Mitocondria: o țintă promițătoare pentru bolile de rinichi

Abstract:Disfuncția mitocondrială este importantă în patogenezadiverse boli de rinichiiar mitocondriile pot servi ca ținte terapeutice care necesită investigații suplimentare. Modificări înbiogeneza mitocondrială, dezechilibru între procesele de fuziune și fisiune care conduc lafragmentare mitocondrială, stresul oxidativ, eliberarea de citocromc și ADN-ul mitocondrial rezultând în apoptoză, mitofagie și defecte înmetabolismul energeticsunt mecanismele fiziopatologice cheie care stau la baza rolului dedisfuncție mitocondrialăînboli de rinichi. În prezent, diverse strategii vizează mitocondriile pentru a îmbunătăți funcția rinichilor și tratamentul renal. Agenții utilizați în aceste strategii pot fi clasificați ca activatori de biogeneză, inhibitori de fisiune, antioxidanți, inhibitori de mPTP și agenți care intensifică mitofagia și medicamentele protectoare de cardiolipină. Mai multe medicamente de scădere a glicemiei, cum ar fi agoniştii receptorului peptidei-1 asemănătoare glucagonului (GLP-1-RA) şi inhibitorii co-transportatori-2 sodiu-glucoză (SGLT{-2) ​​sunt se ştie de asemenea că are influenţe asupra acestor mecanisme. În această revizuire, delimităm rolul disfuncției mitocondriale în bolile de rinichi, opțiunile actuale de tratament care vizează mitocondriile care afectează rinichii și rolul viitor al mitocondriilor în patologia renală.

Cuvinte cheie:disfuncție mitocondrială; leziuni renale acute; boală cronică de rinichi

CLICK AICI PENTRU A OBȚINE CISTANCHE DE ÎNALTĂ CALITATE PENTRU PROTECȚIA RINICHII

1. Introducere

Leziunea renală acută (AKI) estepierderea bruscă a funcției renalecu o creștere a creatininei și a azotului ureic din sânge (BUN) care apare în câteva ore sau câteva zile [1]. Pe lângă rinichi, AKI poate avea un impact negativ și asupra altor sisteme de organe, inclusiv creierul, inima și plămânii, provocând morbiditate semnificativă [2]. Boala cronică de rinichi (CKD) este definită de tulburări ale structurii sau funcției renale care durează o perioadă lungă de timp (de exemplu, trei luni sau mai mult) [3]. Etiologiile CKD includ diabetul, hipertensiunea arterială, glomerulonefrita, nefrita tubulointerstițială cronică, bolile ereditare sau chistice, bolile de inimă și accidentul vascular cerebral [4,5]. AKI și CKD sunt strâns legate prin faptul că AKI este un contributor important la dezvoltarea CKD și CKD predispune pacienții la AKI [3]. Ambele afecțiuni reprezintă o problemă globală de sănătate publică și, prin urmare, o mai bună înțelegere a mecanismelor fiziopatologice care stau la baza AKI și CKD este necesară pentru îmbunătățirea strategiilor noastre terapeutice și dezvoltarea agenților noi pentru aceste boli.

Rinichiul are al doilea cel mai înalt nivel de mitocondrie și consum de oxigen după inimă și este, prin urmare, unul dintre organele cele mai necesare energetice din corpul uman [3,6]. Mitocondriile sunt organite intracelulare care sunt cruciale în generarea de adenozin trifosfat (ATP), reglarea diferitelor procese catabolice și anabolice, menținerea calciului intracelular, homeostazia redox și producerea de specii reactive de oxigen (ROS), termogeneza și reglarea proliferare și căi apoptotice intrinseci [3,7]. Prin urmare, întreținerea adecvată a mitocondriilor este esențială pentru funcționarea normală a celulelor.

Disfuncția mitocondrială are un rol important în patogeneza diferitelor boli de rinichi, iar mitocondriile pot servi ca ținte terapeutice care necesită investigații suplimentare. Alterările în biogeneza mitocondrială, dezechilibrul dintre procesele de fuziune și fisiune care duc la fragmentarea mitocondrială, stresul oxidativ, eliberarea de citocrom c și ADN mitocondrial rezultând în apoptoză, mitofagie și defecte în metabolismul energetic sunt domeniile principale de cercetare privind rolul disfuncției mitocondriale în boli de rinichi [3,7]. Mai mulți agenți care vizează diferite procese mitocondriale au apărut recent ca potențiale abordări terapeutice în patologia rinichilor. Conform mecanismelor lor, acești compuși pot fi clasificați ca activatori de biogeneză, inhibitori de fisiune, antioxidanți, inhibitori ai porilor de tranziție a permeabilității mitocondriale (mPTP), precum și agenți care intensifică mitofagia și medicamente care protejează cardiolipina [3,7]. În plus, mai multe medicamente de scădere a glicemiei, cum ar fi inhibitorii co-transportatorului sodiu-glucoză-2 (SGLT{-2) ​​și agoniştii receptorului peptidei-1 asemănătoare glucagonului (GLP{-1-RA ) s-a demonstrat că acționează asupra acestor procese mitocondriale [8].

În această revizuire, delimităm rolul mitocondriilor în bolile de rinichi. Explicăm inițial mecanismele fiziopatologice care stau la baza disfuncției mitocondriale în bolile de rinichi. Discutăm apoi potențialele abordări terapeutice care vizează diferite procese mitocondriale pentru a păstra și restabili funcția mitocondrială, precum și pentru a îmbunătăți tratamentul pacienților cu boli de rinichi, subliniind în același timp studiile clinice actuale care investighează aceste terapii direcționate mitocondriale. În plus, explicăm noile evoluții în medicina mitocondrială.

2. Mitocondriile ca un regulator cheie al bolilor de rinichi: baza patofiziologică

Disfuncția mitocondrială a fost recent legată de fiziopatologia diferitelor forme de boli de rinichi și poate oferi o abordare alternativă pentru tratamentul patologiei renale. Alterările în biogeneza mitocondrială, dezechilibrele dintre procesele de fuziune și fisiune care conduc la fragmentarea mitocondrială, stresul oxidativ, eliberarea de citocrom c și ADN-ul mitocondrial care duc la apoptoză, mitofagie și defecte în metabolismul energetic sunt principalele focus ale cercetării privind rolul disfuncției mitocondriale în boli de rinichi. Este important că disfuncția mitocondrială structurală și funcțională apare mult mai devreme decât orice disfuncție renală detectabilă, așa cum este evidențiată de detectarea defectelor ultrastructurii mitocondriale la 3 ore după injectarea de glicerol care persistă până la 144 de ore în modelele de șoareci AKI induse de glicerol [9,10] . În plus, protecția mitocondrială prin diferite mecanisme s-a dovedit a fi protectoare împotriva AKI dacă este administrată înainte de debutul leziunii renale sau protectoare împotriva tranziției CKD dacă este administrată după leziuni renale [11-13]. Prin urmare, aprecierea dinamicii mitocondriale este de cea mai mare importanță pentru o mai bună înțelegere, prevenire și tratare a bolilor de rinichi (Figura 1).

2.1. Alterări ale biogenezei mitocondriale

Coactivatorul gamma 1-alfa (PGC-1) al receptorului activat de proliferator de peroxizomi, un mediator crucial al metabolismului mitocondrial și al biogenezei, a fost implicat în patofiziologia AKI și CKD. PGC-1 este exprimată predominant în cortexul renal și la joncțiunea corticomedulară, zone ale rinichilor cu cea mai mare cerere metabolică și respirație celulară [14]. PGC-1 este direct implicat în reglarea mai multor factori de transcripție care participă la biogeneza și metabolismul mitocondrial, inclusiv receptorul activat de proliferarea peroxizomilor (PPAR), receptorul hormonului steroizi ERR1, proteina represor transcripțional YY1, factorul nuclear eritroid { {10}}factorul înrudit 2 (NRF2) și factorul respirator nuclear 1 (NRF1) [15]. PGC-1 a fost implicat în patofiziologia AKI, tranziția AKI la CKD și CKD prin efectele sale asupra fosforilării oxidative, beta-oxidării acizilor grași și biogenezei mitocondriale [16].

Figura 1. Căile patofiziologice în disfuncția mitocondrială în bolile de rinichi, inclusiv biogeneză mitocondrială anormală, dezechilibru fuziune-fisiune, ADN mitocondrial (mtDNA) care acționează ca modele moleculare asociate leziunilor (DAMP), răspuns proteic desfășurat, stres oxidativ și mitofagie anormală. PTEN, kinaza 1 indusă; mtDNA, ADN mitocondrial; SODsuperoxid dismutază; GSH, glutation; SRT1, sirtuina 1; PGC-la, receptorul activat de proliferator de peroxizomi co-activator 1 alfa; PPAR-a, receptor alfaERRl activat de proliferator de peroxizomi, receptor 1 legat de estrogen; NRE, factor nuclear respirator; MFN, mitofusin; OPAL, atrofie optică proteică 1; DRP1, proteina 1 legată de dinamină; UPR, răspuns proteic nepliat; DAMP, modele moleculare asociate daunelor; cGAS, GMP-AMP sintază ciclică; ROS, specii reactive de oxigen; Cytoc, citocrom c; și TRAP1, proteina asociată receptorului factorului de necroză tumorală 1. Săgețile îndreptate în sus indică „creștere”. săgețile în jos indică „scădere”.

2.1.1. PGC-1 și AKI

Disfuncția mitocondrială este aproape universal detectată în cazul AKI, în timp ce oxigenarea țesuturilor nu pare să fie modificată în astfel de cazuri [14]. Umflarea mitocondrială este o caracteristică comună și precoce a ischemiei renale, în timp ce majoritatea formelor de AKI, inclusiv cele toxice, inflamatorii și ischemice, au fost asociate cu acumularea de trigliceride corticale care poate deveni în cele din urmă peroxidare [17-19]. Cele mai frecvente caracteristici includ fuziunea scăzută și fragmentarea crescută a mitocondriilor, eliberarea crescută a citocromului C și ROS și exacerbarea apoptozei, producerea afectată de proteine ​​​​lanțului de transport de electroni, depolarizarea afectată a membranei interne mitocondriale și scăderea nicotinamidei adenin dinucleoticondriale mitocondriale. (NAD+) niveluri [20–23]. Astfel de modificări ale dinamicii mitocondriale pot fi prevenite sau reduse prin activarea sirtuinei 1 (SIRT1) sau suprimarea proteinei 1 asociate cu dinamina mediatorului de fisiune (DRP1), după cum a arătat un studiu efectuat pe modele murine de AKI indusă de cisplatină, în care adenozina Agonistul proteinei kinazei activate de monofosfat (AMPK) 5-aminoimidazol4-carboxamidă-1- -D-ribofuranozida (AICAR), sau agentul antioxidant ALCAR, au restabilit atât expresia SIRT3, cât și funcția renală [21, 24]. În plus, modelele murine knockout SIRT3-s-au confruntat cu forme mai severe de AKI atunci când au primit cisplatină [21].

Expresia PGC-1 s-a dovedit a fi redusă în stabilirea AKI împreună cu moleculele sale din aval, așa cum demonstrează studiile efectuate pe modele de șoareci septici, care demonstrează o corelație directă între nivelurile de expresie și gradul de insultă care este inversat. prin rezolvarea insultei [14]. Mai mult, studiile au demonstrat că modelele de șoareci Knockout PGC-1 sunt mai susceptibile la AKI din diverse cauze, în timp ce supraexprimarea PGC-1 specifică tubulilor renali a fost legată de rezistența AKI, în special în cazurile induse de cisplatină. AKI și leziunea de ischemie-reperfuzie [25–27]. În mod similar, activatorii din amonte ai PGC-1, inclusiv AICAR, care este o moleculă mică activatoare a AMPK, și resveratrolul, care este un activator al sirtuinei, au redus severitatea AKI [28-30]. Nivelurile unor astfel de activatori ai PGC-1 sunt, de asemenea, reduse în AKI, așa cum era de așteptat [31,32].

2.1.2. PGC-1 și bolile glomerulare

Reglarea PGC-1 a fost investigată pe scară largă la pacienți și modele animale de boli glomerulare, în special boli renale diabetice. Probele de cortex renal de la pacienții cu boală renală diabetică demonstrează o expresie redusă a PGC-1 care poate fi atribuită scăderii regulatorilor PGC-1, cum ar fi sirtuinele și FOXO1 [33-35]. Studiile de secvențiere a ARN-ului au arătat că, prin expresia unui ARN lung necodificator, denumit gena 1 reglată cu taurină (Tug1), un activator din amonte al PGC-1 a fost redus în glomeruli și podocite diabetici, în timp ce specific podocitelor. supraexprimarea Tug1 a dus la modificări histologice îmbunătățite ca răspuns la hiperglicemie [36]. Un alt mediator al PGC-1 în boala renală diabetică este PKM2, o enzimă care catalizează ultima etapă a glicolizei, care este reglată în jos la astfel de pacienți, în timp ce modelele animale cu PKM2-knockout specifice podocitelor au prezentat caracteristici histopatologice mai grave [ 37].

Deoarece activarea căilor PGC-1 în aval are ca rezultat o reducere a proteinuriei prin exprimarea crescută a nefrinei și a sinaptopodinei, rolul potențial al PGC- 1 a fost investigat pe modele de șoareci cu sindrom nefrotic [38,39]. Mai mult, PGC-1 a fost implicat în patofiziologia fibrozei renale prin diferite căi [40-42]. Cu toate acestea, există o nevoie clară de studii viitoare pentru o mai bună înțelegere a fiziopatologiei subiacente exacte

2.2. Dezechilibrul fuziune-fisiune mitocondrială

Fragmentarea mitocondrială prin dezechilibrul dintre procesele de fuziune și fisiune este un eveniment cheie în patofiziologia AKI, tranziția AKI la CKD și CKD. Fisiunea mitocondrială are un rol în timpul diviziunii celulare și apoptozei, în timp ce fuziunea mitocondrială este implicată în optimizarea funcției mitocondriale și reducerea stresului organelelor [43]. Fisiunea mitocondrială este inițiată prin recrutarea DPP-1 în membrana mitocondrială exterioară prin receptorii săi, factorul de fisiune mitocondrială (MFF), proteina dinamică mitocondrială MID49 și/sau MID51 la joncțiunea mitocondrială-reticul endoplasmatic, urmată de oligomerizare. a DPP-1 pentru a forma o structură asemănătoare unui inel care să restrângă și să faciliteze fisiunea împreună cu dinamina-2 [44–46]. Pe de altă parte, fuziunea mitocondrială implică fuziunea membranelor exterioare facilitată de mitofusin-1 și 2 (MFN{-1/2) și fuziunea membranelor interioare mediată de OPA1 [47].

Proteina DPP-1, care este implicată în fisiunea mitocondriilor, este reglată în sens pozitiv, în timp ce două proteine, și anume MFN și OPA1, care sunt implicate în fuziunea mitocondrială, sunt reglate în jos în bolile de rinichi [11,48]. În plus, oligomerizarea lui Bax și Bak urmată de interacțiunea cu membrana exterioară mitocondrială are ca rezultat creșterea permeabilității membranei mitocondriale exterioare și eliberarea de factori pro-apoptotici, cum ar fi citocromul c [49-51]. Modificările farmacologice sau genetice care previn fragmentarea mitocondrială s-au dovedit a fi reno-protectoare la modelele animale de AKI ca răspuns la ischemie-reperfuzie sau agenți nefrotoxici [12,52–54]. În mod similar, fragmentarea mitocondrială a fost raportată a fi un potențial marker pentru evaluarea progresiei bolii în boala polichistică renală autosomal dominantă la modelele animale [55].

2.3. ADN-ul mitocondrial ca DAMP

ADN-ul mitocondrial (mtDNA) eliberat ca urmare a fragmentării mitocondriale acționează ca o moleculă de modele moleculare asociate leziunilor (DAMP) și duce la activarea răspunsurilor imune înnăscute și adaptative și la infiltrarea țesutului prin intermediul celulelor inflamatorii [56]. ADNmt conduce la activarea căii ciclice de guanozin monofosfat-adenozin monofosfat (GMP-AMP) sintetazei (cGAS) stimulatoare ale genelor interferonului (STING) care determină un răspuns proteic nepliat [33,57,58]. Acest răspuns are ca rezultat activarea mPTP care duce la apoptoză și eliberarea de interferon-gamma, ceea ce duce la infiltrarea țesuturilor prin macrofage proinflamatorii [56].

În plus, ADNmt este foarte vulnerabil la stresul oxidativ, în principal din cauza lipsei de protecție a histonelor și a locației apropiate de producția de ROS. Mitofagia și autofagia sunt căi predominante ale degradării ADNmt, deși nu sunt singurele căi [59]. S-a demonstrat că ADNmt oxidat este deteriorat la modelele animale cu leziuni de ischemie-reperfuzie la scurt timp după reperfuzie, AKI indusă de sepsis și AKI indusă de cisplatină, ceea ce este evident din nivelurile crescute de 8-hidroxi-2- deoxiguanozină ca marker pentru deteriorarea oxidativă a ADN-ului [60–63].

2.4. Mitofagie

Mitofagia este un proces de autofagie selectivă în care mitocondriile disfuncționale acumulate sunt îndepărtate. Primul semnal este pierderea potențialului membranei interne mitocondriale [64]. În urma leziunilor mitocondriale, serină/treonin-protein kinaza PINK1, care este importată constitutiv în matricea mitocondrială, este recrutată în membrana mitocondrială exterioară. Acumulat PINK1 recrutează molecule de parkin la nivelul membranei mitocondriale exterioare și își promovează activitatea ligazei E3 prin fosforilare, ducând la construirea de lanțuri de poli-ubiquitină pe membrana exterioară care acționează ca un site potențial de legare pentru proteinele implicate în procesul de autofagie/mitofagie [65, 66].

Efectele leziunilor de ischemie-reperfuzie pe modele de șoarece, în care 30 de minute de ischemie renală bilaterală sunt urmate de 24 de ore de reperfuzie, au fost controversate. Chiar dacă un studiu a relevat că o astfel de leziune are ca rezultat o creștere a procesului de autofagie caracterizat prin numărul de mitocondrii înghițite la autofagozomi și cantitatea de proteine ​​mitocondriale degradate pe celulele tubulare proximale renale, un alt studiu a demonstrat rezultate contradictorii susținând o scădere a autofagiei și mitofagie [67–69]. Supreglarea mitofagiei a fost demonstrată în modelele animale de AKI indusă de agent nefrotoxic sau indusă de sepsis [70,71]. Modelele de șoareci Parkin-knockout demonstrează rezultate histopatologice și clinice mai rele după expunerea la cisplatină sau la mediu de contrast sau sepsis [72].

Rolul mitofagiei în CKD a fost, de asemenea, evaluat în mai multe studii. Reducerile formării veziculelor autofagice împreună cu reglarea în jos a expresiei PINK1 și parkinului au fost demonstrate în modelele de boală renală diabetică pe subiecți la șoareci [73,74]. Expresia unei alte molecule, și anume optineurina, care induce mitofagie și, prin urmare, duce la reduceri în formarea ROS și a răspunsurilor proinflamatorii, este redusă la pacienții cu boală renală diabetică, așa cum se arată din probele de biopsie [75]. În mod similar, afectarea mitofagiei a fost ilustrată în podocite atunci când sunt expuse la un mediu ridicat de glucoză sau în specimenele de la șoareci modele de boală renală diabetică indusă de streptozotocină [76,77]. Mai mult, mitofagia defectuoasă a fost, de asemenea, implicată în patofiziologia bolii renale cronice non-diabetice [78,79].

Chiar dacă mitofagia a fost percepută ca un mecanism de protecție prin îndepărtarea mitocondriilor defecte fără eliberarea de molecule pro-apoptotice sau pro-inflamatorii, inclusiv citocromul c sau ADNmt, ea poate deveni disfuncțională pe măsură ce boala renală progresează.

2.5. Stresul oxidativ și apărarea antioxidantă

Principalele enzime antioxidante includ superoxid dismutaza (SOD), catalaza, peroxiredoxina și glutation peroxidaza [80]. Enzimele antioxidante sunt reglate în jos și inhibate ca răspuns la leziunile de ischemie-reperfuzie, așa cum se arată într-un model de șoarece de fibroză renală, în timp ce suplimentarea cu agenți mimetici SOD din ziua 2 până în ziua 14 are ca rezultat o reducere a fibrozei renale [81]. Descoperiri similare ale unei reduceri a fibrozei renale au fost demonstrate în modelele animale de AKI indusă de cisplatină prin agenți mimetici SOD [82]. În plus, formarea excesivă a ROS și a mecanismelor antioxidante defecte duc, de asemenea, la deteriorarea structurală a proteinelor și membranelor mitocondriale, provocând eliberarea conținutului mitocondrial în citosol sau deteriorarea ulterioară a enzimelor antioxidante. O altă enzimă antioxidantă, denumită catalază și localizată în peroxizomi, s-a dovedit a fi redusă în modelele AKI printr-o reducere a numărului și funcției peroxizomilor și poate fi reversibilă prin administrarea de supraexpresie specifică tubului proximal a NAD. -protein deacetilază SIRT1 dependentă [83,84]. În plus, cardiolipina este localizată la nivelul membranei mitocondriale interioare, împiedicând eliberarea citocromului c în citosol care este peroxidat și devine disfuncțional ca răspuns la stresul oxidativ [85]. S-a demonstrat că o moleculă care se leagă selectiv de cardiolipină și previne peroxidarea acesteia, și anume peptida Szeto-schiller 31 (SS-31), protejează împotriva diferitelor tipuri de tranziție AKI și AKI la CKD [86 ,87].

Pe lângă rolurile lor distructive, ROS formate în mitocondrii au potențialul de a regla mai multe căi de semnalizare, inclusiv activarea căii inflamazomului NLRP3-. Acest lucru duce la un răspuns inflamator, inclusiv eliberarea de citokine și recrutarea celulelor imune proinflamatorii în țesut, factorul 1 inductibil de hipoxie (HIF1) care duce la angiogeneză și calea factorului de creștere transformator (TGF) care duce la țesut. fibroză [88–90].

2.6. Răspuns Protein Desfăşurat

Proteinele mitocondriale sunt codificate atât de ADN-ul nuclear, cât și de cel mitocondrial și astfel de proteine ​​sunt predispuse la degenerare, în principal din cauza stresului oxidativ. Similar cu sistemul de reglare a proteinelor citosolice, sistemul de control al proteinelor mitocondriale este dependent de proteinele chaperone implicate în plierea proteinelor și de proteazele care îndepărtează proteinele nedorite [91]. Mutațiile genei TRAP1 care codifică o proteină chaperonă mitocondrială, care este foarte exprimată în tubii proximali și în membrul ascendent gros al lui Henle, sunt implicate în patofiziologia diferitelor anomalii congenitale ale rinichilor și tractului urinar, cum ar fi asocierea VACTERL [92] . În plus, modificări ale expresiei TRAP1 au fost raportate în modelele animale de AKI [93,94]. Cu toate acestea, studiile care investighează rolul răspunsurilor proteinelor desfășurate mitocondriale în patofiziologia tulburărilor renale sunt premature și necesitatea unor studii viitoare este clară.

Serviciul de asistență al Wecistanche-Cel mai mare exportator de cistanche din China:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Magazin:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop