Calea Kynureninei - O nouă legătură între imunitatea înnăscută și cea adaptativă în endocrinopatiile autoimune Partea 1

Abstract:

Calea chinureninei (KP) este foarte reglată în sistemul imunitar, unde promovează imunosupresia ca răspuns la infecție sau inflamație. Indoleamina 2,3-dioxigenaza 1 (IDO1), principala enzimă a KP, are un spectru larg de activitate asupra reglării celulelor imune, controlând echilibrul dintre stimularea și suprimarea sistemului imunitar la locurile de inflamație locală, relevantă pentru o gamă largă de boli autoimune și inflamatorii. Diverse boli autoimune, printre care endocrinopatii, au fost identificate până în prezent, dar în ciuda progresului semnificativ în diagnosticul și tratamentul lor, ele sunt încă asociate cu complicații semnificative, morbiditate și mortalitate. Mecanismele precise celulare și moleculare care conduc la apariția și dezvoltarea bolii autoimune rămân slab clarificate până acum. În ruperea toleranței, celulele imunității înnăscute oferă un micromediu decisiv care reglează diferențierea celulelor imune, ducând la activarea imunității adaptative. Revizuirea actuală a oferit o prezentare cuprinzătoare a rolului cunoscut al activării IDO1 și KP în reglarea brațelor înnăscute și adaptative ale sistemului imunitar. A fost acordată o atenție semnificativă rolului imunoreglator al IDO1 în cele mai răspândite endocrinopatii autoimune specifice organelor - diabetul zaharat de tip 1 (DM1) și tiroidita autoimună.

Calea chinureninei este o cale biochimică importantă strâns legată de imunitatea câinilor. Studii recente au arătat că calea chinureninei poate spori imunitatea câinilor și poate îmbunătăți rezistența la boli a câinilor prin diferite mecanisme.

În primul rând, calea chinureninei poate promova proliferarea și activarea celulelor T la câini, sporind astfel răspunsul imun celular la câini. Acest răspuns este obținut de celulele T care atacă și distrug direct microorganismele patogene, deci rolul său este foarte important. În plus, calea chinureninei poate promova și funcția imunitară naturală a câinilor, adică să reziste microorganismelor patogene prin mecanisme care nu necesită participarea celulelor T. Acest mecanism imunitar natural poate răspunde rapid atunci când câinele este expus la microorganisme patogene, prevenind astfel apariția bolii.

În plus, calea kinureninei poate promova, de asemenea, vindecarea rănilor și repararea țesuturilor la câini, restabilind astfel funcția normală a țesuturilor deteriorate. Acest efect este, de asemenea, strâns legat de imunitatea câinilor, deoarece numai atunci când corpul lor este în stare bună pot lupta eficient împotriva microorganismelor patogene.

În concluzie, calea kinureninei poate spori imunitatea câinilor prin diferite mecanisme, îmbunătățind astfel rezistența la boli a câinilor. Prin urmare, ar trebui să promovăm în mod activ funcționarea normală a căii chinureninei pentru a menține starea normală a sistemului imunitar al câinelui. În același timp, ar trebui să acordăm atenție sănătății, nutriției și siguranței câinilor, pentru a le îmbunătăți mai bine imunitatea și a preveni apariția diferitelor boli. Acest lucru arată că trebuie să ne îmbunătățim imunitatea. Cistanche ne poate îmbunătăți semnificativ imunitatea. Deoarece polizaharidele din carne pot regla răspunsul imun al sistemului imunitar uman, pot îmbunătăți capacitatea de stres a celulelor imune și pot spori efectul bactericid al celulelor imunitare.

Click cistanche deserticola supliment

Cuvinte cheie:

indoleamină 2,3-dioxigenaza 1 (IDO1); calea chinureninei (KP); imunitatea înnăscută; imunitate adaptiva; boala autoimuna; endocrinopatii autoimune; diabet zaharat de tip 1 (DM1); tiroidita autoimună.

1. Introducere

Studiile epidemiologice arată că 3-5% din populația generală suferă de boli autoimune, crescând în fiecare an. Fiziopatologia bolilor autoimune rezultă de obicei din pierderea auto-toleranței, ducând la producerea de autoanticorpi și limfocite autoreactive care provoacă distrugerea țesuturilor. Până în prezent, au fost descrise aproximativ 80 de boli autoimune distincte—mai multe dintre ele sunt caracterizate prin disfuncție imună specifică organului (cum ar fi boala Hashimoto (HD), diabetul zaharat de tip 1 (DMT1)), în timp ce celelalte sunt disfuncții imune sistemice care implică multiple organe, cum ar fi lupusul eritematos sistemic, scleroza multiplă și altele [1,2].

Aproape jumătate dintre bolile autoimune diagnosticate sunt endocrinopatii autoimune, dintre care cele mai frecvente sunt bolile tiroidiene, DZ1, boala celiacă și vitiligo. Consecința procesului autoimun este, de obicei, insuficiența glandei endocrine; totuși, singura excepție cunoscută este boala Graves (GD), în care glanda tiroidă nu este distrusă, dar devine hiperactivă din cauza prezenței anticorpilor specifici. Endocrinopatiile autoimune ar putea coexista la aceiași indivizi. În plus, apariția sa familială este adesea observată. Fiziopatologia rezultă dintr-o interacțiune complexă între predispoziția genetică și factorii de mediu/endogeni. Măsurarea autoanticorpilor specifici organelor și evaluarea hormonală adecvată joacă un rol crucial în procesul de diagnostic și strategia de tratament [3].

HD este o tiroidită autoimună, caracterizată prin atrofie a celulelor foliculare tiroidiene, infiltrare limfocitară în organul inflamat și fibroză progresivă [4]. Stadiul inițial al HD poate fi asimptomatic, în timp ce unii pacienți ar avea doar anticorpi anti-tiroglobulină (anti-Tg). Apariția anticorpilor anti-peroxidază tiroidian (anti-TPO) este considerat un factor predictiv care indică tranziția hipotiroidismului subclinic în hipotiroidism evident, observat la aproximativ 20-30 la sută dintre pacienții cu tiroidită autoimună [5].

GD este cea mai frecventă cauză a hipertiroidismului în zonele insuficient de iod. Producerea de autoanticorpi împotriva receptorului TSH (TRAb) reprezintă dovezi pentru progresia bolii; cu toate acestea, factorii care determină inducerea bolii rămân necunoscuți până acum [6]. GD afectează funcționarea majorității sistemelor din corpul uman și de obicei duce la dezvoltarea simptomelor clinice de hipertiroidism, gușă vasculară, orbitopatie Graves (25 la sută din cazuri), dermatopatie tiroidiană (aproximativ 4 la sută din cazuri); prin urmare, semnele și simptomele asociate cu GD pot varia puternic și pot influența semnificativ starea generală de bine [7,8].

T1DM se caracterizează prin răspunsuri imune aberante la autoantigenele celulare specifice, ducând la deficit de insulină și hiperglicemie, care se dezvoltă prin interacțiunea susceptibilităților genetice și a factorilor de mediu. Deși etiologia DM1 nu este complet înțeleasă, se crede că patogeneza bolii implică distrugerea autoimunologică a celulelor -[9]. Incidența maximă a diagnosticului de DM1 este observată în copilărie și adolescență [10], cu toate acestea, simptomele s-ar putea dezvolta pe parcursul vieții.

Aproximativ 90% din cazurile de T1DM nou diagnosticate au anticorpi detectabili împotriva proteinelor specifice celulelor, cum ar fi insulina, antigenul insulinom 2, glutamat decarboxilaza, tetraspanina-7 sau transportorul de zinc 8 [11]. Cu toate acestea, majoritatea persoanelor cu un singur autoanticorp nu progresează la T1DM. Prezența a doi sau mai mulți autoanticorpi serici la copii este asociată cu un risc de 84% de apariție clinică a T1DM până la vârsta de 18 ani [12]. Pe baza acestor observații, patogenia DMT1 a fost împărțită în trei etape: stadiul 1 (presimptomatic) este definit ca prezența a doi sau mai mulți autoanticorpi cu normoglicemie, stadiul 2 (presimptomatic) ca prezența autoimunității celulare cu glicemie anormală și stadiul 3 ca debutul bolii simptomatice [13]. Stadiile patogene ale T1DM indicate permit predictibilitatea progresiei bolii la persoanele cu risc și oferă un cadru pentru cercetarea și dezvoltarea terapiilor preventive.
Anumite boli autoimune care apar în paralel se pot forma în sindroame specifice numite sindrom poliendocrin autoimun (APS), care ar putea fi definită ca o tulburare funcțională a două sau mai multe glande. APS tip 1 se caracterizează prin boala Addison coexistând cu candidoza mucocutanată și hipoparatiroidismul autoimun; cu toate acestea, se poate prezenta și cu T1DM, GD, hipogonadism, vitiligo sau anemie pernicioasă. APS tip 2 se poate prezenta cu boala Addison, tiroidita autoimună, DZ1, hipogonadism, vitiligo, miastenia gravis și alopecie. APS tip 3A este asociat cu T1DM și tiroidita autoimună, totuși și cu deficit de hormon de creștere și alte anomalii, în timp ce, în APS tip 3C, T1DM este asociat cu psoriazis și boala celiacă [14-16].

Boala autoimună Addison (AAD) este cunoscută ca o componentă dominantă a APS1 și APS2. Mai mult, AAD este cauza majoră a insuficienței suprarenale primare, care este diagnosticată cu cortizol seric bazal scăzut, concentrații plasmatice mari de hormon adrenocorticotrop (ACTH) și secreție de cortizol afectată după un test de stimulare cu ACTH. O altă condiție esențială pentru diagnostic este prezența autoanticorpilor la 21- hidroxilază (21-OHAbs); cu toate acestea, autoanticorpii cortexului suprarenal pot fi detectați și la 40-80% dintre pacienții cu ADD. Datorită procesului autoimun distructiv care are ca rezultat o deficiență completă a secreției de cortizol, pacienții cu AAD necesită terapie de substituție cu hidrocortizon pe tot parcursul vieții [17].

Toate bolile autoimune au o patogeneză comună, care conține un atac mediat imun care duce la distrugerea organelor corpului. De menționat că sistemul imunitar înnăscut și adaptativ este implicat în acest proces, ceea ce poate fi confirmat în studii imunologice, genetice și histopatologice [18–24]. Calea chinureninei (KP) a metabolismului triptofanului este un sistem endogen cu caracteristici imunosupresoare, care este implicat în controlul inflamației și inducerea toleranței imune pe termen lung în diferite organe din organism [25-27]. În această revizuire, ne concentrăm pe contribuția indoleaminei 2,3-dioxigenazei-1 (IDO1) și a cataboliților triptofanului — chinurenine — la reglarea interacțiunilor dintre componentele sistemului imunitar înnăscut și adaptativ. O atenție deosebită a fost acordată rolului jucat de metaboliții IDO1 și KP în debutul și progresia endocrinopatiilor autoimune.

2. Calea Kynurenine

În ultimele două decenii, a apărut o teorie conform căreia metabolismul TRP prin KP este implicat în controlul răspunsurilor imune, pentru a menține autoimunitatea sub control [28–30]. TRP este un aminoacid esențial esențial pentru sinteza proteinelor și pentru generarea mai multor compuși bioactivi cu funcții fiziologice importante, inclusiv serotonina, triptamina, indoli, chinurenine și nicotinamidă adenin dinucleotidă (NAD plus) [31]. Oamenilor le lipsesc căile biochimice pentru a sintetiza TRP, care trebuie extras din dietă. După absorbția TRP prin enterocite în intestin, acesta este transportat de sistemul portal hepatic în ficat, unde este utilizat pentru sinteza proteinelor (mai puțin de 1% din TRP ingerat), în timp ce aproximativ 95% din TRP eliberat prin dietă este metabolizat prin intermediul KP în ficat. TRP rămas este secretat în fluxul sanguin și este disponibil pentru utilizare de către celulele țesuturilor periferice, cum ar fi celulele endoteliale vasculare, fibroblastele și celulele imunității înnăscute [32]. Mai mult, TRP poate fi, de asemenea, transportat prin bariera hematoencefalică pentru a regla sinteza serotoninei din creier [33].

Calea chinureninei este calea principală a metabolismului TRP [34]. Principalele enzime și substraturi ale KP sunt prezentate schematic în Figura 1. Pentru început, TRP trebuie convertit în N-formil chinurenină, care este mediată de indoleamină 2,3-dioxigenază (IDO) și triptofan 2, 3-dioxigenază (TDO) și apoi în chinurenină (KYN) de către Nformilchinurenin formamidaza (FAM) [35]. Primul pas în degradarea TRP în condiții normale este mediat de TDO, care este principalul determinant al disponibilității extrahepatice a TRP și este inductibil de TRP însuși, estrogeni și glucocorticoizi. Cu toate acestea, sub o concentrație mare de cortizol și o stare inflamatorie, expresia TDO în ficat este reprimată, în timp ce expresia IDO1 este indusă în celulele sistemului imunitar, ca parte a unei bucle de feedback negativ, având ca scop controlul răspunsurilor inflamatorii [36].

KP extrahepatic rămâne sub controlul a două enzime IDO distincte: IDO1 și IDO2, ale căror activități pot diferi unele de altele. Activitatea IDO1 este irelevantă în condiții bazale, dar puternic inductabilă de mai mulți stimuli inflamatori, cum ar fi interferon- (IFN- ), lipopolizaharidă (LPS), factor de necroză tumorală (TNF- ), interleukine proinflamatorii (ILs), infecție și transformare. factor de creștere (TGF) [37,38]. IDO1 este activ în cea mai mare parte în celulele sistemului imunitar, în țesuturile mucoase și în unele tumori; cu toate acestea, ar putea fi inhibată de niveluri crescute de TRP. Citokinele antiinflamatorii, IL-4 și IL{-13, cauzează o reglare în jos a expresiei ARNm IDO1 și reducerea catabolismului TRP [39], deși date controversate privind rolul IL{{15} }} au fost de asemenea raportate [40]. Activitatea enzimatică a IDO2 este de aproximativ 500–1000-ori mai mică decât cea a IDO1 la mamifer, iar IDO2 este exprimată în principal în ficat, epididim și rinichi [41]. Studiile actuale au arătat un rol variat și esențial al IDO1 în imunoreglarea în timpul infecției, sarcinii, bolilor autoimune și neoplaziei de diverse origini [26,28,42,43].

TDO este considerată o enzimă cu „activitate catalitică mai mare” în comparație cu IDO1 [32]; cu toate acestea, IDO1 are o specificitate de substrat mai largă decât TDO. Principalele surse de TDO în corpul uman sunt ficatul și sistemul nervos central [44], cu toate acestea, acesta a fost identificat și în membranele mucoase, epididim și creier [45].

KYN și metaboliții săi sunt biologic activi. În consecință, producția lor trebuie să fie strict controlată. KYN este intermediarul central al KP, unde calea metabolică este împărțită în două ramuri diferite. KYN poate fi transformat de chinurenin 3-monooxigenază (KMO) în 3-hidroxichinurenină (3-HKYN), care este cunoscut ca unul dintre metaboliții toxici. KMO uman este o proteină, care necesită nicotinamidă adenin dinucleotide fosfat (NADPH) pentru acțiunea sa catalitică [46]. În consecință, chinureninaza poate transforma 3-HKYN în 3-acid hidroxi antranilic (3-HAA). Cu toate acestea, chinureninaza ar putea la fel de bine să transforme chinurenina direct în acid antranilic (AA) [47]. În general, ultima etapă a KP este conversia 3-HAA în acid chinolinic (QUIN) de către 3- hidroxiantranilat 3,4-dioxigenază (3-HAAO) prin produsul instabil al acestei reacții — 2-amino-3-carboximuconat-6-semialdehida (ACMS) — care suferă în continuare o ciclizare neenzimică la QUIN. Acidul picolinic (PA) se formează, de asemenea, printr-o ciclizare neenzimică a semialdehidei acidului aminomuconic (AMS). Cu toate acestea, formarea PA depinde de gradul de saturație a substratului enzimei 2-semialdehida dehidrogenazei acidului aminomuconic (ACMSD) [35]. În cele din urmă, QUIN este procesat în produsul final NAD plus de fosforiboziltransferaza acidului chinolinic (QPRT) [48].

Cu toate acestea, o altă ramură a KP este, de asemenea, cunoscută - este minoră în condiții obișnuite, în timp ce crește în timp ce TRP sau KYN profuzie și conține o transformare a KYN în acid chinurenic (KYNA), care este, de asemenea, recunoscut ca un antagonist endogen al N-metilD. -receptori de aspartat (NMDA). Etapa menționată mai sus este catalizată de chinurenin aminotransferaza 1 (KAT-1) [48,49].

3. Rolul metaboliților IDO1 și KP în reglarea sistemului imunitar

3.1. Imunitatea înnăscută și adaptativă

Sistemul imunitar menține în mod continuu echilibrul sofisticat între agenții patogeni invadatori și toleranța la antigenele nedaunătoare și autoantigenele. În ansamblu, sistemul imunitar constă din imunitate înnăscută și adaptativă, fiecare responsabil pentru o capacitate diferită și constituie diverse componente celulare și necelulare [50]. Imunitatea înnăscută este prima linie de apărare și oferă reacția inflamatorie acută inițială la leziuni tisulare, antigene străine sau agenți patogeni [51]. Imunitatea înnăscută este într-o anumită măsură nespecifică și este împărțită în sisteme celulare și necelulare. Componentele celulare ale sistemului înnăscut includ monocite/macrofage, celule dendritice (DC), celule natural killer (NK), eozinofile și neutrofile. Sistemul non-celular este extrem de divers – recrutează celule imune la locul leziunii/infecției prin diferite citokine, promovează fagocitoza și activează cascada complementului și sistemul imunitar adaptativ [51,52].

Activarea sistemului imunitar adaptativ are ca rezultat un răspuns specific al gazdei antigen care este mediat de celulele T și B. Celulele B secretă anticorpi specifici antigenului pentru a neutraliza agenții patogeni, pentru a media reacțiile alergice și autoimunitatea și pentru a genera celule de memorie imune. Celulele T sunt implicate în producerea de citokine, efectul citotoxic direct împotriva țesutului infectat și activarea celorlalte celule imunitare [50]. Conversația celulară este un semn distinctiv al imunității adaptive. Proliferarea și diferențierea celulelor B naive ca răspuns la majoritatea antigenelor trebuie să fie precedate de stimularea prin intermediul celulelor T, care sunt specifice pentru aceleași antigene. În mod similar, celulele T pentru a prolifera ca răspuns la antigene au nevoie de semnale suplimentare furnizate de celulele B [50]. Astfel, imunitatea înnăscută și cea adaptativă lucrează împreună pentru a stabili și menține homeostazia tisulară. Orice fel de dereglare ar putea perturba răspunsul imunitar regulat și poate duce la persistența inflamației cronice sau chiar poate induce răspunsuri autoimune la indivizii mai susceptibili.

3.2. Kynurenine în imunoreglare - „Teoria epuizării TRP” versus „Teoria utilizării TRP”

Recent, rolul KP în reglarea răspunsurilor imune atât înnăscute, cât și adaptative nu ridică nicio îndoială, deși încă nu este pe deplin explicat. În trecut, au persistat două teorii opuse, referindu-se la importanța metabolismului TRP prin KP în imunoreglare. Prima, „teoria epuizării” a presupus că epuizarea TRP este funcția principală a inducției IDO1 legată de imun, care a fost recunoscută ca un mecanism de apărare a gazdei a răspunsurilor imune înnăscute. Pfefferkorn a arătat că creșterea Toxoplasma gondii ar putea fi inhibată de inducerea IDO1 mediată de IFN- -, care a fost asociată cu scăderea concentrațiilor de TRP [53]. În celelalte studii in vitro, completarea concentrațiilor de TRP în mediile de cultură a restabilit creșterea celulelor canceroase, a bacteriilor și a paraziților, susținând teoria epuizării TRP [54].

Această teorie s-a transformat atunci când Munn et al. [55] a descoperit că activitatea IDO1 era necesară pentru a preveni respingerea mediată de celulele T a fetușilor alogeni la șoarecii gravide. Ei au descoperit, de asemenea, că proliferarea celulelor T poate fi inhibată in vitro prin stimularea monocitelor cocultivate cu IFN-, care a indus epuizarea TRP mediată de IDO1- din mediul de cultură. Studiul de mai târziu al lui Lee et al. [56] au demonstrat că celulele T, activate în absența TRP, au intrat în ciclul celular; cu toate acestea, progresia ciclului celular este oprită în faza G1 și celulele T au devenit susceptibile la moarte prin apoptoză, în parte prin semnalizare mediată de Fas. Mai mult, disponibilitatea redusă a TRP a fost corelată cu activarea căii de control general al 2 kinazelor nedepresive (GCN2K), inhibarea țintei rapamicinei la mamifere (mTOR) și semnalizarea proteinei kinazei C, ducând la autofagie și energie a celulelor T. 57]. Conform conceptualizării prezente, epuizarea TRP acționează pentru a limita proliferarea celulelor gazdă specifice, care au devenit mai susceptibile la stimuli apoptotici [56].

Ipoteza epuizării TRP a explicat doar activarea IDO1, în timp ce în timpul unui răspuns imun atât KYN, cât și alți metaboliți KYN din aval: 3-HKYN, 3-HAA, PA KYNA și QUIN sunt generați în multe țesuturi [43] ]. Acești metaboliți s-au dovedit a fi potenți în inhibarea proliferării celulelor T prin inducerea apoptozei celulelor T.

Studiul folosind un model de transplant de inimă la șobolani a confirmat aceste rezultate in vivo [58], formând baza așa-numitei „teorii de utilizare a TRP” [59]. Teoria indicată presupunea că proprietățile imunomodulatoare ale IDO1 se datorează acumulării metaboliților KYN în combinație cu epuizarea TRP [32].

3.3. Activitatea imunoregulatorie a IDO1

IDO1 este exprimat pe scară largă într-o varietate de celule care aparțin sistemului imunitar, cum ar fi macrofage, monocite, DC, eozinofile, neutrofile, unele subseturi de celule T și celule B reglatoare [60-65]. Inducerea expresiei și activității IDO1 în celulele profesionale prezentatoare de antigen (APC), cum ar fi DC și macrofagele derivate din monocite, precum și în alte componente ale sistemului imunitar înnăscut - celulele NK, eozinofilele și neutrofilele au o influență multidirecțională asupra funcția acestor celule în sistemul imunitar (Figura 2).

3.3.1. IDO1 și DC

Celulele dendritice sunt APC-uri profesionale și regulatori cheie ai sistemului imunitar. DC îndeplinesc multe funcții în sistemul imunitar, inclusiv asimilarea, procesarea și prezentarea antigenelor la celulele T naive, activarea celulelor T efectoare și a celulelor NK și secreția de citokine și alte molecule care modulează imunitatea pentru a modela răspunsurile celulelor T și B. . Au fost descrise două subseturi majore de DC din sângele periferic uman: DC convenționale (cDC) și DC plasmocitoide (pDC) [66]. pDC reprezintă o populație de celule unică, combinând răspunsurile imune înnăscute și adaptive în apărarea împotriva agenților patogeni, autoimunității și cancerului [67]. pDC-urile secretă cantități mari de interferoni de tip I și III și pot secreta IL-6, IL{-12, IL-23, TNF- și proteina 10 inductabilă de interferon (IP-10 ). De asemenea, exprimă complexul major de histocompatibilitate clasa II (MHC-II), MHC-I și molecule co-stimulatoare (CD40, CD80, CD86) pentru prezentarea antigenului [67,68]. Producția de molecule menționate mai sus permite pDC-urilor să modeleze tipul de răspuns imun.

De exemplu, IL-12 poate induce răspunsul Th1 și CD8 plus activarea celulelor T și a celulelor NK, care sunt importante pentru combaterea infecției virale și intracelulare cu agenți patogeni, în timp ce IL-6 și IL{{6} } poate direcționa activitatea imună către un răspuns Th17, care joacă un rol important în recrutarea neutrofilelor și macrofagelor, a răspunsurilor imune împotriva infecțiilor fungice și în bolile autoimune [69]. pDC-urile pot exercita, de asemenea, funcții efectoare directe. Ele pot exprima ligandul care induce apoptoza legat de TNF (TRAIL), care provoacă moartea celulelor sensibile la TRAIL [70]. Mai mult, pDC-urile pot ucide celulele țintă prin eliberarea granzimei B de serin protează [71]. Recent, a fost propus rolul pDC-urilor în bolile autoimune. pDC-urile pot acționa direct asupra diferențierii/menținerii celulelor B autoreactive și pot promova autoreactivitatea indirect prin celulele T sau alte tipuri de celule [72]. Pe de altă parte, activitatea pDC afectată a fost implicată în stări imunodeficiente sau răspunsuri imune ineficiente [73].

Deși DC joacă un rol esențial în inițierea răspunsurilor inflamatorii, ele sunt, de asemenea, capabile să inducă imunotoleranță, printre altele prin reglarea în sus a enzimei intracelulare IDO1. Aceste celule exprimă atât forme constitutive, cât și forme inductibile de IFN- -ale enzimei [74,75]. În special, s-a demonstrat că pDC are capacitatea de a produce o cantitate mare de IDO1 [60]. În ciuda acestui fapt, pDC-urile au fost descrise ca fiind destul de slabe la funcția lor de prezentare a antigenului în comparație cu CDC [76]. IFN- singur poate induce reglarea în sus a mesajului IDO1 în DC; cu toate acestea, un stimul suplimentar, cum ar fi CD40L sau LPS, are ca rezultat o expresie semnificativ mai mare a IDO1 [75]. Activarea receptorului de hidrocarburi arii (AhR) în DC este următorul factor important pentru exprimarea IDO1 în aceste celule. KYN și alți metaboliți KP—3-HKYN și KYNA—s-au dovedit a fi liganzi endogeni pentru AhR și acest mecanism poate determina un fenotip DC tolerogeni, care promovează expansiunea Tregs [77,78].

Se pare că expresia IDO1 în pDC poate mai degrabă modula răspunsul imun al celulelor efectoare, deoarece epuizarea pDC-urilor care exprimă IDO1-a dus la creșterea proliferării celulelor T și la intensificarea inflamației [79]. Constatarea menționată mai sus a fost confirmată în numeroase studii, în care DC-urile care exprimă IDO1-funcționează ca parte a unui proces de „feedback” pentru a limita activarea cronică sau supraactivarea sistemului imunitar. DC producătoare de IDO1 pot suprima proliferarea celulelor T efectoare și pot induce apoptoza celulelor T [75,80]. PDC-urile care exprimă IDO1-mediază reglarea în jos a lanțului zeta al receptorului în celulele T și promovează expansiunea celulelor regulatoare T (Tregs) P3 plus (Foxp3 plus) [81]. Exprimarea IDO1 în DC poate denatura, de asemenea, celulele CD4 plus T-helper de la fenotipul proinflamator Th1 sau Th17 la Tregs tolerogene [82]. Astfel, expresia IDO1 de către DC este asociată cu toleranța periferică și inducerea imunosupresiei.

S-a demonstrat că mai multe molecule care induc supresia/toleranța imună își mediază activitatea prin IDO1. Ligarea moleculelor B7 de pe DC cu antigenul citotoxic al limfocitelor T 4 (CTLA-4), o moleculă co-inhibitoare exprimată pe Tregs, poate induce expresia IDO1 în DC [83,84]. Interacțiunile dintre receptorii morții programate 1 (PD-1) de pe celulele T cu liganzii săi de pe DC pot promova, de asemenea, reglarea în sus a IDO1 [85]. În plus, imunosupresorul TGF-ar putea provoca și menține expresia IDO1 în pDC-uri [86]. În mod similar, celelalte molecule, cum ar fi LPS sau INF-, care pot induce expresia AhR în DC, pot de asemenea să mențină IDO1 la niveluri ridicate folosind acest mecanism pozitiv [77,87].

IDO1 posedă capacitatea de a controla maturarea, migrarea și proprietățile imunoregulatoare ale DC. DC există la periferie ca celule imature responsabile de captarea antigenelor pentru amorsarea celulelor T naive. La maturizare, DC migrează către organele limfoide de drenaj, unde pot iniția imunitatea. S-a demonstrat că expresia și activitatea IDO1 au fost crescute în timpul maturizării DC, ceea ce a fost legat de modificările fenotipice și funcționale esențiale pentru generarea de complexe MHC/peptidă și amorsarea celulelor T [88].

În schimb, deficiența IDO1 a condus la scaderea maturării fenotipice și funcționale a DC in vitro și in vivo [89]. Cu toate acestea, Bracho-Sanchez et al. [90] au arătat că DC tratate cu IDO recombinant uman exogen mențin un fenotip imatur fără a le afecta viabilitatea și asigură suprimarea proliferării celulelor T specifice antigenului in vitro. Mai mult, producția de IL-12p70 în DC a fost semnificativ diminuată, în timp ce IL-10 a fost menținută, ceea ce sugerează că diferențierea naivă a celulelor Th poate fi direcționată către Th2 sau Treg imunosupresoare. Aceste rezultate indică faptul că condiționarea DC-urilor a fost mediată de acțiunea enzimatică a IDO1 și că supresia mediată de DC a celulelor T a fost dependentă atât de ștergerea TRP, cât și de prezența chinureninelor, care împreună au fost mai eficiente în anularea stimulării celulelor T.

3.3.2. IDO1 și Monocite/Macrofage

Monocitele și macrofagele au largi proprietăți inflamatorii, imuno-modulatoare și de reparare a țesuturilor. Ele aparțin liniei frontale a celulelor de apărare și pot activa sistemul imunitar pentru a declanșa un răspuns imun. Înainte de polarizare, macrofagele există ca neangajate (M0), care vor fi capabile să exprime funcțiile specializate după stimularea cu citokine și produse microbiene adecvate. Stimularea conduce la polarizarea celulelor M0 în 2 grupe: macrofage de tip M{1- și M{2-, care sunt recunoscute ca macrofage activate clasic și, respectiv, alternativ. Macrofagele M1 pot fi induse de factorul de stimulare a coloniilor granulocite-macrofage (GM-CSF), IFN- și LPS, în timp ce macrofagele de tip M2-poate fi polarizate după expunerea la complexele imune, IL-4 , IL-13, IL{-10 și glucocorticoizi [91].

În mod obișnuit, macrofagele M1 sunt considerate proinflamatoare și secretă IL-12 și TNF-, în timp ce macrofagele M2 posedă funcții imunomodulătoare, de reparare a rănilor și de remodelare a țesuturilor și produc IL-4 și IL{-10 [ 92]. Macrofagele au un grad ridicat de plasticitate funcțională: pot trece cu ușurință de la tipul M1 la tipul M2 și invers, în funcție de citokinele prezente în mediul lor [93]. Cu toate acestea, în anumite boli autoimune, atât macrofagele M1, cât și M2, precum și citokinele produse de acestea au fost observate simultan [92]. Mai mult, în anumite boli au fost detectate forme intermediare de macrofage, care coexprimă atât markeri specifici M1-, cât și M2-[94]. Aceste descoperiri au indicat că polarizarea macrofagelor este un proces dinamic și reversibil care depinde nu numai de mediul local, ci și de stadiul bolii.

Macrofagele și monocitele pot exprima IDO1, dar numai după stimularea cu IFN [74]. Inducerea IDO1 poate schimba fenotipul macrofagului de la M1 proinflamator la M2 tolerogen. Wang şi colab. [61] a arătat că expresia IDO1 în macrofagul de tip M1-, diferențiat de celulele THP{-1 tratate cu IFN- , a fost semnificativ mai mare decât în ​​tipul M{2-, care s-a polarizat de la THP -1 celule cultivate cu M-CSF. De asemenea, au demonstrat că supraexprimarea IDO1 promovează diferențierea celulelor THP-1, utilizate pe scară largă ca model pentru diferențierea monocite/macrofage, la macrofage de tip M2-. Dimpotrivă, tăcerea IDO1 induce formarea macrofagelor de tip M1-[61].

IDO1 poate inhiba recrutarea macrofagelor și procesul de fagocitoză la șoareci modele de cheratită cu Aspergillus fumigatus. Cu toate acestea, IDO1 poate promova, de asemenea, polarizarea macrofagelor în fenotipul M1 prin activarea căii de semnalizare protein kinazei activate de mitogen/reglate de semnal extracelular (MAPK/ERK), indicând faptul că este esențială pentru menținerea echilibrului între efectele anti- și proinflamatorii. în acest model [95]. Rolul divers al macrofagelor în răspunsurile inflamatorii se poate datora parțial prezenței AhR. S-a raportat că macrofagele cu deficit de AhR au arătat un nivel mai mare de citokine proinflamatorii la stimularea LPS și că șoarecii cu deficit de AhR au fost mai sensibili la șocul letal indus de LPS decât șoarecii de tip sălbatic [96]. Recent, Suchard și colaboratorii [97] au rezumat literatura existentă și au arătat că activitatea crescută a IDO1 este considerată o caracteristică a activării macrofagelor M2.

O stare inflamatorie este caracterizată de niveluri ridicate de stres celular și consum de energie, care este adesea însoțită de rate crescute de deteriorare a ADN-ului. Sa observat că oxidarea TRP prin KP poate reconstrui nivelurile NAD plus pentru a satisface cerințele energetice și pentru a sprijini mecanismele de reparare a ADN-ului în macrofage, crescând viabilitatea acestora [98].

3.3.3. Celulele IDO1 și NK

Celulele NK sunt limfocite citotoxice, care joacă un rol semnificativ în răspunsurile imune la agenții patogeni exogeni, precum și în apărarea împotriva celulelor canceroase. Celulele NK circulante apar în principal în faza de repaus; totuși, stresul, ca urmare a infecției sau a malignității, determină activarea acestora și secreția de granule citotoxice sau liganzi ai receptorilor de moarte [99]. În activarea celulelor NK, receptorii activatori și inhibitori prezenți pe suprafața lor joacă un rol important. Receptorii inhibitori constau din receptorii de tip imunoglobuline killer (KIR), receptorii de tip Ig (CD158), receptorii de lectină de tip C (CD94-NKG2A) și receptorii inhibitori ai leucocitelor (LIR1, LAIR{{8) }}). Receptorii importanți de activare a NK includ NKG2D, DNAM1 și receptorii citotoxici naturali: NKp46, NKp30, NKp44 și CD16 (FcgRIII), care sunt implicați în citotoxicitatea dependentă de anticorpi. După legarea liganzilor corespunzători, acești receptori activatori și inhibitori cooperează și decid dacă să exercite citotoxicitatea celulelor NK asupra celulelor țintă [100]. Efectul citotoxic direct al celulelor NK este mediat în principal prin două căi: inducerea apoptozei celulei țintă prin secreția de proteine ​​și proteaze care perturbă membrana sau apoptoza dependentă de caspază care implică receptorii morții (de exemplu, Fas/CD95) pe celulele țintă. [99].

Celulele NK, care sunt una dintre componentele principale ale sistemului imunitar înnăscut, constituie o legătură între imunitatea înnăscută și cea adaptativă. Pe lângă citotoxicitatea lor directă, celulele NK eliberează diverse citokine și chemokine, cum ar fi GM-CSF, IFN- , TNF- și chemokine: CCL3, CCL4 și CCL5 [101] sau diafonie cu alte celule ale sistemului imunitar, cum ar fi celulele T și B și DC [102,103]. În plus, ele prezintă memorie imunologică care poate persista la întâlnirea cu antigenul înrudit [104]. Calea Janus kinazei/transducția semnalului și activatorul transcripției (JAK-STAT) joacă un rol important în maturarea, citotoxicitatea sau supraviețuirea celulelor NK, iar majoritatea citokinelor care pot activa sau bloca celulele NK sunt cunoscute că o reglează [105]. Este stabilit că IL-2, care joacă un rol important în proliferarea celulelor NK și expresia receptorului, poate activa STAT1, 3 și 5. Mai mult, STAT5 este activat de IL-15 și STAT1 și 3. sunt activate de IL-21, ceea ce duce la proliferarea, maturarea și activarea celulelor NK [106]. Prin urmare, hiperactivarea și disfuncția celulelor NK sunt asociate cu patogeneza unor boli inflamatorii și autoimune. Cu toate acestea, celulele NK ar putea avea atât roluri protectoare, cât și patogenice în aceste boli, în funcție de tipul bolii și de mediul înconjurător [107,108].

Kai și colab. [109] a identificat expresia ARNm IDO1 dependentă de INF- în celulele NK, iar inhibarea farmacologică a IDO1 a redus citotoxicitatea celulelor NK împotriva celulelor canceroase. Această constatare a fost confirmată in vivo, într-un model de tumori B16 subcutanate la șoareci [64]. Aceste rezultate au sugerat că IDO1 în celulele NK efectoare pare să mențină citotoxicitatea normală împotriva celulelor tumorale. Cu toate acestea, s-a raportat, de asemenea, că cataboliții IDO1 blochează proliferarea celulelor NK [110]. Studiul recent al lui Park et al. [111] a arătat că activarea IDO1 în celulele tumorale a cauzat reglarea în jos a receptorilor citotoxici naturali activatori NKp46 și NKG2D în celulele NK, suprimând activitatea lor citolitică și inducând moartea celulelor NK. Acest efect distructiv a fost mediat de reglarea în sus a IDO1 și producția de KYN, care intră în celulele NK prin AhR pe suprafețele lor și afectează direct funcția celulelor NK. Tratamentul KYN a condus la scăderea fosforilării STAT1 și STAT3 în celulele NK într-o manieră dependentă de doză, ceea ce indică faptul că KYN reglează celulele NK prin căile de semnalizare STAT. În schimb, blocarea farmacologică a activității IDO1 în celulele tumorale a restabilit activitatea citolitică a celulelor NK și expresia receptorului [111]. Aceste date sugerează că activarea IDO1 în celulele NK situate în mediul tumorii poate juca o funcție antitumorală, în timp ce IDO1 produs de celulele tumorale în sine poate acționa ca un mecanism de feedback negativ împotriva răspunsurilor imune antitumorale.

3.3.4. IDO1 și eozinofile

Eozinofilele sunt leucocite multifuncționale care au fost implicate în patogeneza proceselor inflamatorii, inclusiv infecțiile cu helminți și bolile alergice. Au fost considerate celule care acționează în principal ca primă linie de apărare împotriva paraziților sau pot modula răspunsurile imune la diverși stimuli. IL-5, produsă în principal de celulele Th2, este o citokină crucială pentru diferențierea, amorsarea și supraviețuirea eozinofilelor [112]. Cu toate acestea, eozinofilele însele servesc ca o sursă a unei varietăți de citokine și factori de creștere strâns asociați cu multiple funcții imuno-modulatoare și sunt implicate în numeroase procese homeostatice în timus, glanda mamară, uter și tractul gastrointestinal [113,114]. Ei prezintă chemotaxie la chemokinele limfoide și prezintă proprietăți asemănătoare APC-urilor la stimularea cu unele citokine.

Proprietățile de prezentare a antigenului ale acestor celule sunt posibile datorită exprimării mecanismului pentru prezentarea antigenului și moleculele de co-stimulare, inclusiv MHC-II, CD80, CD86, CD28 și CD40 [115], de asemenea ca și în cazul conversației lor directe cu DC [116]. Capacitatea eozinofilelor de a prezenta antigen și de recrutare indusă de alergen în țesutul pulmonar a fost sugerată ca dovadă a interacțiunii dintre eozinofile și limfocitele T [117]. Studiul lui Venge et al. [118] la pacienții cu astm bronșic indică faptul că eozinofilele participă activ la fibroza și remodelarea țesutului pulmonar, legându-le de potențiala etiologie a acestei boli și de înrăutățirea calității vieții pacienților. Pe de altă parte, s-a demonstrat că eozinofilele pot participa la repararea țesuturilor, deoarece sunt echipate cu un sistem de detectare a leziunilor tisulare și pot elibera mai multe molecule de reparare a țesuturilor, ca diferiți factori de creștere [112].

Eozinofilele umane exprimă IDO1 activ funcțional, atât constitutiv, cât și după inducția IFN [62,119], iar cocultura de eozinofile care sintetizează KYN cu celule T producătoare de IFN, dar nu subseturi de celule T producătoare de IL-4-, a condus la apoptoză și inhibare. a proliferării subgrupului Th1, în timp ce linia celulară Th2 a fost menținută [62]. Aceeași echipă a arătat că inhibarea farmacologică a IDO1 in vivo a dus la inversarea toleranței imune orale într-un model murin indus de ovalbumină (OVA) și că administrarea repetată intranazală de OVA a generat toleranță și a prevenit o sensibilizare ulterioară la OVA [120]. Aceste rezultate au indicat că eozinofilele tratate cu IFN- -pot promova polarizarea Th2 prin expresia IDO1 activ funcțional în țesutul limfoid. Mai mult, eozinofilele pot determina un răspuns Th2 prin capacitatea lor de a produce citokine canonice Th2, cum ar fi IL-4, IL-5 și IL{-13 la stimulare [121]. Cu toate acestea, Tulic și colab. [122] au observat prezența IDO1 funcțional, care a fost exprimat constitutiv în eozinofilele timice în timpul vieții copilului uman în condiții non-patologice. Simultan, KYN a fost detectat intracelular și în jurul celulelor asemănătoare morfologic cu eozinofilele. Inducerea catabolitului IDO1 și TRP - KYN - a promovat dominanța celulelor Th2 asupra celulelor Th1, care suferă apoptoză selectivă în aceste condiții. Datele de mai sus sugerează un rol imunomodulator al eozinofilelor care exprimă IDO1-, care poate avea implicații importante pentru dezvoltarea imună adaptativă.

3.3.5. IDO1 și neutrofile

Neutrofilele sunt leucocite polimorfonucleare și s-au dovedit a fi unul dintre jucătorii esențiali în timpul stărilor inflamatorii acute, care pot fi recrutate din fluxul sanguin la locurile de leziune în câteva minute. Ei elimină agenții patogeni invadatori prin mai multe mecanisme, cum ar fi secreția de molecule bactericide, angajarea în fagocitoză, degranulare și secreția de enzime proteolitice și specii reactive de oxigen (ROS) sau eliberarea de material nuclear sub formă de capcane extracelulare pentru neutrofile [123]. Neutrofilele circulante sunt de obicei „celule de repaus”, iar conținutul lor dăunător de granule intracelulare nu este eliberat pentru a evita lezarea țesutului gazdă. Cu toate acestea, neutrofilele pot deveni amorsate în timpul condițiilor imunitare, unde pot prezenta o creștere de 10- până la 20-ori a răspunsului lor la stimularea proinflamatoare, ceea ce duce la agravarea leziunilor țesutului sănătos din jur [124]. Excesul de activare și recrutarea neutrofilelor au fost implicate în dezvoltarea diferitelor afecțiuni inflamatorii cronice, cum ar fi artrita reumatoidă, boala inflamatorie intestinală, artrita reumatoidă, sindromul metabolic, ateroscleroza și cancerele [123,125]. Pe de altă parte, neutrofilele pot promova, de asemenea, vindecarea rănilor și limitarea inflamației [126,127].

În afară de rolul major al neutrofilelor în imunitatea înnăscută, aceste celule pot modula semnificativ principalele componente ale imunității adaptive prin impactul asupra celulelor B și celulelor T. Neutrofilele produc citokine - factorul de activare a celulelor B (BAFF) și un ligand care induce proliferarea (APRIL) - care sunt necesare pentru supraviețuirea și activarea celulelor B și stimularea acestora pentru a produce anticorpi [128]. Neutrofilele pot produce arginază-1 și ROS și, în acest mod, pot inhiba proliferarea și activarea celulelor T [129]. Ele pot funcționa, de asemenea, ca APC, facilitând diferențierea Th1 și Th17 [130] și pot prezenta antigene direct celulelor T sau le pot transfera la DC [131].

Au fost cunoscute câteva subtipuri de neutrofile, iar între ele sunt identificate celule supresoare derivate din mieloide neutrofile (MDSC), care joacă un rol major în reglarea răspunsurilor imune în cancer și multe afecțiuni patologice, asociate cu inflamația cronică [132]. Mecanismele celulare precise, prin care MDSC-urile pot suprima răspunsurile celulelor T nu au fost complet explicate, dar Novitskiy și colab. [133] a descoperit că incubarea MDSC-urilor cu IL-17 a crescut activitatea supresoare a acestor celule prin reglarea în sus a expresiei arginazei 1, IDO1 și ciclooxigenazei{-2 în modelul de carcinom mamar la șoareci. Loughman et al. [134] au observat că infecția uropatogenă cu Escherichia coli (UPEC) a redus uciderea fagocitară și a diminuat producția de ROS antimicrobiene de către neutrofile, precum și a redus semnalizarea lor proinflamatoare, chemotaxia, adeziunea și migrarea.

Aceeași echipă a arătat că UPEC a atenuat răspunsurile înnăscute prin inducerea expresiei IDO1 în celulele uroepiteliale umane și neutrofilele in vitro și că tratamentul neutrofilelor cu un inhibitor specific al IDO1 a îmbunătățit semnificativ migrația lor transepitelială ca răspuns la UPEC. Mai mult, funcția neutrofilelor nu a fost afectată la șoarecii knockout IDO1-[135]. În mod similar, expunerea inițială la Plasmodium vivax a indus activarea imunității înnăscute, dar acest efect a fost însoțit de imunosupresie puternică mediată de DC care exprimă IDO1-, care a fost asociată cu epuizarea unor populații de neutrofile. Deoarece neutrofilele reglează funcția DC în timpul infecției, interacțiunea dintre aceste populații de celule pare a fi o componentă importantă a răspunsului imun înnăscut [136]. Aceste rezultate au indicat că inducerea exprimării IDO1 în neutrofile inhibă răspunsurile înnăscute proinflamatorii și promovează colonizarea patogenului, confirmând rolul IDO1 ca regulator critic al interacțiunii timpurii gazdă-patogen. Pe de altă parte, s-a sugerat, de asemenea, că Treg-urile de reglementare, apărute în timpul imunosupresiei mediate de IDO1-, au fost capabile să promoveze producția de TGF, precum și expresia IDO1 și hemoxigenază-1 de către neutrofile. Astfel, Treg-urile pot juca un rol important în controlul direct al răspunsurilor imune înnăscute prin inducerea neutrofilelor cu proprietăți imunosupresoare [137].

For more information:1950477648nn@gamil.com