Profilul de expresie genetică în mai multe etape dezvăluie gene potențiale și căile critice în cancerul de rinichi

Abstract

Cancerul se numără printre bolile extrem de complexe, iar carcinomul cu celule renale este a șasea cauză de deces prin cancer. Pentru a înțelege boli complexe, cum ar fi cancerul, diabetul și bolile de rinichi, datele de mare capacitate sunt generate la scară largă și au ajutat la progresul cercetării și al diagnosticului. Cu toate acestea, dezvăluirea informațiilor semnificative din seturi de date atât de mari pentru înțelegerea cuprinzătoare și minuțioasă a fenotipurilor celulare și a fiziopatologiei bolii rămâne o provocare banală și, de asemenea, evenimentele moleculare care duc la debutul și progresia bolii nu sunt bine înțelese. În acest scop, am colectat seturi de date despre expresia genelor din seturi de date disponibile public, care sunt pentru două etape diferite (I și II) pentru carcinomul cu celule renale, bazele de date TCGA și cBioPortal au fost utilizate pentru înțelegerea relevanței clinice. În această lucrare, am aplicat o abordare computațională pentru a dezlega genele exprimate diferențial și rețelele lor pentru căile îmbogățite. Pe baza rezultatelor noastre, concluzionăm că printre căile cele mai modificate pentru carcinomul cu celule renale se numără PI3K-Akt, Foxo, endocitoza, MAPK, Tight jonction, căile de interacțiune cu receptorul de citokine citokine și sursa majoră de alterare pentru aceste căi sunt MAP3K13, CHAF1A, FDX1, ARHGAP26, ITGBL1, C10orf118, MTO1, LAMP2, STAMBP, DLC1, NSMAF, YY1, TPGS2, SCARB2, PRSS23, SYNJ1, CNPPD1, PPP2R5E. În ceea ce privește semnificația clinică, există un număr mare de gene exprimate diferențial care par să joace roluri critice în supraviețuire.

Faceți clic aici pentru a cunoaște Herba Cistanche și beneficiile Cistanche

Introducere

Carcinomul cu celule renale (RCC) este cel mai frecvent tip de cancer de rinichi la adulți, responsabil pentru aproximativ 90-95% din cazuri și este una dintre principalele cauze de deces prin cancer. Apariția sa arată predominanța masculină în principal față de femei, cu un raport de 1,5:1. RCC, un cancer de rinichi își are originea în căptușeala tubului contort proximal care este partea din tuburile foarte mici din rinichi și transportă urina primară1,2. Datele cu randament ridicat sunt create la scară largă pentru a înțelege boli complexe, cum ar fi cancerul, și au ajutat la cercetare și la progresul diagnosticului3–6. Cu toate acestea, extragerea cunoștințelor utile din seturi de date atât de vaste pentru o înțelegere completă și detaliată a fenotipurilor celulare și a fiziopatologiei bolii rămâne o sarcină dificilă, iar evenimentele moleculare care contribuie la inițierea și progresia bolii sunt încă puțin înțelese7-9. Avansarea perioadei post-genomice a dus la o cantitate imensă de „big data” în științele biologice, ceea ce a dus la o multitudine de aplicații interdisciplinare în ultimele decenii5,10. Mai multe baze de date biologice adăpostesc diferite tipuri de seturi de date. TCGA, oncoming, nephrosis și GEO (gene expression omnibus) sunt cele mai utilizate baze de date în științe biologice11. Aceste baze de date în principal GEO stochează cantități mari de seturi de date legate de cancer, diabet și alte probleme biologice8,12-16.

Identificarea tipurilor de tumori distincte patogenetic reprezintă o provocare semnificativă în tratamentul bolilor complexe (în special cancerului)17–19. Îmbunătățirea clasificării tumorilor ajută întotdeauna la îmbunătățirea abordărilor terapeutice20,21. În terapia specifică țintei, eficacitatea poate fi maximizată în timp ce toxicitatea este redusă prin utilizarea clasificării îmbunătățite. Pentru a accesa seturi de date biologice din aceste baze de date anterior, au fost utilizate o varietate de instrumente/abordări. Pentru clasificarea moleculară a cancerului, Golub TR și colab., 22 au împărțit clasificarea cancerului în două provocări, descoperirea clasei și predicția clasei.

Mai multe oncogene și gene supresoare tumorale care sunt modificate în RCC, ducând la dereglarea căii, trebuie identificate și investigate în continuare23-25. Numărul de copii, secvențierea genelor, modelul de expresie și metilarea în RCC primar sunt toate căile posibile pentru atingerea acestui obiectiv. Cu progrese continue în tehnologia omică, aplicarea markerilor moleculari pentru diagnosticul precoce și prognosticul merită o atenție suplimentară1,2,26-30.

Am selectat setul de date RCC cu mostre din două etape (stadiile I și II) pentru a înțelege cum variază modelele de expresie genetică și modul în care modelele modificate de expresie genică conduc la posibile modificări ale funcțiilor respective deduse ca modificări ale stadiului I la II al tumorii și din platformele Affymetrix. (U133A la U133B). Diferitele stadii de cancer ajută la descrierea unde ar putea fi localizat cancerul, cât de departe s-a răspândit și dacă afectează alte părți ale corpului31–33. Țesutul sănătos conține de obicei multe tipuri diferite de celule grupate. Dacă cancerul arată similar cu țesutul sănătos și conține diferite grupări de celule, se numește o tumoare diferențiată sau de grad scăzut, iar atunci când țesutul canceros arată foarte diferit de țesutul sănătos, se numește o tumoare slab diferențiată sau de grad înalt. Gradul de cancer îl poate ajuta pe clinician să prezică cât de repede se va răspândi cancerul. În general, cu cât gradul tumorii este mai scăzut, cu atât prognosticul este mai bun. Diferite tipuri de cancer au metode diferite de atribuire a gradelor de cancer 7,34–37. În general, este foarte greu să detectați majoritatea cancerelor într-un stadiu incipient, așa că accentul principal a fost pe explorarea modificărilor modelului expresiei genelor și a consecințelor lor funcționale în continuare pentru a evita părtinirea, am încorporat și setul de date TCGA care conține mostre din toate note.

Aici, am selectat un set de date din omnibusul expresiei genelor (GEO) unde probele sunt de la oameni cu două stadii tumorale (I și II). Am organizat probele în ordinea cum ar fi stadiul I normal versus tumoră și stadiul II normal versus tumoră pentru platformele Affymetrix U133A și U133B și am analizat probele tumorale în ceea ce privește controalele respective (probă normală din același stadiu) pentru modificările expresiei genice. și funcțiile evoluate odată cu creșterea procentului de tumoră. Pe baza muncii noastre, concluzionăm că, indiferent de stadiul tumorii PI3K-Akt, Foxo, endocitoza, MAPK, joncțiunea strânsă, căile de interacțiune a receptorului citokină-citokină, iar sursa majoră de modificare pentru aceste căi sunt MAP3K13, CHAF1A, FDX1, ARHGAP26 , ITGBL1, C10orf118, MTO1, LAMP2, STAMBP, DLC1, NSMAF, YY1, TPGS2, SCARB2, PRSS23, SYNJ1, CNPPD1, PPP2R5E. În plus, am studiat și semnificația clinică și am observat că există un număr mare de gene exprimate diferențial care par să joace roluri critice în supraviețuire, cum ar fi ARHGAP6, TGM4, CD248, SLC13A3, EPO, PARD6A, CLCA2, UBE2S, ERAL1. , FGFR1, MRVI1, DYNC1I2, CDCA7.

Supliment Cistanche

Discuţie

Carcinomul cu celule renale este unul dintre cele mai frecvente tipuri de cancer și este una dintre principalele cauze de deces prin cancer14,15,41. În ceea ce privește terapie și diagnostic, rezultatele terapeutice și clinice diferă între indivizi, cu o similaritate chiar strânsă în caracteristicile clinice și patologice (tipul tumorii, gradele și stadiile) și în ciuda eforturilor uriașe de a identifica biomarkeri moleculari (prognostici și predictivi) și cu o precizie îmbunătățită. în comparaţie cu predictorii clinici şi patologici doar câteva teste moleculare au fost introduse în practica oncologică29. Prin urmare, este important să înțelegem și să descoperim diferite niveluri (cum ar fi modelul de expresie a genelor, epigenetica, expresia proteinelor) ale diversităților în cancer42,43. Am adunat setul de date publicat anterior în acest scop și am efectuat un studiu detaliat și precis, variind de la profilarea expresiei genelor până la modificări funcționale, inclusiv rețelele mapate din baza de date a rețelei de proteine ​​umane.

Lucrarea noastră conduce la concluzia că, indiferent de stadiul tumorii PI3K-Akt, Foxo, endocitoza, MAPK, joncțiunea strânsă, căile de interacțiune a receptorului citokină-citokină, iar sursa majoră de modificare a acestor căi sunt MAP3K13, CHAF1A, FDX1, ARHGAP26, ITGBL1, C10orf118, MTO1, LAMP2, STAMBP, DLC1, NSMAF, YY1, TPGS2, SCARB2, PRSS23, SYNJ1, CNPPD1, PPP2R5E. Rețelele de DEG pentru căile îmbogățite arată că există un număr mare de gene din câteva căi specifice care sunt modificate, cum ar fi căile de semnalizare Ras, sistemele imunitare, căile Wnt, hipopotami și Akt. Aici, observăm că căile critice modificate în RCC sunt wnt, hipopotami, reglarea citoscheletului de actină, ECM, infecții și inflamații, căi metabolice și mai multe legate de cancer. Din rețeaua cartografiată, observăm că genele extrem de conectate deduc căile potențiale sau, cu alte cuvinte, genele de top bazate pe conectivitate se referă la acele căi care sunt direct sau indirect asociate fie cu RCC, fie cu alte tipuri de cancer.

În ceea ce privește semnificația clinică, am analizat rata mutațiilor pentru genele de top (pe baza modificării orificiilor) și supraviețuirea pacienților pentru modificările expresiei genelor, diagramele Kaplan-Meier indicând semnificația clinică. Concluzionăm că un număr mare de gene exprimate diferențial tind să fie potențial important în ceea ce privește supraviețuirea, cu ARHGAP6, TGM4, CD248, SLC13A3, EPO, PARD6A, CLCA2, UBE2S, ERAL1, FGFR1, MRVI1, DYNC1I2, CDCA7 printre genele alese. . Folosind seturile de date disponibile public, am investigat profilarea expresiei genelor pentru carcinomul cu celule renale. Lucrarea anterioară s-a concentrat pe gene și căi selectate. Aici, am investigat lista căilor critice și genele care par a fi foarte semnificative din punct de vedere clinic în cazul carcinomului cu celule renale. Aceste gene semnificative clinic duc la o potențială alterare a căilor de interacțiune PI3K-Akt, vulpe, endocitoză, MAPK, joncțiune strânsă și citokină-receptor de citokină. Munca noastră va ajuta la diagnosticarea pacienților cu carcinom renal, deoarece aici am prezentat genele exprimate diferențial, căile lor deduse și impactul clinic al genelor selective. Deoarece descoperirea noastră este dintr-o perspectivă generală, inclusiv relevanța clinică, acest studiu va ajuta în viitor și pentru diagnosticare.

Această lucrare pare să fie, de asemenea, mai unică în comparație cu studiul anterior, am explorat potențial gradele I și II ale RCC și am explorat în continuare relevanța clinică. Țesutul sănătos conține de obicei multe tipuri diferite de celule grupate împreună și dacă cancerul arată similar cu țesutul sănătos și conține diferite grupări de celule, se numește o tumoare diferențiată sau de grad scăzut atunci când țesutul canceros arată foarte diferit de țesutul sănătos, se numește ca tumoră slab diferenţiată sau de grad înalt. Gradul de cancer îl poate ajuta pe clinician să prezică cât de repede se va răspândi cancerul. În general, cu cât gradul tumorii este mai scăzut, cu atât prognosticul este mai bun. Diferite tipuri de cancer au metode diferite de a atribui gradele de cancer 7,34–37 și diferitele stadii tumorale ar putea ajuta la descrierea severității, viteza de propagare a tumorii și impactul acesteia asupra celorlalte organe31–33. În general, este foarte greu să detectați majoritatea cancerelor într-un stadiu incipient, așa că accentul principal a fost pe explorarea modificărilor modelului expresiei genelor și a consecințelor sale funcționale în continuare pentru a evita părtinirea, am încorporat și setul de date TCGA care conține mostre de la toate gradele. În plus, am investigat, de asemenea, expresia acestor gene relevante clinic, utilizând atlasul de proteine ​​44-48. Observăm că majoritatea acestor gene sunt exprimate în cazul RCC și acționează ca biomarkeri și doar TGM4 și GGN nu au fost exprimate. Acest studiu va fi un pas important în înțelegerea propagării tumorii în stadiu incipient și, de asemenea, va fi de ajutor pentru aspectele clinice.

Citsanche tubulosa

Metode

Aici, setul de date GSE6344 a fost utilizat pentru studiu care conține mostrele din stadiul I și II de expresie a genelor pentru cancerul renal tumoral30,38. În primul pas, am selectat setul de date brute de expresie GSE6344 și l-am procesat până la normalizarea și valorile log2 ale tuturor genelor mapate, așa cum se arată în Fig. 1a a fluxului de lucru. Aceste 40 de probe din acest set de date au fost 5 normale și 5 tumorale pentru două stadii I și II de la platformele U133A și U133B. Am comparat probele tumorale cu probe standard ale stadiilor și platformelor respective pentru analiza exprimării genice diferențiale, obținând patru liste DEG.

Pe scurt, pașii de bază implicați în întregul studiu sunt procesarea fișierelor brute, calculul intensității și normalizarea. Pentru normalizare49–51, GCRMA52–56, RMA și EB sunt cele mai frecvent utilizate abordări. Aici, am folosit EB pentru normalizarea intensității brute. După normalizare, trecem la scopul nostru, care este să înțelegem modelele de expresie a genelor14,57 și funcțiile lor deduse57,58.

Pentru a pregăti lista de DEG și analiză, avem codurile noastre încorporate. Probele au fost plasate în două grupuri, cum ar fi COVID-19 pozitiv și negativ și apoi probe normale și tumorale. Criteriile de selecție au fost plasate după modificarea pliului și valorile p care au fost calculate și pentru selecția genelor exprimate în mod diferențial, pragul de modificări ale ori și valorile p aplicate au fost ± 2 și respectiv 0.05 și apoi baza de date KEGG59–61 a fost utilizată pentru analiza căii și pentru care există codul nostru conceput62. În rezumat, pentru predicția exprimării genice diferențiale și analiza statistică, s-au aplicat funcțiile MATLAB2017 (de exemplu, majoritatea mate) și, în continuare, pentru analiza căii, am folosit baza de date KEGG6162–65.

Pentru generarea rețelei DEGs, FunCoup2.066 a fost folosit pentru toate rețelele de-a lungul lucrării, iar cytoscape67 a fost folosit pentru vizualizarea rețelei. Pentru majoritatea codificării și calculelor noastre, MATLAB a fost folosit 62-65. În plus, baza de date FunCoup2.066 și Cytoscape și aplicațiile sale68 au fost utilizate pentru vizualizarea rețelei pentru a înțelege rețeaua și conectivitatea genelor în rețeaua DEGs69,70. Conceptul de bază al bazei de date a rețelei FunCoup este că prezice patru clase diferite de asociații de cuplare funcțională, cum ar fi complexele proteice, interacțiunile fizice proteină-proteină, căile metabolice și de semnalizare66. Codurile MATLAB 2017b și codurile liniei de comandă au fost folosite pentru trasarea viitoare și în timpul analizei. Pentru analiza la nivel de rețea, cum ar fi numărul de conectivitate per genă și genele aparținând unui număr diferit de căi, codurile au fost scrise în MATLAB și, în final, au fost reprezentate și prin codurile scrise în MATLAB64,65. Pentru trasarea diagramei Venn, a fost folosit un server web disponibil gratuit 72–74.

Cistanche capsule

Concluzii

Pe baza constatărilor noastre, concluzionăm că PI3K-Akt, Foxo, endocitoza, MAPK, joncțiunea strânsă și căile de interacțiune a receptorilor de citokine sunt printre căile cel mai frecvent modificate în carcinomul cu celule renale și că MAP3K13, CHAF1A, FDX1, ARHGAP26, ITGBLf181810 , MTO1, LAMP2, STAMBP, DLC1, NSMAF, YY1, TPGS2, SCARB2, PRSS23, SYNJ1, CNPPD1 și PPP2R5E sunt sursele majore de modificare pentru aceste căi. Wnt, hipopotami, controlul citoscheletului de actină, ECM, infecții și inflamații, metabolice și alte căi legate de cancer sunt printre cele mai importante căi modificate în RCC. ARHGAP6, TGM4, CD248, SLC13A3, EPO, PARD6A, CLCA2, UBE2S, ERAL1, FGFR1, MRVI1, DYNC1I2, CDCA7 sunt câteva dintre genele care au fost alese după studiul de supraviețuire.

Referințe

1. Cairns, P. Carcinom cu celule renale. Cancer Biomark 9, 461–473 (2010).

2. Hsieh, JJ et al. Carcinom cu celule renale. Nat. Rev. Dis. Grunduri. 3, 1–19 (2017).

3. Swanton, C. Evoluția cancerului: frontiera finală a medicinei de precizie. Ann. Oncol. 25, 549–551 (2014).

4. Hiley, C., de Bruin, EC, McGranahan, N. & Swanton, C. Descifrarea eterogenității intratumorale și achiziția temporală a evenimentelor driver pentru a rafina medicina de precizie. Genom Biol. 15, 453 (2014).

5. Werner, HMJ, Mills, GB & Ram, PT Biologia sistemelor canceroase: o privire în viitorul îngrijirii pacienților. Nat. Rev. Clin. Oncol 11, 167–176 (2014).

6. Wang, E. Înțelegerea modificărilor genomice în genomii cancerului folosind o abordare integrativă a rețelei. Rac Lett. 340, 261–269 (2013).

7. Hanahan, D. & Weinberg, RA Semnele distinctive ale cancerului: următoarea generație. Celula 144, 646–674 (2011).

8. Wang, Y. şi colab. Profiluri de expresie genică pentru a prezice metastazele la distanță ale cancerului mamar primar cu ganglioni limfatici negativi. Lancet 365, 671–679 (2005).

9. Gaulton, KJ şi colab. Cartografie fină genetică și adnotare genomică. Nat. Genet. 47, 1415–1425 (2015).

10. Hornberg, JJ, Bruggeman, FJ, Westerhof, HV & Lankelma, J. Cancer: A systems biology disease. Biosystems 83, 81–90 (2006).

11. Yuan, Y. și colab. EvaluareaClinicalUtilityCancerGenomicProteomicDatTumorTypes2014NatBiotech. Nat. Biotehnologia. 1–11 (2014). https://doi.org/10.1038/nbt.2940

12. Li, B. & Li, JZ Un cadru general pentru analiza subclonale tumorale folosind matrice SNP și date de secvențiere ADN. Genom Biol. 15, 473 (2014). https://doi.org/10.1186/s13059-014-0473-4

13. Rybak, AP, Bristow, RG & Kapoor, A. Celulele stem ale cancerului de prostată: descifrarea originilor și căilor implicate în tumorigenesia și agresivitatea prostatei. Oncotarget 6, 1900–1919 (2015).

14. Lapointe, J. et al. Profilul expresiei genice identifică subtipuri relevante clinic de cancer de prostată. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 101, 811–816 (2004).

15. Roth, RB şi colab. Analizele expresiei genice relevă relații moleculare între 20 de regiuni ale SNC uman. Neurogenetica 7, 67–80 (2006).

16. Ko, J.-H. et al. Profilul de expresie a genelor canalelor ionice prezice rezultatele clinice în cancerul de sân. Mol. Cancer 12, 106 (2013).

17. Aparicio, S. & Mardis, E. Heterogenitatea tumorii: secvențierea de generație următoare îmbunătățește vederea de la microscopul patologului. Genom Biol. 15, 463 (2014). https://doi.org/10.1186/s13059-014-0463-6

18. Navin, NE Evoluția tumorii ca răspuns la chimioterapie: fenotip versus genotip. Cell Rep. 6, 417–419 (2014).

19. Strandmann, von, EP, Reinartz, S., Wager, U. & Müller, R.,. Interacțiunile tumorii-celule gazdă în cancerul ovarian: căi către eșecul terapiei. Trends Cancer 3, 137–148 (2017).

20. Yap, TA, Swanton, C. & de Bono, JS. Personalizarea prevenirii și terapiei cancerului de prostată: sunt biomarkeri calificați clinic în Horizon? EPMA J. 3, 3 (2012).

21. Jia, Z. şi colab. Diagnosticul cancerului de prostată folosind gene exprimate diferențial în stromă. Poate sa. Res. 71, 2476–2487 (2011).

22. Golub, TR Clasificarea moleculară a cancerului: Descoperirea clasei și predicția clasei prin monitorizarea expresiei genelor. Science 286, 531–537 (1999).

23. Vogelstein, B. & Kinzler, KW Genele cancerului și căile pe care le controlează. Nat. Med. 10, 789–799 (2004).

24. Murai, M. & Oya, M. Carcinom cu celule renale: Etiologie, incidență și epidemiologie. Curr. Opinează. Urol. 14, 229–233 (2004).

25. Terris, M., Klaassen, Z. & Kabaria, R. Carcinom cu celule renale: Legături și riscuri. IJNRD 45. https://doi.org/10.2147/IJNRD.S75916 (2016).

26. Tiwari, P., Kumar, L., Singh, G., Seth, A. & Tulkar, S. Cancer de celule renale: Profil clinicopatologic și rezultate de supraviețuire. Indian J. Med. Pediatr. Oncol. 39, 23 (2018).

27. Navai, N. & Wood, CG Factori de risc de mediu și modificabili în carcinomul cu celule renale. Urol. Oncol. 30, 220–224 (2012).

28. Maruschke, M. și colab. Profilul expresiei carcinomului renal metastatic folosind analiza de îmbogățire a setului de gene. Int. J. Urol. 21, 46–51 (2013).

29. Gerlinger, M. şi colab. Arhitectura genomică și evoluția carcinoamelor cu celule renale cu celule clare definite prin secvențierea multiregională. Nat. Genet. 46, 225–233 (2014).

30. Tun, HW şi colab. Semnătura căii și diferențierea celulară în carcinomul renal cu celule clare. PLoS ONE 5, e10696 (2010).

31. Cheung, KJ & Ewald, AJ O cale colectivă către metastază: însămânțarea prin grupuri de celule tumorale. Science 352, 167–169 (2016).

32. Jackson, T., Koh, GY & Zheng, X. Un model continuu de angiogeneză: inițierea, extinderea și maturarea noilor vase de sânge modulate de factorul de creștere a endoteliului vascular, angiopoietine, factorul de creștere B derivat din trombocite și pericite . DCDS-B 18, 1109–1154 (2013).

33. Reis, PP și colab. O semnătură genică în marginile chirurgicale normale din punct de vedere histologic este predictivă pentru recidiva carcinomului oral. BMC Cancer 11, 437–511 (2011).

34. Fraser, M. şi colab. Semnele genomice ale cancerului de prostată localizat, non-indolent. Natura 1–22. https://doi.org/10.1038/nature20788 (2017).

35. Penault-Llorca, F. & Radosevic-Robin, N. Biomarkeri ai bolii reziduale după terapia neoadjuvantă pentru cancerul de sân. Nat. Rev. Clin. Oncol. 1–17. https://doi.org/10.1038/nrclinonc.2016.1 (2016).

36. Liu, J. et al. O resursă integrată de date clinice TCGA pan-cancer pentru a genera analize de înaltă calitate a rezultatelor de supraviețuire. Celula 173, 400-416.e11 (2018).

37. Suzuki, H. şi colab. Peisaj mutațional și arhitectură clonală în glioamele de gradul II și III. Nat. Genet. 1–14 (2015). https://doi.org/ 10.1038/ng.3273

38. Gumz, ML şi colab. Pierderea secretată de proteină 1 legată de frizzled contribuie la fenotipul tumoral al carcinomului renal cu celule clare. Clin. Cancer Res. 13, 4740–4749 (2007).

39. Ellrott, K. şi colab. Abordare științifică deschisă scalabilă pentru apelarea mutațiilor exomilor tumorali folosind mai multe conducte genomice. Cell Syst. 6, 271-281.e7 (2018).

40. Tibodeau, BJ et al. Caracterizarea carcinomului renal cu celule clare prin expresia genei pro. Urol. Oncol. 1–9 (2015). https:// doi.org/10.1016/j.urolonc.2015.11.001

41. Ross, DT şi colab. Variația sistematică a modelelor de expresie a genelor în liniile de celule canceroase umane. Nat. Genet. 24, 227–235 (2000).

42. Swanton, C. Intratumor heterogeneity: Evolution through space and time. Poate sa. Res. 72, 4875–4882 (2012).

43. Zhang, J. şi colab. Eterogenitatea intratumorală în adenocarcinoamele pulmonare localizate delimitate prin secvențierea multiregională. Science 346, 256–259 (2014).

44. Sjöstedt, E. et al. Un atlas al genelor care codifică proteinele din creierul uman, de porc și de șoarece. Science 367 (2020).

45. Uhlén, M. și colab. Un atlas de proteine ​​umane pentru țesuturi normale și canceroase bazat pe proteomica anticorpilor. Mol. Celulă. Proteomics 4, 1920–1932 (2005).

46. ​​Uhlén, M. și colab. O analiză transcriptomică la nivelul întregului genom a genelor care codifică proteine ​​din celulele sanguine umane. Science 366, (2019).

47. Uhlén, M. și colab. Un atlas de patologie a transcriptomului cancerului uman. Science 357, (2017).

48. Uhlén, M. și colab. Proteomica. Harta pe bază de țesut a proteomului uman. Science 347, 1260419 (2015).

49. Quackenbush, J. Normalizarea și transformarea datelor Microarray. Nat. Genet. 32, 496–501 (2002).

50. Simon, R. Profilare de expresie bazată pe microarray și informatică. Curr. Opinează. Biotehnologia. 19, 26–29 (2008).

51. Ideker, T., Torsson, V., Siegel, AF & Hood, LE Testare pentru gene exprimate diferențial prin analiza de probabilitate maximă a datelor microarray. J. Comput. Biol. 7, 805–817 (2000).

52. Reimers, M. Efectuarea de alegeri informate despre analiza datelor cu microarray. Calculator PLoS. Biol. 6, e1000786 (2010).

53. Chen, K.-H. et al. Selecția genelor pentru identificarea cancerului: un model de arbore de decizie împuternicit de algoritmul de optimizare a roiului de particule. BMC Bioinf. 15, 1–10 (2014).

54. Bild, AH şi colab. Integrarea strategiilor complementare pentru analiza expresiei genelor pentru a dezvălui noi oportunități terapeutice pentru cancerul de sân. Cancer mamar Res. 11, R55 (2009).

55. Salomonis, N. şi colab. GenMAPP 2: Noi caracteristici și resurse pentru analiza căilor. BMC Bioinformatics 8, 217 (2007).

56. Girke, T. Analiza microarray. 1–42 https://faculty.ucr.edu/~tgirke/HTML_Presentations/Manuals/Microarray/arrayBasics.pdf (2011).

57. Subramanian, A. et al. Analiza îmbogățirii setului de gene: O abordare bazată pe cunoștințe pentru interpretarea profilurilor de expresie la nivelul întregului genom. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 102, 15545 (2005).

58. Mi, H., Poudel, S., Muruganujan, A., Casagrande, JT & Tomas, PD PANTHER versiunea 10: Familii și funcții de proteine ​​extinse și instrumente de analiză. Acizi nucleici Res. 44, D336–D342 (2016).

59. Kanehisa, M. et al. KEGG pentru legarea genomilor de viață și de mediu. Acizi nucleici Res. 36, D480–D484 (2007).

60. Kanehisa, M., Goto, S., Furumichi, M., Tanabe, M. & Hirakawa, M. KEGG pentru reprezentarea și analiza rețelelor moleculare care implică boli și medicamente. Acizi nucleici Res. 38, D355–D360 (2009).

61. Kanehisa, M., Goto, S., Sato, Y., Furumichi, M. & Tanabe, M. KEGG pentru integrarea și interpretarea seturilor de date moleculare la scară largă. Acizi nucleici Res. 40, D109–D114 (2011).

62. Eldakhakhny, BM, Sadoun, Al, H., Choudhry, H. & Mobashir, M. Studiu in-silico al genelor asociate sistemului imunitar în cazul diabetului de tip-2 cu acțiune și rezistență la insulină și/sau obezitatea. Față. Endocrinol. 12, 1–10 (2021).

63. Warsi, MK, Kamal, MA, Baeshen, MN, Izhari, MA și Mobashir, M. Studiul comparativ al profilării expresiei genelor dezvăluie funcțiile asociate cu patogeneza infecției cu dengue. Curr. Pharmaceut. Des. 26(41), 5293–5299 https://doi.org/10.2174/ 1381612826666201106093148 (2020).

64. Kamal, MA şi colab. Profilul expresiei genice și relevanța clinică dezvăluie rolul hipoxiei și al genelor și căilor de semnalizare imună în cancerul de sân: Rolul hipoxiei și al genelor de semnalizare imună în cancerul de sân. Jima 1, (2020).

65. Krishnamoorthy, PKP și colab. Informatica in medicina deblocata. Inf. Med. Deblocat 20, 100422 (2020).

66. Alexeyenko, A. & Sonnhammer, ELL Rețele globale de cuplare funcțională la eucariote din integrarea completă a datelor. Genom Res. 19, 1107–1116 (2009).

67. Okawa, S., Angarica, VE, Lemischka, I., Moore, K. & del Sol, A. O abordare diferențială de analiză a rețelei pentru predicția specifică liniei în subpopulațiile de celule stem. npj Syst Biol Appl 1–8 (2015). https://doi.org/10.1038/npjsba.2015.12

68. Shannon, P. şi colab. Cytoscape: Un mediu software pentru modele integrate de rețele de interacțiune biomoleculară. Genom Res. 13, 2498–2504 (2003).

69. Mobashir, M., Schraven, B., & Beyer, T. Evoluția simulată a rețelelor de transducție a semnalului. PloS one 7(12), e50905. https://doi. org/10.1371/journal.pone.0050905 (2012).

70. Mobashir, M., Madhusudhan, T., Isermann, B., Beyer, T. & Schraven, B. Interacțiunile negative și reglementările de feedback sunt necesare pentru răspunsul celular tranzitoriu. Sci. Rep. 4, 3718. https://doi.org/10.1038/srep03718 (2014).

71. Kanehisa, M. Te KEGG resursă pentru descifrarea genomului. Acizi nucleici Res. 32, 277D – 280 (2004).

72. Helmi, N., Alammari, D. și Mobashir, M. Rolul genelor potențiale asociate cu sistemul imunitar COVID-19 și legătura potențială a căilor cu diabetul de tip-2. Pieptene. Chim. Ecran cu randament ridicat. https://doi.org/10.2174/1386207324666210804124416 (2021).

73. Bajrai, LH et al. Înțelegerea rolului căilor potențiale și componentelor acestora, inclusiv hipoxia și sistemul imunitar în cazul cancerului oral. Sci. Rep. 11(1), 19576. https://doi.org/10.1038/s41598-021-98031-7 (2021).

74. Bajrai, LH et al. Profilul expresiei genice a stadiului febril acut timpuriu al infecției cu dengue și analiza sa comparativă cu infecția cu Streptococcus pneumoniae. Față. Celulă. Infecta. Microbiol. 11, 707905. https://doi.org/10.3389/fcimb.2021.707905 (2021).

Hamed Ishaq Khouja 1, Ibraheem MohammedAshankyty 1, Leena Hussein Bajrai 2,3, PK Praveen Kumar 4, Mohammad Amjad Kamal 5,6,7, Ahmad Firoz 8 și Mohammad Mobashir 9

1 Departamentul de Tehnologie Medicală de Laboratoare, Facultatea de Științe Medicale Aplicate, Universitatea King Abdulaziz, Jeddah, Arabia Saudită.

2 Unitatea de agenți speciali infecțioși-BSL3, Centrul de Cercetare Medicală King Fahad, Universitatea King Abdulaziz, Jeddah, Arabia Saudită.

3 Departamentul de Biochimie, Colegiul de Științe, Universitatea King Abdulaziz, Jeddah, Arabia Saudită.

4 Departamentul de Biotehnologie, Colegiul de Inginerie Sri Venkateswara, Sriperumbudur 602105, India.

5 West China School of Nursing/Institute for Systems Genetics, Frontiers Science Center for Disease-Related Molecular Network, West China Hospital, Universitatea Sichuan, Chengdu 610041, Sichuan, China.

6 King Fahd Medical Research Center, King Abdulaziz University, PO Box 80216, Jeddah 21589, Arabia Saudită.

7 Enzymoics, Novel Global Community Educational Foundation, 7 Peterlee Place, Hebersham, NSW 2770, Australia.

8 Departamentul de Științe Biologice, Facultatea de Științe, Universitatea King Abdulaziz, Jeddah, Regatul Arabiei Saudite.

9 SciLifeLab, Departamentul de Oncologie și Patologie, Karolinska Institutet, Box 1031, 171 21 Stockholm, Suedia.