aceste infecții [29]. În plus, într-un studiu pe 229.594 de persoane, pacienții cu herpes zoster au avut un risc cu 12% mai mare de demență decât martorii, în timp ce astfel de pacienți tratați cu antivirale au avut un risc cu 24% mai mic de demență [30].

Bolile care apar mai târziu în viață pot fi cauzate de organisme care au invadat cu ani mai devreme

Este bine stabilit că anumite organisme dobândite la începutul vieții apar ca o boală inițial, dar apoi decenii mai târziu se dovedesc din nou ca o afecțiune diferită. Un exemplu binecunoscut în acest sens este varicela-zoster; Varicela la un tânăr aparent se autovindecă, devine invizibil latentă în nervi și apoi ani mai târziu produce zona zoster la aceeași persoană, acum în vârstă. Treponema pallidum, la prima infectare a unui adult tânăr, produce un șancru cutanat și erupție cutanată secundară, dar apoi devine latentă, uneori apărând decenii mai târziu ca neurosifilis dăunător [31].

Citomegalovirusul congenital (CMV) este o altă infecție care apare în copilărie sau copilărie timpurie [32]. În timp ce mulți oameni rămân asimptomatici de-a lungul vieții, problemele de sănătate cronice și uneori severe se dezvoltă la aproximativ una din cinci persoane care găzduiesc acest organism [32,33]. În mod similar, protozoarul parazit Toxoplasma gondii, care infectează o treime din populația din țările dezvoltate, este adesea asimptomatic, dar poate fi transmis de la mamă la făt (toxoplasmoză congenitală) în timpul sau chiar înainte de sarcină, provocând potențial avort spontan (sau nașterea mortii) sau grave. probleme vizuale, auditive, motorii, cognitive, vizuale sau auditive la un copil [18,34].

Transmiterea agenților infecțioși poate începe încă de la concepție sau chiar înainte. Douăzeci și șapte de viruși care provoacă viremie au fost găsiți în sperma umană sau spermatozoizi, dintre care unele pot provoca infecții acute (de exemplu, virusurile Zika și Ebola) și altele care pot provoca infecții latente sau cronice (de exemplu, CMV și HIV) [35] ]. Virusul Zika poate provoca microcefalie congenitală, care poate fi contractată și după naștere. Alți virusuri, cum ar fi hepatita B, C, HPV și HIV, pot fi transmise și la făt [35]. Este important să rețineți că nu toți agenții infecțioși suspectați de a juca un rol cauzal în dezvoltarea AD sunt dobândiți în timpul copilăriei, cum ar fi HSV-1 și P. gingivalis. Cu toate acestea, infecțiile, în general, rămân un factor de risc pentru AD, iar aceste infecții în timpul copilăriei pot fi exacerbate atunci când reapar la suprafața de copierea suplimentară a genei APP responsabilă de producerea proteinelor beta-amiloide pe cromozomul 21.

Copiii DS și mamele lor au dovezi ale anumitor agenți infecțioși

Virusul HSV-1 a fost detectat în creierul pacienților cu DS [36]. Cu toate acestea, este de remarcat în acest studiu că anticorpii virali sunt detectați și la martori. Persoanele cu DS au, de asemenea, frecvent titruri de anticorpi mai mari la virusul Epstein-Barr decât copiii de control [37]. Într-un alt studiu pe 19 indivizi DS cu leziuni parodontale, eșantionarea subgingivală a arătat că 32% aveau virusul Epstein-Barr de tip 1, 26% aveau CMV, 16% aveau HSV și 11% aveau o co-infecție virală [38].

Într-un studiu care a examinat nivelurile de anticorpi IgM și IgG anti-Toxoplasmă la 120 de copii cu tulburări neurologice, comparativ cu 120 de copii de control sănătoși, copiii cu DS au avut o creștere semnificativă statistic a seropozitivității IgG și IgM anti-Toxoplasmă [39]. Un alt studiu a examinat serul obținut de la 53 de mame de copii DS și 154 de mame de copii sănătoși de control în timpul sarcinii sau în timpul nașterii; aici, anticorpii IgG la HSV-2 au fost semnificativ mai mari la mamele copiilor cu SD, comparativ cu mamele copiilor de control sănătos [40]. Deși nu sunt definitive, aceste rezultate pot indica faptul că HSV-2 (sau alți virusuri) pot fi transmise de la mame la copii și pot provoca Trisomia 21, în special dacă persoana cu Trisomie 21 (și, prin urmare, DS) are o susceptibilitate specifică. la agentul patogen.

O metodă pentru examinarea microbilor (bacterii și ciuperci) dintr-o probă, secvențierea ARNr 16S, a fost efectuată pentru a examina microbiota intestinală a indivizilor DS în comparație cu martorii. Într-un mic studiu al indivizilor cu DS, au fost raportate aberații, în special incluzând o abundență de Parasporobacterium, Veillonellaceae și Sutterella, cea din urmă fiind corelată semnificativ cu scorul total al listei de verificare a comportamentului aberant (ABC), indicând un rol potențial pentru acest lucru. gen în comportament [41]. Interesant, s-a descoperit că Sutterella este, de asemenea, abundentă în mod diferențial la pacienții cu AD față de martorii [42].

Agenții infecțioși pot afecta cromozomii

Odată ce virușii sunt transmisi congenital, ei pot provoca și aberații cromozomiale. Virușii umani, la infectarea unei gazde, își pot integra genomul în cromozomii acelei persoane [43]. Acest lucru poate apărea întâmplător sau ca parte a ciclului de viață viral, ceea ce poate duce la persistența pe termen lung și poate afecta în detrimentul celulelor gazdă. Un astfel de virus care provoacă rupturi de ADN este CMV [44]. În plus, CMV poate infecta celulele fetușilor, inducând aberații cromozomiale care duc la anomalii congenitale [45]. Cromozomii de la pacienții cu SD par să fie, de asemenea, mai sensibili la rupere decât cromozomii de la subiecții de control după infecția cu varicelă-zoster/varicela [46].

Una dintre cele mai bine stabilite apariții ale integrării virale în cromozomii gazdei implică herpesvirusul uman 6 (HHV-6) [43]. Cercetările sugerează că cel puțin 90% dintre copii sunt infectați cu HHV-6 înainte de vârsta de 2 ani [47]. ADN-ul viral HHV-6 poate fi chiar trecut prin linia germinativă; de fapt, aproximativ 1% dintre oameni din SUA au ADN viral HHV-6 integrat în cromozomii lor, în special în telomerii lor [48]. Genomii integrati pot apărea ulterior ca viruși infecțioși funcționali în interiorul gazdei și au fost, de asemenea, implicați în encefalită, scleroză multiplă, cardiomiopatie idiopatică, miocardită și epilepsie lobului temporal mezial [48].

Unul dintre tipurile de HHV-6, HHV-6A, a fost, de asemenea, acuzat de dereglarea autofagiei atât în ​​neuroni, cât și în celulele de astrocitom, care a fost asociată cu producția crescută de proteină A, precum și de proteină tau. hiperfosforilarea, ambele fiind asociate cu fiziopatologia AD [49]. Dacă HHV-6 sau un alt virus este integrat în cromozomul 21 la copiii cu SD, ar putea să apară ani mai târziu pentru a declanșa AD. Astfel, microbii și agenții patogeni, cum ar fi HHV-6, pot declanșa trisomia 21 și pot reapărea mai târziu ca agent cauzal în DS-AD.

Discuţie

Apariția AD la atât de mulți pacienți îmbătrâniți cu SD este supărătoare. Dar este și o provocare de cercetare. Ar putea unele dintre răspunsurile la cauzalitatea AD-DS să dezvăluie cauza principală a AD clasic la vârstnici? Sau chiar să lumineze o cauză rădăcină maleabilă a Trisomiei 21 în sine? Din păcate, investigațiile până în prezent sunt relativ puține.

Descoperirea cromozomului suplimentar care indică Trisomia 21 a fost o descoperire majoră și un ajutor de diagnostic. A atras multă atenție și publicitate și se spune frecvent că este „cauza” DS. Cu toate acestea, încă nu există o înțelegere clară a modului în care această aberație cromozomială se traduce în semnele și simptomele DS în sine. Cercetătorii sunt foarte conștienți de faptul că corelația nu este egală cu cauzalitate. Astfel, în ciuda faimei sale, trisomia cromozomului 21 în sine poate să nu fie cauza principală a DS. Până acum, s-a dovedit doar a fi un marker de laborator valoros, cu caracteristici interesante.

O analiză cuprinzătoare a microbiotei care diferențiază persoanele cu DS de martorii normale ar fi probabil foarte informativă. Secvențierea metagenomică, care detectează întregul spectru de microbi, inclusiv bacterii, viruși, ciuperci și paraziți găsiți într-o singură probă, ar fi foarte utilă pentru această aplicație [50]. Din câte știu, nu a fost aplicat anterior.

Există o varietate de alte studii experimentale care ar putea sprijini această ipoteză. De exemplu, secvențierea ADN-ului ar putea fi efectuată în DS și controale la începutul vieții pentru a examina dacă există ADN viral prezent. De asemenea, ar fi util să se utilizeze modele animale pentru această ipoteză. Mai exact, ar putea oferi dovezi cauzale directe că virușii pot induce DS, un punct care este dificil, dacă nu imposibil, de atins cu subiecții umani și datele clinice. Acestea sunt domenii de cercetare privilegiate pentru explorare. Este, de asemenea, un punct interesant că, pe măsură ce femeile îmbătrânesc, ele cresc șansele de apariție a Trisomiei 21 la copiii lor [51], iar acest lucru s-ar putea datora expunerii crescute la patogeni. Și acest lucru ar putea fi examinat într-un cadru de cercetare.

O limitare a ipotezei actuale este că aberațiile ADN induse de virusuri nu au fost observate direct pe cromozomul 21. Studiile viitoare ar fi utile pentru a determina pe modele celulare dacă virușii sau microbii asociați cu dezvoltarea AD pot provoca aberații cromozomiale, în special pe cromozomul 21. Dacă un agent infecțios este într-adevăr implicat în generarea Trisomiei 21 și, eventual, DS-AD mai târziu, atunci ar putea fi deja disponibile măsuri preventive viabile. Am subliniat unele astfel de măsuri preventive în altă parte [52].

Toate aceste domenii necesită o evaluare și cercetare ulterioară. Suspiciunea că un agent infecțios este probabil implicat în dezvoltarea DS și AD deschide porțile pentru explorarea posibilelor măsuri și terapii preventive.

Declarație de interese concurente

Autorii declară că nu au interese financiare concurente cunoscute sau relații personale care ar fi putut părea să influențeze munca raportată în această lucrare.

Dezvăluirea suportului
Dr. Norins este fondatorul și directorul Alzheimer's Germ Quest, o organizație caritabilă din Florida care încurajează investigarea mai profundă a posibilului rol al microbilor înAlzheimerboala. Este independent, autofinanțat și nu caută și nu acceptă donații din exterior. Nu are activități comerciale și nici interacțiuni cu industria farmaceutică.

De la: " Sindromul Down și boala Alzheimer: aceeași cauză infecțioasă, aceeași prevenire?" de Leslie C. Norins

---Ipoteze medicale 158 (2022) 110745