Kinaza mitocondrială PINK1 în bolile de rinichi diabetici
Mar 07, 2023
Chunling Huang * , Ji Bian , Qinghua Cao, Xin-Ming Chen și Carol A. Pollock *
Abstract: Mitocondriile sunt organite critice care joacă un rol cheie în metabolismul celular, supraviețuirea și homeostazia. Disfuncția mitocondrială a fost implicată în patogeneza bolii renale diabetice. Funcția mitocondriilor este reglată critic de mai multe proteine kinaze mitocondriale, inclusiv kinaza 1 indusă de fosfatază și omologul tensinei (PTEN) (PINK1). Accentul cercetării PINK1 a fost centrat pe bolile neuronale. Studii recente au dezvăluit o legătură strânsă între PINK1 și multe alte boli, inclusiv bolile de rinichi. Această revizuire va oferi un rezumat concis al PINK1 și a reglementării sale a funcției mitocondriale în sănătate și boală. Va fi de asemenea rezumat rolul fiziologic al PINK1 în celulele majore implicate în boala renală diabetică, inclusiv celulele tubulare proximale și podocite. În mod colectiv, aceste studii au sugerat că țintirea PINK1 poate oferi o alternativă promițătoare pentru tratamentul bolii renale diabetice.
Faceți clic aici pentru a vedea produsele tonice pentru rinichi Cistanche deserticola
【Contact】 Email: xue122522@foxmail.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
Cuvinte cheie: ROZ1; boli renale diabetice; mitocondriile; controlul calității mitocondriilor; mitofagie
1. Introducere
Mitocondriile, generatoarele de energie ale celulei, îndeplinesc o gamă largă de funcții celulare [1]. Menținerea funcției mitocondriale și a turnover-ului este esențială pentru metabolismul celular, supraviețuirea și homeostazia. Leziunile mitocondriale și dereglarea turnover-ului duc la disfuncție metabolică, stres oxidativ, inflamație și moarte celulară, toate acestea fiind implicate în patogeneza bolii renale diabetice (DKD) [2]. Ca urmare, disfuncția mitocondrială a fost recunoscută ca un contributor major la dezvoltarea și progresia bolii renale diabetice [3]. Păstrarea homeostaziei mitocondriale va preveni, teoretic, afectarea rinichilor și va menține funcționarea normală a rinichilor. Studiile au arătat că funcția mitocondrială este reglată în principal de protein kinazele mitocondriale [4]. Activarea acelor proteine kinaze mitocondriale a apărut ca un mecanism molecular important care mediază răspunsul mitocondrial la stresul metabolic în DKD. Kinaza 1 (PINK1) indusă de fosfatază și omologul tensinei (PTEN) a primit o atenție din ce în ce mai mare ca o kinază importantă vizată de mitocondrii. La scurt timp după ce PINK1 a fost identificat ca o genă asociată bolii Parkinson în 2004, cercetările care se concentrează pe rolurile biologice ale PINK1 s-au orientat în principal asupra bolilor neuronale [5]. Studii recente au demonstrat asocierea strânsă dintre PINK1 și multe alte boli, inclusiv cancerul, diabetul și bolile de rinichi [6]. Această revizuire va oferi o prezentare concisă a PINK1 și va explora funcția sa celulară în mitocondriile sănătoase și deteriorate, precum și rolul său fiziologic în celulele renale implicate în principal în inițierea și progresia DKD.
Cextract de istanche pulbere
（Cercetarea farmacologică modernă,Cistanche deserticolapoate excita hormonul hipofizar-adrenocortical,îmbunătățește funcția imună și sporește capacitatea fagocitară a macrofagelor mononucleare. Are funcția de a tonifica rinichii și de a susține yang-ul și poate rezista frigului, hipoxiei și oboselii. Cistanche deserticola are și funcția de reglare a sistemului endocrin și de a proteja funcția renală.
Cistanche deserticola maare anumite efecte asupra conţinutului de neurotransmiţători şipoate îmbunătăți inteligența, memoria și funcția sexuală a șoarecilor; De asemenea, are funcția de a promova defecația, de a îmbunătăți funcția mușchilor intestinali și un anumit efect de a proteja ficatul; De asemenea, are efecte evidente anti-îmbătrânire, anti-radicali liberi, efecte de captare a radicalilor liberi și poate prelungi viața animalelor; De asemenea, are funcția de a reduce tensiunea arterială, de a promova creșterea și dezvoltarea și de a promova funcția imunitară celulară în organism.）
2. Prezentare generală a PINK1
2.1. Expresia și caracteristicile PINK1
Kinaza mitocondrială PINK1 a fost identificată și numită în 2001, când a fost recunoscută ca fiind indusă de gena supresoare tumorală PTEN în celulele canceroase endometriale [7]. PINK1, codificat de gena PARK6, constă din opt exoni, care codifică o proteină de 581 de aminoacizi (aa) cu secvențe de țintire mitocondriale N-terminale (MTS), un domeniu transmembranar (TMD), urmat de un domeniu serină/treonin kinază, și un domeniu C-terminal presupus reglator. La fel ca majoritatea proteinelor mitocondriale, polipeptida PINK1 este codificată în nucleu, sintetizată la ribozomii citosolici ca precursor și transportată în mitocondrii.
În condiții sănătoase și în stare de echilibru, PINK1 este importat în mitocondrii de către un MTS N-terminal încărcat pozitiv, prin calea secvenței, care este implicată în țintirea majorității proteinelor localizate în matrice și a unor membrane interioare mitocondriale (MIM) - și proteine localizate în spațiul intramembranar (IMS) [8]. Prin această secvență semnal N-terminală clivabilă, proteinele precursoare sunt mai întâi recunoscute de receptorii Tom expuși la citosol (Tom20, Tom22, Tom70) ai membranei mitocondriale exterioare (MOM), ghidate în canalul Tom40 și transferate în complexul Tim23 în MIM-ul. Proteinele ajung la membrana interioară mitocondrială prin canalul Tim23, în funcție de potențialul transmembranar mitocondrial, de secvența motorului asociat translocazei (PAM) și de proteina mitocondrială de șoc termic dependent de ATP 70 [8].
O serie de evenimente de clivaj proteolitic sunt implicate în procesul de import PINK1. În timp ce se întinde pe membrana interioară mitocondrială, domeniul MTS N-terminal ajunge la matrice și este scindat de proteaza localizată în matrice (MPP), rezultând o formă intermediară 60-kDa (clivaj între aa 34 și 35) [ 9]. Proteaza membranei interioare mitocondriale, proteaza asemănătoare romboidului asociată presenilinei (PARL), catalizează apoi o a doua scindare între aminoacizii Ala103 și Phe104 în secvența PINK1, generând 52-kDa procesat PINK1 [10-13]. În plus, alte două proteaze mitocondriale dependente de ATP, matricea-AAA (m-AAA) și peptidaza matricei mitocondriale cazeinolitice au fost raportate a fi implicate în clivajul PINK1 [9]. Cu toate acestea, funcțiile exacte și situsurile precise de clivaj ale acestor proteaze trebuie clarificate. După scindarea de către diferitele proteaze, PINK1 matur și procesat cu 52-kDa este eliberat în citosol, unde probabil s-a stabilizat prin formarea de complexe cu diferite proteine sau degradat de proteazomi [14]. Proteinele care interacționează cu PINK1 și îi reglează stabilitatea includ proteine însoțitoare, cum ar fi Hsp90/Cdc37, membri ai proteinelor atanogene asociate cu Bcl-2, cum ar fi BAG2, BAG5 și BAG6 [15-18], precum și componenta mașini de sortare și asamblare (Sam50) [19]. Degradarea 52-kDa PINK1 este reglată în primul rând de calea ubiquitină/proteazom prin ubiquitinare specifică la Lys-137 (K137), dar nu printr-un mecanism de regulă N-end, așa cum a fost propus anterior [20,21] ]. Recent, a fost identificată o nouă cale de degradare a proteazomului pentru PINK1, care se bazează pe interacțiunea cu mașinile de degradare asociate reticulului endoplasmatic, inclusiv proteina care conține valozină (VCP), ligazele E3 gp78 și HRD [22]. Ca rezultat, în mitocondriile sănătoase, PINK1 este importat constitutiv, scindat și degradat, ceea ce duce la un nivel scăzut de PINK1 într-o stare inactivă și prevenirea activării kinazei PINK1.
2.2. Funcția PINK1 în mitocondrii
PINK1 este exprimat omniprezent în întregul corp și localizat atât în mitocondrii, cât și în citosol. Fiind una dintre cele mai diverse proteine kinaze umane, PINK1 reglează o gamă largă de căi mitocondriale și citosolice prin diferite substraturi, în funcție de localizarea sa subcelulară și de starea de sănătate a mitocondriilor (Figura 1)
Figura 1.Funcțiile PINK1 în mitocondriile sănătoase și deteriorate. În mitocondriile sănătoase, PINK1 reglează apoptoza, respirația mitocondrială, creșterea sau diferențierea celulelor și autofagia/mitofagia. În mitocondriile deteriorate, PINK1 joacă un rol cheie în autofagie/mitofagie, fifiziune și fuziune mitocondrială, biogeneză mitocondrială, motilitate mitocondrială și vezicule derivate din mitocondrie (MDV), precum și semnalizarea calciului și apoptoza.
2.2.1. Rolul PINK1 în mitocondriile sănătoase
În mitocondriile sănătoase, studii recente au arătat că PINK1 scindat N-terminal eliberat în citosol are funcții celulare distincte care lucrează prin diferite substraturi în aval [14]. Trunchiat la N-terminal, citosolul PINK1 protejează împotriva apoptozei induse de stresul oxidativ prin fosforilarea proteinei asociate receptorului factorului de necroză tumorală 1 (TRAP1)/proteina de șoc termic 75 (Hsp75), un membru al familiei HSP90 a chaperonei mitocondriale [23] și serin protează cu cerință de temperatură înaltă proteina A2 (HtrA2) [24]. PINK1 reglează respirația mitocondrială prin fosforilarea subunității complexului I, NADH dehidrogenază ubichinonă 1 alfa subcomplex 10 (NdufA10) [25]. Mai mult, citosolul PINK1 promovează creșterea neuronală și diferențierea prin activarea țintei mamiferelor a complexului 2 de rapamicină (mTORC2)/Akt [26], precum și fosforilarea căilor de semnalizare PKA/p47 [27]. Interesant, s-a raportat că PINK1 citosolic suprimă autofagia/mitofagia prin modularea fisiunii mitocondriale [28] și fosforilarea LC3 mediată de PKA [29]. Prin legarea directă de Parkina citosolică, PINK1 citosolic previne translocarea Parkinei în mitocondriile exterioare și atenuează mitofagia ulterioară dependentă de valinomicină [30]. Alternativ, împreună cu Parkina și proteina citosolică DJ-1 (PPD), formând un complex funcțional de ligază E3, PINK1 promovează ubiquitinarea și degradarea proteazomală a substraturilor Parkin pliate greșit, inclusiv Parkina însăși și sinfilina-1 pentru a preveni inițierea mitofagiei [31]. În contrast, studiul lui Gao et al. a identificat forma scurtă de PINK1 citosolic ca un mediator major al formării agresomului în timpul stresului proteazomal. Fosforilarea proteinei de legare a ubiquitinei SQSTM1/P62 (sequestozomul 1) la Ser28 de către PINK1 este necesară pentru formarea eficientă a agresomului, indicând un rol major al PINK1 în degradarea autofagică [32].
2.2.2. Activat PINK1 în mitocondriile deteriorate
Ca răspuns la deteriorarea mitocondrială, pierderea potențialului membranei mitocondriale duce la stabilizarea PINK1 pe membrana exterioară mitocondrială. PINK1 de lungime completă acumulat pe MOM devine dimerizat, ceea ce declanșează ulterior autofosforilarea și activarea kinazei [33,34]. PINK1 activat funcționează apoi ca o proteină majoră de control al calității mitocondriale în reglarea homeostaziei mitocondriale, inclusiv mitofagia, fisiunea și fuziunea, precum și biogeneza prin recrutarea și fosforilarea mai multor substraturi [6].
Mitofagia este degradarea selectivă a mitocondriilor defecte prin autofagie în urma leziunilor sau stresului, care joacă un rol important în menținerea aptitudinii mitocondriale. În timpul procesului de mitofagie, PINK1 activat declanșează o cascadă de evenimente prin diferite substraturi. În primul rând, PINK1 devine activat prin autofosforilare la Ser228, Ser402, Thr257 și Thr313, dintre care primele două afectează Parkin și fosforilarea ulterioară a ubiquitinei [33]. Parkin, o ligază E3 Ubiquitin, este unul dintre cele mai bine caracterizate substraturi din aval ale PINK1, iar calea PINK1/Parkin este recunoscută ca mediatorul major al mitofagiei. PINK1 stabilizat fosforilează Parkina pe reziduul Ser65 din domeniul său N-terminal asemănător ubiquitinei și induce recrutarea Parkinului în mitocondriile deteriorate [35]. PINK1 fosforilează, de asemenea, ubiquitina la reziduul Ser65, ceea ce a condus la activarea activității ligazei Parkin E3 [36]. Împreună, aceste acțiuni oferă o buclă de feedback pozitiv pentru a activa activitatea E3 ligazei Parkin, permițându-i să ubiquitineze proteinele situate la interfața MOM și să inițieze mitofagia. În plus, PINK1 activează și alte câteva ubiquitin E3 ligaze pentru a media mitofagia independentă de Parkin, care includ Siah E3 Ubiquitin Protein Ligase 1 (SIAH1) [37], Ariadne RBR E3 Ubiquitin Protein Ligase 1 (ARIH1) [38] și ubiquitin mitocondrial. ligaza 1 (MUL1) [39]. PINK1 fosforilat recrutează și activează Parkin sau alte ligaze E3 pentru a ubiquitina proteinele mitocondriale, care apoi promovează recrutarea proteinelor adaptoare de mitofagie (adică proteina nucleară punct 52 și optineurina) și facilitează eliminarea mitocondriilor deteriorate prin ubiquitină [mitofagie mediată de ubiquitină].
S-a demonstrat că PINK1 interacționează cu componentele mașinilor de fisiune și fuziune mitocondrială, reflectând rolul său în dinamica mitocondrială [41]. Fisiunea mitocondrială este necesară pentru mitofagie prin generarea de particule mitocondriale mici care urmează să fie înghițite de autofagozom. Proteina 1 legată de dinamică (Drp1) este un regulator major al fisiunii mitocondriale. PINK1 promovează fisiunea mitocondrială dependentă de Drp1-prin recrutarea lui Drp1 în mitocondrii împreună cu Parkin în timpul mitofagiei [42]. În plus, PINK1 acționează ca un activator puternic de fisiune pentru a promova fisiunea mitocondriilor prin reglarea indirectă a activității Drp1 prin axa protein kinaza 1 de ancorare a A-kinazei (AKAP1) – protein kinaza A (PKA), care este independentă de activitatea Parkin și de calciu. Un studiu recent a confirmat că PINK1 poate fosforila direct Drp1 la locul Ser616, oferind un mecanism nou pentru PINK1 în reglarea fisiunii mitocondriale [43,44]. Fuziunea mitocondrială este crucială în menținerea unei populații mitocondriale sănătoase prin redistribuirea conținutului mitocondrial pentru a preveni acumularea componentelor deteriorate. Fuziunea mitocondrială a MOM este reglată de mitofusin 1 (Mfn1) și mitofusin 2 (Mfn2). Mfn1 și Mfn2 au fost identificate ca noi substraturi de ubiquitinare în timpul mitofagiei, care, așa cum sa menționat mai sus, este dependentă de PINK1 și Parkin [45]. PINK1 mediază ubiquitinarea și degradarea proteazomală a Mfn1/2 într-un mod dependent de Parkin și p97-, pentru a inhiba refuzia mitocondriilor deteriorate din mitocondriile sănătoase și pentru a facilita îndepărtarea mitocondriilor afectate [46]. Rocha și colab. au identificat și validat trei situsuri de fosforilare PINK1 pe Mfn2 uman (Ser378, Thr111, Ser442) folosind spectrometria de masă [47]. Fosforilarea Mfn2 de către PINK1 la Ser378 modulează fuziunea mitocondrială, în timp ce fosforilarea Mfn2 de către PINK1 la Thr 111 și Ser 442 servește ca receptori mitocondriali pentru Parkin pentru a promova mitofagia [47,48]. Cu toate acestea, Mfn2 acționează și ca o legătură mitocondrială-reticulul endoplasmatic (ER) pentru a-și exercita efectul antagonist asupra mitofagiei [49], care este independentă de fuziunea mitocondrială. Ubiquitinarea fosforului și degradarea Mfn2 mediate de PINK1/Parkin, perturbă contactele mitocondrii-ER și eliberează ER din mitocondrii pentru a conduce mitofagia, indicând un rol critic al contactelor ER-mitocondrii pentru mitofagie [49].
Cistanche body building
Biogeneza mitocondrială, un proces de creștere a masei mitocondriale, este o parte importantă a rețelei mitocondriale. S-a dovedit, de asemenea, că PINK1 este implicat în biogeneza mitocondrială. PINK1 poate influența direct sinteza ADN mitocondrial, care este necesară pentru biogeneza mitocondrială [50]. Activitatea kinazei PINK1 este necesară pentru ubiquitinarea mediată de Parkin și degradarea substratului care interacționează cu Parkin (PARIS), o proteină KRAB și zinc, prin fosforilarea directă la reziduurile de serină 322 și 613 [51]. Depleția PINK1 duce la acumularea PARIS și la reprimarea coactivatorului transcripțional, receptorul gamma activat de peroxizomi activat de proliferator-1-alfa (PGC-1), un regulator principal al biogenezei mitocondriale, inhibând astfel biogeneza mitocondrială [ 51]. Rolul PINK1 în biogeneza mitocondrială prin axa PARIS/PGC-1 este confirmat în continuare în modelele Drosophila [52].
Există mai multe substraturi PINK1 suplimentare raportate a fi implicate în controlul calității mitocondriale. Miro, o Rho GTPază mitocondrială de la membrana exterioară mitocondrială, este fosforilată de PINK1 nu numai pe S156, ci și pe T298/299. Starea fosforilării Miro reglează motilitatea mitocondrială prin modularea nivelurilor Parkin. Fosforilarea dependentă de ROZ1- a lui Miro pe Ser156 recrutează Parkina în mitocondrii și duce la degradarea proteazomală Miro și la inhibarea motilității mitocondriale, în timp ce fosforilarea Miro pe T298/T299 exercită efectul opus [53,54]. Activarea condusă de substrat prin Miro formează probabil un alt mod de activare a Parkinului în plus față de fosforilarea PINK1 a ubiquitinei sau Parkinului [53]. Un studiu de screening fosfoproteomic a arătat că GTPazele Rab, inclusiv Rab8A, Rab8B și Rab13, au fost identificate ca ținte noi în aval ale PINK1. PINK1 activat fosforilează indirect GTPazele Rab Rab8A la serina 111, care reglează negativ fosforilarea mediată de kinaza 2 repetată bogată în leucină (LRRK2) a Rab8A la Thr72 [55,56]. Inhibarea activității kinazei LRRK2 a restabilit mitofagia defectuoasă dependentă de PINK1-în boala Parkinson, indicând o legătură între PINK1 și LRRK2 [56,57]. Este de remarcat faptul că PINK1 este, de asemenea, implicat în formarea veziculelor derivate din mitocondrii (MDV), care este o cale alternativă pentru degradarea mitocondriilor și diferită de mitofagia canonică [58]. MDV-urile dependente de PINK1/Parkin induse de stres transportă selectiv conținutul mitocondrial oxidat sau deteriorat către endozomul/lizozomul târziu pentru degradare, care este mediată prin sintaxină-17 [58].
Pe lângă rolul său în controlul calității mitocondriale, PINK1 joacă un rol critic în alte funcții celulare. De exemplu, PINK1 poate promova autofagia prin interacțiunea directă cu Beclin1, o proteină pro-autofagică crucială [59]. Activitatea kinazei PINK1 este necesară pentru reglarea mitocondrială a Ca2 plus. PINK1 reglează direct efluxul de calciu mitocondrial prin modularea schimbătorului mitocondrial Na plus /Ca2 plus [60]. Un studiu de ecran de interatomie bazat pe spectrometrie de masă a identificat proteina transmembranară 1 (LETM1) care conține fermoarul-EF-mâna leucină, o proteină din membrana interioară mitocondrială, ca potențiale proteine de interacțiune PINK1 [61]. PINK1 fosforilează LETM1 la Thr192 pentru a media Ca2 mitocondrial plus transportul [61]. Mai mult, PINK1 poate proteja împotriva morții celulare apoptotice induse de m-clorofenil hidrazină (CCCP) prin fosforilarea proteinei anti-apoptotice Bcl-xL la serina 62, un membru al familiei Bcl-2 [62] .
În mod colectiv, se pare că PINK1 reglează controlul calității mitocondriale pentru a menține homeostazia energetică, inclusiv mitofagia (cum ar fi Parkin, ubiquitin, ligazele E3), dinamica mitocondrială (prin Mfn1/Mfn2, Drp1), biogeneza mitocondrială (prin PARIS), motilitatea mitocondrială (prin intermediul PARIS). ) și MDV (prin sintaxină-17), precum și mașini de autofagie (prin Beclin 1), semnalizare calciu (prin Na plus /Ca2 plus schimbător, LETM1) și apoptoză (prin Bcl-xL).
Prin urmare, diferitele izoforme ale PINK1 sunt situate în diferite bazine subcelulare, care exercită activități multifuncționale prin diferite substraturi în aval (Tabelul 1). Identificarea ulterioară a substraturilor PINK1 va oferi o mai bună înțelegere a funcțiilor sale celulare.
MOM, membrană exterioară mitocondrială, IMS, spațiu intermembranar, MIM, membrană interioară mitocondrială.
3. Rolul fiziologic al PINK1 în DKD
Este din ce în ce mai recunoscut faptul că disfuncția mitocondrială a fost implicată în patogeneza DKD. PINK1 este prezent în celulele majore implicate în dezvoltarea DKD, inclusiv celulele tubulare proximale și podocite (Tabelul 2). Prin urmare, direcționarea mitocondriilor pentru a restabili funcția mitocondrială poate oferi terapii promițătoare pentru ameliorarea DKD.
3.1. PINK1 în celulele epiteliale tubulare
Celulele epiteliale tubulare proximale, cel mai proeminent tip de celule din cortexul renal, joacă un rol în reabsorbția lichidului, glucozei, aminoacizilor și a altor substanțe filtrate de glomerul. Celulele tubulare proximale sunt bogate în mitocondrii cu cerere mare de energie și, prin urmare, sunt vulnerabile la disfuncția mitocondrială [72]. Dovezile tot mai mari sugerează că leziunea tubulară proximală este strâns legată de anomaliile funcției renale și este din ce în ce mai recunoscută ca un mediator cheie în inițierea și progresia DKD [73,74].
Rolul PINK1 în celulele tubulare în condiții de diabet este în curs de dezvoltare, cu dovezi recente sugerând că controlul calității mitocondriale mediat de PINK1-, în special mitofagia dereglată, este implicat în leziunea tubulară diabetică. Zhan şi colab. a raportat că hiperglicemia a inhibat expresia PINK1, LC3 punctat (proteina asociată cu microtubuli 1A/1B-lanț ușor 3) și proteina de profuzie mitocondrială Mfn2, dar a crescut expresia proteinei de fisiune mitocondrială Drp1 și Fis1 în celulele tubulare proximale renale în condiții ridicate. stări de glucoză și la șoarecele diabetic de tip 1 indus de streptozotocină (STZ) [63]. Modificările anormale au indicat deteriorarea controlului calității mitocondriale cu fragmentare mitocondrială crescută și mitofagie redusă, care a fost atenuată prin inhibarea mio-inozitol oxigenazei (MIOX), o enzimă specifică tubulară, cu D-glucarat [63]. În mod similar, mitofagia mediată de ROZ1-a fost de asemenea inhibată în celulele tubulare ale șoarecilor db/db în vârstă de 24-săptămâni, un model de șoarece cu diabet zaharat de tip 2. Mitofagia defectuoasă la șoarecii diabetici a fost caracterizată prin scăderea transcripției PINK1 și fosforilarea Parkinului, care a fost însoțită de dinamică mitocondrială aberantă cu activarea Drp1 și suprimarea Mfn2. Tratamentul cu MitoQ a atenuat leziunile renale și fibroza tubulointerstițială în DKD prin restaurarea mitofagiei în rinichii diabetici, care este mediată prin calea Nrf2/PINK [64]. În schimb, expresia crescută a PINK1 a fost raportată la șobolanii diabetici induși de STZ de patru săptămâni împreună cu expresia crescută a Drp1. Disfuncția mitocondrială renală indusă de diabet poate fi asociată cu pierderea calpainei renale 10, o cistein protează reglată de Ca2 plus mitocondrial și citosolic [65]. Un studiu realizat de Liu et al. a demonstrat că mitofagia mediată de PINK1/Parkin, așa cum este evidențiată de nivelurile reglate în sus de PINK1 și Parkin, a fost activată în rinichii șoarecilor db/db de 21-săptămână [66]. Aceste constatări au fost confirmate în continuare de același grup în studiul lor recent [67]. Autorii au susținut că discrepanța în nivelul de exprimare a PINK1 și starea mitofagiei în DKD se datorează probabil selecției modelului animal, ciclului experimental și nivelurilor de glucoză din sânge, deoarece nivelul mitofagiei se modifică odată cu progresia DKD. 67]. Prin urmare, este nevoie de investigații suplimentare folosind modele animale knockout ale genei PINK1 pentru a înțelege mai bine rolul exact al PINK1 în DKD.
3.2. PINK1 în Podocite
Podocitele sunt celule foarte specializate, cu un rol critic în menținerea barierei de filtrare glomerulară. Leziunile sau disfuncția podocitelor contribuie la proteinurie, care este una dintre cele mai timpurii caracteristici observate în DKD [75]. Deși conținutul mitocondrial celular în podocite este mai mic decât în celulele epiteliale tubulare, disfuncția mitocondrială a podocitelor cauzată de mitofagia defectuoasă este implicată în leziunile glomerulare diabetice, indicând importanța podocitelor în DKD [76]. Astfel, menținerea homeostaziei celulelor podocitelor este crucială pentru păstrarea funcției glomerulare.
Incubarea podocitelor de șoarece în mediu cu glucoză ridicată (HG) timp de 72 de ore a inhibat activitatea mitofagiei, așa cum este evidențiată de expresia redusă a PINK1, care a fost însoțită de scăderea activității transcripționale a clasei O1 (FoxO1) și creșterea apoptozei podocitelor [68]. Supraexprimarea FoxO1 a redus apoptoza podocitelor și a scăzut deteriorarea celulelor podocitelor prin reglarea în sus a expresiei PINK1 în podocitele și glomerulii tratați cu HG ai șoarecilor diabetici, indicând interacțiunea dintre PINK1 și FoxO1 [68]. Același grup a confirmat în continuare că hiperglicemia a inhibat mitofagia în podocite, ceea ce a dus la morfologie mitocondrială aberantă și disfuncție mitocondrială în celulele podocite de șoarece cultivate (CIMP) și șoarecii diabetici induși de STZ [69]. Prin studierea activității promotorului, s-a confirmat că PINK1 este o țintă directă în aval a FoxO1, care acționează în principal prin site-ul de legare PINK1-[69]. Supreglarea FoxO1 protejată împotriva nivelului ridicat de glucoză induce disfuncție mitocondrială și leziuni ale podocitelor atât în modelele diabetice in vitro, cât și in vivo, care a fost mediată prin activarea mitofagiei dependente de PINK1/Parkin [69]. Zhou și colegii au raportat, de asemenea, scăderi remarcabile ale expresiei PINK1, PARK2, PGC-1 și Sirt1, indicând că mitofagia și biogeneza mitocondrială au fost afectate în DKD [70]. Administrarea de progranulină (PGRN), o glicoproteină secretată, a prevenit progresia DKD prin eliminarea selectivă a mitocondriilor disfuncționale prin mitofagie și inducerea biogenezei mitocondriale pentru a menține homeostazia mitocondrială în podocite [70]. Dislipidemia diabetică este unul dintre factorii de risc majori pentru dezvoltarea și progresia DKD. Interesant, acidul palmitic (PA) a indus o expresie crescută a PINK1 și Parkin în podocite, indicând faptul că mitofagia mediată de PINK1/Parkin a fost activată în lipotoxicitatea indusă de lipide, ceea ce a fost confirmat în modelul de obezitate indusă de HFD la șobolan [71]. Knockdown Parkin a inhibat mitofagia în podocite, ceea ce a îmbunătățit și mai mult deteriorarea mitocondrială indusă de PA, producția de mitoROS și apoptoza podocitelor, sugerând că mitofagia PINK1/Parkin-mediată exercită funcție de protecție împotriva hiperlipidemiei în DKD [71].
Deși nivelul de mitofagie dependentă de PINK1/Parkin, așa cum este indicat de nivelul de expresie al PINK1, variază în diferite modele de celule și animale, este larg acceptat că mitofagia mediată de PINK1-joacă un rol protector în DKD. Prin urmare, activarea activității PINK1 pentru a restabili mitofagia poate fi benefică în DKD.
Cistan cu ierburi Supermanche
【Contact】 Email: xue122522@foxmail.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
4. Activarea farmacologică a PINK1
Activitatea kinazei PINK1 poate fi crescută direct de activatori cu molecule mici. Analogul ATP N6-furfuril ATP (kinetin trifosfat, KTP) a fost primul care a fost identificat ca un activator molecular mic direct al PINK1 în celule, care îmbunătățește fosforilarea dependentă de PINK1- și recrutarea Parkinului pentru mitocondriile depolarizate pentru a iniția mitofagia mediată de ROZ1- [77]. Cu toate acestea, KTP, un neo-substrat ATP, poate activa PINK1 doar în prezența unui agent de depolarizare a mitocondriilor, cum ar fi CCCP, ceea ce limitează aplicarea acestuia. Ulterior, Osgerby et al. a folosit tehnologia puternică a promedicamentului fosfat ProTide pentru a dezvolta molecule pe bază de nucleozide și a demonstrat că kinetin riboside (KR) și ProTide pot îmbunătăți activitatea PINK1, care este independentă de depolarizarea mitocondrială [78]. Sunt justificate studii suplimentare in vivo pentru a valida activitățile acelor compuși.
Deoarece PINK1 poate fi activat prin pierderea potențialului membranei mitocondriale, o altă abordare pentru creșterea indirectă a activității kinazei PINK1 ar putea fi depolarizarea potențialului membranei mitocondriale. Acest lucru ar putea fi realizat folosind ionoforul de protoni, CCCP, cianură de carbonil-4-fenilhidrazonă (FCCP), valinomicină uniporter de potasiu sau o combinație de antimicină A și oligomicină A [79]. Cu toate acestea, toxicitatea celulară inerentă limitează aplicarea lor in vivo. Recent, medicamentul antihelmintic niclosamida, aprobat de FDA pentru tratamentul infecțiilor cu tenie, a fost identificat ca un activator indirect PINK1 prin decuplarea potențialului membranei mitocondriale [80]. Efectul terapeutic potențial al niclosamidei și al analogilor săi a fost raportat în multe boli, inclusiv boala Parkinson, cancerul, diabetul de tip 2, infecțiile bacteriene și virale, artrita reumatoidă și scleroza sistemică prin mecanisme multiple, cum ar fi decuplarea fosforilării oxidative și modularea Wnt. /-catenina, mTORC1, STAT3, NF-kB și căile de semnalizare Notch [81,82]. Mai mult, s-a demonstrat că niclosamida și analogii săi exercită efecte renoprotectoare în diferite modele de rinichi, inclusiv obstrucția ureterală unilaterală, ischemie renală/leziune de reperfuzie, nefropatie cu adriamicină, precum și leziunea renală diabetică de tip 1 indusă de DB/DB și STZ [83–87] ]. În ciuda efectului său antifibrotic promițător asupra bolii renale, mecanismul de bază nu este încă clar. Până în prezent, nu există niciun studiu care să demonstreze asocierea directă a niclosamidei cu PINK1 în rinichi. Amplificarea activității PINK1 și inițierea mitofagiei dependente de PINK1-ar putea fi un mecanism cheie al niclozamidei în protejarea împotriva leziunilor renale, care merită validare. Având în vedere profilul de siguranță bine documentat in vivo, niclosamida și analogii săi pot fi reutilizați ca agenți puternici pentru tratarea DKD.
Cistanche cu ierburi de dragon
5. Concluzii și perspective
Implicarea PINK1 în funcția mitocondrială reglată, în special mitofagia mediată de PINK1-, a fost studiată intens în boala renală diabetică. Deși funcția și activitatea lui PINK1 și a substraturilor sale din aval nu sunt pe deplin elucidate, este clar că kinaza PINK1 joacă roluri cheie în menținerea funcției mitocondriale și a homeostaziei celulare, pe lângă reglarea mitofagiei. Recent, există un număr tot mai mare de studii clinice cu diferite modalități terapeutice care vizează diferite aspecte ale disfuncției mitocondriale, care includ modularea stresului oxidativ, creșterea biogenezei mitocondriale și stimularea dinamicii mitocondriale [88,89]. Având în vedere diversele roluri ale PINK1 în mitocondrii, studiile viitoare pentru a determina asocierea dintre PINK1 și medicamentele aprobate/în curs de desfășurare a studiilor clinice, cum ar fi Sonlicromanol (KH176), Bezafibrate și NAD plus precursori/modulatori merită o explorare suplimentară [88,89]. Aceste studii nu numai că vor oferi o înțelegere mai profundă a mecanismului molecular al medicamentelor, ci și vor identifica noi agenți PINK1-țintiți pentru aplicații clinice viitoare. Devine din ce în ce mai recunoscut faptul că mitofagia defectuoasă1-mediată de PINK contribuie la patogeneza DKD. Prin urmare, activarea farmacologică a mitofagiei dependente de1-ROZ poate fi o strategie terapeutică promițătoare pentru tratamentul DKD prin îmbunătățirea eliminării mitocondriilor deteriorate. Cercetările viitoare pentru a înțelege mai bine baza moleculară pentru rolul protector al PINK1 în DKD ar putea fi benefice din punct de vedere terapeutic.
Contribuții ale autorului: CH a conceput și scris manuscrisul; JB, QC și X.-MC au revizuit manuscrisul; CAP a revizuit și revizuit manuscrisul. Toți autorii au citit și au fost de acord cu versiunea publicată a manuscrisului.
Finanțarea: Această cercetare a fost susținută de University of Sydney Ignition Seed Fund (G205251).
Declarația Comisiei de revizuire instituțională: Nu se aplică.
Declarație de consimțământ informat: Nu se aplică.
Declarație de disponibilitate a datelor: Datele prezentate în acest studiu sunt disponibile la cerere de la autorul corespunzător.
Conflicte de interes: Autorii nu declară niciun conflict de interese
Referințe
1. Bhatia, D.; Choi, ME Rolul emergent al mitofagiei în bolile de rinichi.J. Life Sci.2019, 1, 13–22. [CrossRef] [PubMed]
2. Lee, SE; Jang, JE; Kim, HS; Jung, MK; Ko, MS; Kim, M.; Park, HS; Oh, W.; Choi, SJ; Jin, HJ; et al. Celulele stem mezenchimale previn progresia nefropatiei diabetice prin îmbunătățirea funcției mitocondriale în celulele epiteliale tubulare.Exp. Mol. Med.2019, 51, 77. [CrossRef]
3. Forbes, JM; Thorburn, DR Disfuncția mitocondrială în boala renală diabetică.Nat. Rev. Nephrol.2018, 14, 291–312. [CrossRef] [PubMed]
4. Lim, S.; Smith, KR; Lim, STS; Tian, R.; Lu, J.; Tan, M. Reglarea funcțiilor mitocondriale prin fosforilarea și defosforilarea proteinelor.Biosci celulare.2016, 6, 25. [CrossRef]
5. Valente, EM; Abou-Sleiman, PM; Caputo, V.; Muqit, MMK; Harvey, K.; Gispert, S.; Ali, Z.; del Turco, D.; Bentivoglio, AR; Healy, DG; et al. Boala Parkinson ereditară cu debut precoce, cauzată de mutații în PINK1.Ştiinţă2004, 304, 1158–1160. [CrossRef]
6. O'Flanagan, CH; O'Neill, C. PINK1 semnalizare în biologia cancerului.Biochim. Biophys. Acta2014, 1846, 590–598. [CrossRef]
7. Unoki, M.; Nakamura, Y. Efectele de suprimare a creșterii BPOZ și EGR2, două gene implicate în calea de semnalizare PTEN.Oncogene2001, 20, 4457–4465. [CrossRef] [PubMed]
8. Jacoupy, M.; Hamon-Keromen, E.; Ordureau, A.; Erpapazoglou, Z.; Coge, F.; Corvol, J.; Nosjean, O.; Mannoury la Cour, C.; Millan, MJ; Boutin, JA; et al. Ubiquitin ligaza Parkin condusă de kinaza PINK1 promovează importul proteinelor mitocondriale prin calea de presecvență în celulele vii.Sci. Reprezentant.2019, 9, 11829. [CrossRef] [PubMed]
9. Greene, AW; Grenier, K.; Aguileta, MA; Muise, S.; Farazifard, R.; Haque, EU; McBride, HM; Park, DS; Fon, EA Mitochon peptidaza de procesare drial reglează procesarea PINK1, importul și recrutarea Parkin.EMBO Rep.2012, 13, 378–385. [CrossRef] [PubMed]
10. Meissner, C.; Lorenz, H.; Weihofen, A.; Selkoe, DJ; Lemberg, MK Proteaza intramembranară mitocondrială PARL scindează Pink1 uman pentru a regla traficul Pink1.J. Neurochem.2011, 117, 856–867. [CrossRef] [PubMed]
11. Okatsu, K.; Kimura, M.; Bine, T.; Tanaka, K.; Matsuda, N. Localizarea neconvențională PINK1 la membrana exterioară a mitocondriilor depolarizate conduce la recrutarea Parkin.J. Cell Sci.2015, 128, 964–978. [CrossRef] [PubMed]
12. Deas, E.; Plun-Favreau, H.; Gandhi, S.; Desmond, H.; Kjaer, S.; Loh, SH; Renton, AE; Harvey, RJ; Whitworth, AJ; Martins, LM; et al. Scindarea PINK1 la poziția A103 de către proteaza mitocondrială PARL.Zumzet. Mol. Genet.2011, 20, 867–879. [CrossRef] [PubMed]
13. Sim, CH; Gabriel, K.; Mills, RD; Culvenor, JG; Cheng, HC Analiza domeniilor reglatoare și catalitice ale kinazei induse de PTEN-1 (PINK1).Zumzet. Mutat.2012, 33, 1408–1422. [CrossRef] [PubMed]
14. Arena, G.; Valente, EM PINK1 în lumina reflectoarelor: funcțiile multiple ale unei proteine eclectice în sănătatea umană și boli.J. Pathol.2017, 241, 251–263. [CrossRef]
15. Verma, M.; Zhu, J.; Wang, KZQ; Chu, CT Tratamentul cronic cu inhibitorul complex I MPP( plus ) epuizează kinaza 1 indusă de PTEN endogenă (PINK1) prin reglarea în sus a atanogenului 6 asociat Bcl-2- (BAG6).J. Biol. Chim.2020, 295, 7865–7876. [CrossRef]
16. Wang, X.; Guo, J.; Fei, E.; Mu, Y.; El, S.; Che, X.; Tan, J.; Xia, K.; Zhang, Z.; Wang, G.; et al. BAG5 protejează împotriva daunelor oxidative mitocondriale prin reglarea degradării PINK1.Plus unu2014, 9, e86276. [CrossRef]
17. Qu, D.; Hage, A.; Don-Carolis, K.; Huang, E.; Joselin, AP; Safarpour, F.; Marcogliese, PC; Rousseaux, MWC; Hewitt, SJ; Huang, T.; et al. Reglarea mediată de gena BAG2 a proteinei PINK1 este critică pentru translocarea mitocondrială a PARKIN și supraviețuirea neuronală.J. Biol. Chim.2015, 290, 30441–30452. [CrossRef]
18. Moriwaki, Y.; Kim, YJ; Ido, Y.; Misawa, H.; Kawashima, K.; Endo, S.; Takahashi, R. L347P PINK1 mutant care nu reușește să se lege de însoțitorii Hsp90/Cdc37 este degradat rapid într-o manieră dependentă de proteazom.Neurosci. Res.2008, 61, 43–48. [CrossRef]
19. Jian, F.; Chen, D.; Chen, L.; Yan, C.; Lu, B.; Zhu, Y.; Chen, S.; Shi, A.; Chan, DC; Song, Z. Sam50 Reglează PINK1-mitofagia mediată de Parkin prin controlul stabilității PINK1 și morfologiei mitocondriale.Rep celular.2018, 23, 2989–3005. [CrossRef]
20. Yamano, K.; Youle, RJ PINK1 este degradat prin calea regulii N-end.Autofagie2013, 9, 1758–1769. [CrossRef]
21. Liu, Y.; Guardia-Laguarta, C.; Yin, J.; Erdjument-Bromage, H.; Martin, B.; James, M.; Jiang, X.; Przedborski, S. Ubiquitinarea PINK1 este restrânsă la forma sa matură 52-kDa.Rep celular.2017, 20, 30–39. [CrossRef] [PubMed]
22. Guardia-Laguarta, C.; Liu, Y.; Lauritzen, KH; Erdjument-Bromage, H.; Martin, B.; Swayne, TC; Jiang, X.; Przedborski, S. PINK1 Conținutul din mitocondrii este reglementat de degradarea asociată cu ER.J. Neurosci.2019, 39, 7074–7085. [CrossRef] [PubMed]
23. Pridgeon, JW; Olzmann, JA; Chin, LS; Li, L. PINK1 protejează împotriva stresului oxidativ prin fosforilarea chaperonei mitocondriale TRAP1.PLoS Biol.2007, 5, e172. [CrossRef] [PubMed]
24. Plun-Favreau, H.; Klupsch, K.; Moisoi, N.; Gandhi, S.; Kjaer, S.; Frith, D.; Harvey, K.; Deas, E.; Harvey, R.; McDonald, N.; et al. Proteaza mitocondrială HtrA2 este reglată de kinaza PINK1 asociată bolii Parkinson.Nat. Cell Biol.2007, 9, 1243–1252. [CrossRef]
25. Morais, VA; Haddad, D.; Craessaerts, K.; de Bock, P.; Swerts, J.; Vilain, S.; Aerts, L.; Overbergh, L.; Grunewald, A.; Seibler, P.; et al. Mutațiile cu pierderea funcției PINK1 afectează activitatea complexului I mitocondrial prin decuplarea ubichinonei NdufA10.Ştiinţă2014, 344, 203–207. [CrossRef] [PubMed]
26. Murata, H.; Sakaguchi, M.; Jin, Y.; Sakaguchi, Y.; Futami, J.-I.; Yamada, H.; Kataoka, K.; Huh, N.-H. O nouă cale citosolică dintr-o kinază asociată bolii Parkinson, BRPK/PINK1: Activarea AKT prin mTORC2.J. Biol. Chim.2011, 286, 7182–7189. [CrossRef]
27. Wang, KZQ; Steer, E.; Otero, PA; Bateman, NW; Cheng, MH; Scott, AL; Wu, C.; Bahar, I.; Shih, Y.-T.; Hsueh, Y.-P.; et al. PINK1 interacționează cu VCP/p97 și activează PKA pentru a promova fosforilarea NSFL1C/p47 și arborizarea dendritică în neuroni.eNeuro2018, 5. [CrossRef]
28. Dagda, RK; Cherra, SJ, a 3-a; Kulich, SM; Tandon, A.; Park, D.; Chu, CT Pierderea funcției PINK1 promovează mitofagia prin efectele asupra stresului oxidativ și a fisiunii mitocondriale.J. Biol. Chim.2009, 284, 13843–13855. [CrossRef]
29. Cherra, SJ, a 3-a; Kulich, SM; Uechi, G.; Balasubramani, M.; Mountzouris, J.; Ziua, BW; Chu, CT Reglarea proteinei autofagie LC3 prin fosforilare.J. Cell Biol.2010, 190, 533–539. [CrossRef]
30. Fedorowicz, MA; de Vries-Schneider, RL; Frec, C.; Becker, D.; Huang, Y.; Zhou, C.; Wolken, DA; Voos, W.; Liu, Y.; Przedborski, S. PINK1 clivat citosol reprimă translocarea Parkinului în mitocondrii și mitofagie.EMBO Rep.2014, 15, 86–93. [CrossRef]
31. Xiong, H.; Wang, D.; Chen, L.; Choo, YS; Ma, H.; Tang, C.; Xia, K.; Jiang, W.; Ronai, Z.; Zhuang, X.; et al. Parkina, PINK1 și DJ-1 formează un complex de ubiquitin E3 ligază care promovează degradarea proteinelor desfășurate.J. Clin. Investig.2009, 119, 650–660. [CrossRef] [PubMed]
32. Gao, J.; Li, M.; Qin, S.; Zhang, T.; Jiang, S.; Hu, Y.; Deng, Y.; Zhang, C.; Tu, D.; Li, H.; et al. Cytosolic PINK1 promovează direcționarea proteinelor ubiquitinate către calea agresom-autofagie în timpul stresului proteazomal.Autofagie2016, 12, 632–647. [CrossRef] [PubMed]
33. Aerts, L.; De Strooper, B.; Morais, VA PINK1 activare-pornirea unei kinaze promiscue.Biochim. Soc. Trans.2015, 43, 280–286. [CrossRef] [PubMed]
34. Aerts, L.; Craessaerts, K.; De Strooper, B.; Activitatea catalitică a kinazei Morais, VA PINK1 este reglată prin fosforilare pe serinele 228 și 402.J. Biol. Chim.2015, 290, 2798–2811. [CrossRef] [PubMed]
35. Kondapalli, C.; Kazlauskaite, A.; Zhang, N.; Woodroof, H.; Campbell, D.; Gourlay, R.; Burchell, L.; Walden, H.; Macartney, T.; Deak, M.; et al. PINK1 este activat prin depolarizarea potențialului membranei mitocondriale și stimulează activitatea ligazei Parkin E3 prin fosforilarea serinei 65.Deschide Biol.2012, 2, 120080. [CrossRef]
36. Koyano, F.; Okatsu, K.; Kosako, H.; Tamura, Y.; Du-te, E.; Kimura, M.; Kimura, Y.; Tsuchiya, H.; Yoshihara, H.; Hirokawa, T.; et al. Ubiquitina este fosforilată de PINK1 pentru a activa parkinul.Natură2014, 510, 162–166. [CrossRef] [PubMed]
37. Szargel, R.; Shani, V.; Abd Elghani, F.; Mekies, LN; Liani, E.; Rott, R.; Engelender, S. Complexul PINK1, sinfilin-1 și SIAH-1 constituie o nouă cale de mitofagie.Zumzet. Mol. Genet2016, 25, 3476–3490. [CrossRef]
38. Vila, E.; Proïcs, E.; Rubio-Patiño, C.; Obba, S.; Zunino, B.; Bossowski, JP; Rozier, RM; Chiche, J.; Mondragón, L.; Riley, JS; et al. Mitofagia independentă de Parkină controlează răspunsul chimioterapeutic în celulele canceroase.Rep celular.2017, 20, 2846–2859. [CrossRef]
39. Igarashi, R.; Yamashita, SI; Yamashita, T.; Inoue, K.; Fukuda, T.; Fukuchi, T.; Kanki, T. Gemcitabina induce mitofagie independentă de Parkin prin stabilizarea PINK1 mediată de E3 ligaza rezidentă mitocondrială MUL1-.Sci. Reprezentant.2020, 10, 1465. [CrossRef]
40. Schubert, AF; Gladkova, C.; Iertare, E.; Wagstaff, JL; Freund, SMV; Steyaert, J.; Maslen, SL; Komander, D. Structura lui PINK1 în complex cu substratul său ubiquitin.Natură2017, 552, 51–56. [CrossRef]
41. Yang, Y.; Ouyang, Y.; Yang, L.; Beal, MF; McQuibban, A.; Vogel, H.; Lu, B. Pink1 reglează dinamica mitocondrială prin interacțiunea cu mașinile de fisiune/fuziune.Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII2008, 105, 7070–7075. [CrossRef] [PubMed]
42. Buhlman, L.; Damiano, M.; Bertolin, G.; Ferrando-Miguel, R.; Lombès, A.; Brice, A.; Corti, O. Interacțiunea funcțională între Parkin și Drp1 în fifisiunea și clearance-ul mitocondrial.Biochim. Biophys. Acta2014, 1843, 2012–2026. [CrossRef] [PubMed]
43. Pryde, KR; Smith, HL; Chau, KY; Schapira, AH PINK1 dezactivează mecanismul anti-fisionare pentru a segrega mitocondriile deteriorate pentru mitofagie.J. Cell Biol.2016, 213, 163–171. [CrossRef]
44. Han, H.; Tan, J.; Wang, R.; Wan, H.; Hei.; Yan, X.; Guo, J.; Gao, Q.; Li, J.; Shang, S.; et al. PINK1 fosforilează Drp1 (S616) pentru a regla dinamica mitocondrială independentă de mitofagie.EMBO Rep.2020, 21, e48686. [CrossRef] [PubMed]
45. Gegg, ME; Cooper, JM; Chau, K.-Y.; Rojo, M.; Schapira, AH; Taanman, J.-W. Mitofusin 1 și mitofusin 2 sunt ubiquitinate într-o manieră dependentă de PINK1/parkin la inducerea mitofagiei.Zumzet. Mol. Genet.2010, 19, 4861–4870. [CrossRef] [PubMed]
46. Tanaka, A.; Cleland, MM; Xu, S.; Narendra, DP; Suen, DF; Karbowski, M.; Youle, RJ Proteasome și p97 mediază mitofagia și degradarea mitofusinelor induse de Parkin.J. Cell Biol.2010, 191, 1367–1380. [CrossRef]
47. Rocha, AG; Franco, A.; Krezel, AM; Rumsey, J.; Alberti, J.; Knight, W.; Biris, N.; Zacharioudakis, E.; Janetka, J.; Baloh, R.; et al. Agoniştii MFN2 inversează defectele mitocondriale în modelele preclinice ale bolii Charcot-Marie-Tooth tip 2A.Ştiinţă2018, 360, 336–341. [CrossRef]
48. Chen, Y.; Dorn, GW, al 2-lea. PINK1-mitofusina 2 fosforilată este un receptor Parkin pentru eliminarea mitocondriilor deteriorate.Ştiinţă2013, 340, 471–475.
49. McLelland, G.-L.; Goiran, T.; Yi, W.; Dorval, G.; Chen, CX-Q.; Lauinger, ND; Krahn, AI; Valimehr, S.; Rakovic, A.; Rouiller, I.; et al. Ubiquitinarea Mfn2 de către PINK1/parkin porți eliberarea p97-dependentă de ER din mitocondrii pentru a conduce mitofagia.Elife2018, 7, e32866. [CrossRef]
50. Gegg, ME; Cooper, JM; Schapira, AH; Taanman, JW Silencerea expresiei PINK1 afectează ADN-ul mitocondrial și fosforilarea oxidativă în celulele dopaminergice.Plus unu2009, 4, e4756. [CrossRef]
51. Lee, Y.; Stevens, DA; Kang, SU; Jiang, H.; Lee, Y.; Ko, H.; Scarffe, L.; Umanah, G.; Kang, H.; Ham, S.; et al. PINK1 primește ubiquitinarea mediată de Parkin a PARIS în supraviețuirea neuronală dopaminergică.Rep celular.2017, 18, 918–932. [CrossRef] [PubMed]
52. Pirooznia, SK; Yuan, C.; Khan, domnule; Karuppagounder, SS; Wang, L.; Xiong, Y.; Kang, S.-U.; Lee, Y.; Dawson, VL; Defectele induse de Dawson, TM PARIS în biogeneza mitocondrială conduc la pierderea neuronilor dopaminergici în condiții de deficiență de parkin sau PINK1.Mol. Neurodegener.2020, 15, 17. [CrossRef]
53. Şlevkov, E.; Kramer, T.; Schapansky, J.; LaVoie, MJ; Locurile de fosforilare Schwarz, TL Miro reglează recrutarea Parkinului și motilitatea mitocondrială.Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII2016, 113, E6097–E6106. [CrossRef] [PubMed]
54. Wang, X.; Iarna, D.; Ashrafifi, G.; Schlehe, J.; Wong, YL; Selkoe, D.; Rice, S.; Steen, J.; Lavoie, MJ; Schwarz, TL PINK1 și Parkin vizează Miro pentru fosforilare și degradare pentru a opri motilitatea mitocondrială.Celulă2011, 147, 893–906. [CrossRef] [PubMed]
55. Lai, YC; Kondapalli, C.; Lehneck, R.; Procter, J.; Mărar, B.; Woodroof, H.; Gourlay, R.; Peggie, M.; Macartney, T.; Corti, O.; et al. Screeningul fosfoproteomic identifică GTPazele Rab ca ținte noi în aval ale PINK1.EMBO J.2015, 34, 2840–2861. [CrossRef]
56. Vieweg, S.; Mulholland, K.; Bräuning, B.; Kachariya, N.; Lai, Y.-C.; Toth, R.; Singh, PK; Volpi, I.; Sattler, M.; Groll, M.; et al. Fosforilarea dependentă de PINK1- a Serinei111 în cadrul motivului SF3 al GTPazelor Rab afectează interacțiunile efectoare și fosforilarea mediată de LRRK2-la Threonine72.Biochim. J.2020, 477, 1651–1668. [CrossRef]
57. Bonello, F.; Hassoun, S.-M.; Mouton-Liger, F.; Shin, YS; Muscat, A.; Tesson, C.; Lesage, S.; Beart, PM; Brice, A.; Krupp, J.; et al. LRRK2 afectează mitofagia dependentă de PINK1/Parkin prin activitatea sa kinazei: perspective patologice în boala Parkinson.Zumzet. Mol. Genet.2019, 28, 1645–1660. [CrossRef]
58. McLelland, GL; Lee, SA; McBride, HM; Fon, EA Syntaxin-17 furnizează vezicule mitocondriale dependente de PINK1/parkin în sistemul endolizozomal.J. Cell Biol.2016, 214, 275–291. [CrossRef]
59. Michiorri, S.; Gelmetti, V.; Giarda, E.; Lombardi, F.; Romano, F.; Marongiu, R.; Nerini-Molteni, S.; Vanzare, P.; Vago, R.; Arena, G.; et al. Proteina PINK1 asociată cu Parkinson interacționează cu Beclin1 și promovează autofagia.Moartea celulară diferă.2010, 17, 962–974. [CrossRef]
60. Gandhi, S.; Wood-Kaczmar, A.; Yao, Z.; Plun-Favreau, H.; Deas, E.; Klupsch, K.; În jos, J.; Latchman, D.; Tabrizi, S.; Lemn, N.; et al. Boala Parkinson asociată PINK1-este cauzată de vulnerabilitatea neuronală la moartea celulară indusă de calciu.Mol. Celulă2009, 33, 627–638. [CrossRef]
61. Huang, E.; Qu, D.; Huang, T.; Rizzi, N.; Boonying, W.; Krolak, D.; Ciana, P.; Woulfe, J.; Klein, C.; Slack, RS; et al. Fosforilarea LETM1 mediată de PINK1-reglează transportul mitocondrial de calciu și protejează neuronii împotriva stresului mitocondrial.Nat. comun.2017, 8, 1399. [CrossRef] [PubMed]
62. Arena, G.; Gelmetti, V.; Torosantucci, L.; Vignone, D.; Lamorte, G.; de Rosa, P.; Cilia, E.; Jonas, E.; Valente, E. PINK1 protejează împotriva morții celulare induse de depolarizarea mitocondrială, prin fosforilarea Bcl-xL și afectarea clivajului său pro-apoptotic.Moartea celulară diferă.2013, 20, 920–930. [CrossRef] [PubMed]
63. Zhan, M.; Usman, IM; Soare, L.; Kanwar, YS Perturbarea controlului calității mitocondriale tubulare renale de către mio-inozitol oxigenază în boala renală diabetică.J. Am. Soc. Nefrol.2015, 26, 1304–1321. [CrossRef]
64. Xiao, L.; Xu, X.; Zhang, F.; Wang, M.; Xu, Y.; Tang, D.; Wang, J.; Qin, Y.; Liu, Y.; Tang, C.; et al. Antioxidantul MitoQ vizat de mitocondrii a ameliorat leziunea tubulară mediată de mitofagie în boala renală diabetică prin Nrf2/PINK1.Redox Biol.2017, 11, 297–311. [CrossRef] [PubMed]
65. Smith, MA; Covington, MD; Schnellmann, RG Pierderea calpainei 10 provoacă disfuncție mitocondrială în timpul hiperglicemiei cronice.Arc. Biochim. Biophys.2012, 523, 161–168. [CrossRef]
66. Liu, X.; Wang, W.; Song, G.; Wei, X.; Zeng, Y.; Han, P.; Wang, D.; Shao, M.; Wu, J.; Soare, H.; et al. Astragalozidul IV ameliorează nefropatia diabetică prin modularea rețelei de control al calității mitocondriale.Plus unu2017, 12, e0182558. [CrossRef] [PubMed]
67. Liu, X.; Lu, J.; Liu, S.; Huang, D.; Chen, M.; Xiong, G.; Decoctul Li, S. Huangqi-Danshen atenuează nefropatia diabetică la șoarecii db/db prin inhibarea mitofagiei mediate de PINK1/Parkin.A.m. J. Transl. Res.2020, 12, 989–998.
68. Li, W.; Wang, Q.; Du, M.; Ma, X.; Wu, L.; Guo, F.; Zhao, S.; Huang, F.; Wang, H.; Qin, G. Efectele supraexprimării FoxO1 asupra apoptozei în glomeruli de șoareci diabetici și în podocite cultivate în mediu cu glucoză ridicată.Biochim. Biophys. Res. comun.2016, 478, 612–617. [CrossRef]
69. Li, W.; Du, M.; Wang, Q.; Ma, X.; Wu, L.; Guo, F.; Ji, H.; Huang, F.; Qin, G. FoxO1 promovează mitofagia în podocitele șoarecilor masculi diabetici prin calea PINK1/Parkin.Endocrinologie2017, 158, 2155–2167. [CrossRef]
70. Zhou, D.; Zhou, M.; Wang, Z.; Fu, Y.; Jia, M.; Wang, X.; Liu, M.; Zhang, Y.; Soare, Y.; Lu, Y.; et al. PGRN acționează ca un nou regulator al homeostaziei mitocondriale prin facilitarea mitofagiei și a biogenezei mitocondriale pentru a preveni leziunile podocitelor în nefropatia diabetică.Moartea celulară Dis.2019, 10, 524. [CrossRef]
71. Jiang, X.-S.; Chen, X.-M.; Hua, W.; El, J.; Liu, T.; Li, X.-J.; Wan, J.-M.; Gan, H.; Du, X.-G. Mitofagia mediată de PINK1/Parkin ameliorează apoptoza indusă de acid palmitic prin reducerea producției mitocondriale de ROS în podocite.Biochim. Biophys. Res. comun.2020, 525, 954–961. [CrossRef] [PubMed]
72. Casemayou, A.; Fournel, A.; Bagattin, A.; Schanstra, J.; Belliere, J.; Decramer, S.; Marsal, D.; Gillet, M.; Chassaing, N.; Huart, A.; et al. Factorul nuclear-1beta al hepatocitelor controlează respirația mitocondrială în celulele tubulare renale.J. Am. Soc. Nefrol.2017, 28, 3205–3217. [CrossRef] [PubMed]
73. Liu, BC; Tang, TT; Lv, LL; Lan, HY Leziunea tubului renal: o forță motrice către boala cronică de rinichi.Rinichi Int.2018, 93, 568–579. [CrossRef] [PubMed]
74. Chen, SJ; Lv, LL; Liu, BC; Tang, RN Crosstalk între celulele epiteliale tubulare și celulele endoteliale glomerulare în boala renală diabetică.Celula Prolif.2020, 53, e12763. [CrossRef] [PubMed]
75. Laic, AC; Coward, RJM Importanța în evoluție a semnalizării insulinei în sănătatea și boala podocitelor.Față. Endocrinol.2018, 9, 693. [CrossRef] [PubMed]
76. Wei, PZ; Szeto, CC Disfuncția mitocondrială în boala renală diabetică.Clin. Chim. Acta2019, 496, 108–116. [CrossRef]
77. Hertz, NT; Berthet, A.; Sos, ML; Thorn, KS; Burlingame, AL; Nakamura, K.; Shokat, KM Un neo-substrat care amplifică activitatea catalitică a kinazei PINK1 asociată bolii Parkinson.Celulă2013, 154, 737–747. [CrossRef]
78. Osgerby, L.; Lai, YC; Thornton, PJ; Amalfifitano, J.; le Duff, C.; Jabeen, I.; Kadri, H.; Miccoli, A.; Tucker, J.; Muqit, M.; et al. Kinetin Riboside și ProTides-ul său activează boala Parkinson asociată cu PTEN-Induces Putative Kinaze 1 (PINK1) Independent de depolarizarea mitocondrială.J. Med. Chim.2017, 60, 3518–3524. [CrossRef]
79. Lambourne, OA; Mehellou, Y. Strategii chimice pentru activarea PINK1, o protein kinază mutată în boala Parkinson.ChemBioChem2018, 19, 2433–2437. [CrossRef]
80. Barini, E.; Miccoli, A.; Tinarelli, F.; Mulholland, K.; Kadri, H.; Khanim, F.; Stojanovski, L.; Citește, K.; Burness, K.; Blow, J.; et al. Medicamentul antihelmintic Niclosamida și analogii săi activează proteinkinaza PINK1 asociată bolii Parkinson.ChemBioChem2018, 19, 425–429. [CrossRef]
81. Chen, W.; Mook, RA; Premont, RT, Jr.; Wang, J. Niclosamide: Dincolo de un medicament antihelmintic.Semnal celular.2018, 41, 89–96. [CrossRef] [PubMed]
82. Kadri, H.; Lambourne, OA; Mehellou, Y. Niclosamide, un medicament cu multe (re)scopuri.ChemMedChem2018, 13, 1088–1091. [CrossRef] [PubMed]
83. Han, P.; Yuan, C.; Wang, Y.; Wang, M.; Weng, W.; Zhan, H.; Yu, X.; Wang, T.; Li, Y.; Yi, W.; et al. Niclosamid etanolamina protejează rinichiul în nefropatia adriamicină prin reglarea echilibrului redox mitocondrial.A.m. J. Transl. Res.2019, 11, 855–864.
84. Han, P.; Zhan, H.; Shao, M.; Wang, W.; Song, G.; Yu, X.; Zhang, C.; Ge, N.; Yi, T.; Li, S.; et al. Niclosamid etanolamina îmbunătățește leziunile renale la șoarecii db/db.Diabet Res. Clin. Practică.2018, 144, 25–33. [CrossRef]
85. Han, P.; Shao, M.; Guo, L.; Wang, W.; Song, G.; Yu, X.; Zhang, C.; Ge, N.; Yi, T.; Li, S.; et al. Niclosamid etanolamina îmbunătățește diabetul și bolile renale diabetice la șoareci.A.m. J. Transl. Res.2018, 10, 1071–1084.
86. Zhang, L.-X.; Zhao, H.-J.; Soare, D.-L.; Gao, S.-L.; Zhang, H.-M.; Ding, X.-G. Niclosamida atenuează citokinele inflamatorii prin calea autofagiei, conducând la rezultate îmbunătățite în ischemia renală/leziunea de reperfuzie.Mol. Med. Reprezentant.2017, 16, 1810–1816. [CrossRef]
87. Chang, X.; Zhen, X.; Liu, J.; Ren, X.; Hu, Z.; Zhou, Z.; Zhu, F.; Ding, K.; Nie, J. Niclosamida fosfat antihelmentică împiedică fibroza renală prin inhibarea expresiei proteinei kinazei 2 care interacționează cu homeodomeniul.Rinichi Int.2017, 92, 612–624. [CrossRef]
88. Bottani, E.; Lamperti, C.; Prigione, A.; Tiranti, V.; Persico, N.; Brunetti, D. Abordări terapeutice pentru a trata bolile mitocondriale: strategii „One-Size-Fits-All” și „Medicina de precizie”.Farmaceutică2020, 12, 1083. [CrossRef]
89. Almannai, M.; El-Hattab, AW; Ali, M.; Soler-Alfonso, C.; Scaglia, F. Studii clinice în tulburările mitocondriale, o actualizare.Mol. Genet. Metab2020, 131, 1–13. [CrossRef]
