Sistemul nervos: dirijor de orchestră în cancer, regenerare, inflamație și imunitate

Abstract

Deși rolul nervilor în stimularea creșterii și diseminării celulare a fost descris de mult în studiile de regenerare a țesuturilor, până de curând, o funcție trofică similară a nervilor în boală nu a fost bine recunoscută. Cu toate acestea, studii recente în oncologie au demonstrat că creșterea și diseminarea cancerelor necesită și infiltrarea nervilor în micromediul tumoral. Nervii generează diferite căi de semnalizare neuro, care orchestrează inițierea, progresia și metastazele cancerului.

În mod similar, nervii sunt din ce în ce mai implicați în funcțiile lor de reglare în imunitate și inflamație. Acest rol de orchestrator al nervilor în interacțiunile celulare și moleculare în timpul regenerării, cancerului, imunității și inflamației oferă noi posibilități de direcționare sau îmbunătățire a semnalizării neuro în sănătatea umană și boli.

Relația dintre creșterea celulelor și imunitate este foarte strânsă. Răspunsul imun necesită proliferare și diferențiere celulară extinsă pentru a genera celule imune care atacă agenții patogeni invadatori străini. Atunci când organismul primește un răspuns imun de la stimuli externi, celulele imune, cum ar fi celulele T, celulele B și macrofagele, trebuie să se înmulțească și să se extindă rapid pentru a lupta împotriva agenților patogeni în timp. Creșterea celulară este reglată de mai mulți factori, inclusiv nutriția, factorii de creștere, căile de semnalizare etc. Acești factori au, de asemenea, efecte directe sau indirecte asupra creșterii și proliferării celulelor imune. De exemplu, anumiți factori de creștere, cum ar fi factorul de creștere epidermică (EGF), factorul de creștere a fibroblastelor (FGF), etc., pot promova creșterea și proliferarea celulelor. În plus, unele citokine (cum ar fi interleukinele, interferonii etc.) pot activa și creșterea și diferențierea celulelor imune.

Prin urmare, creșterea celulelor și imunitatea se afectează reciproc, iar reglarea creșterii celulelor joacă un rol important în succesul sau eșecul răspunsului imun, viteza și eficiența epurării patogenului și așa mai departe. Din acest punct de vedere, imunitatea noastră umană este foarte importantă, așa că trebuie să ne îmbunătățim imunitatea. Cistanche are un efect semnificativ asupra îmbunătățirii imunității. Cistanche conține o varietate de componente biologic active, cum ar fi polizaharide, două ciuperci, Huangli etc., aceste ingrediente pot stimula diferite celule ale sistemului imunitar și pot crește activitatea lor imunitară.

Faceți clic pe beneficiile pentru sănătate ale cistanche

CUVINTE CHEIE

cancer, imunitate, inflamație, nervi, sistem nervos și regenerare.

1|INTRODUCERE

Sistemul nervos periferic (SNP) cuprinde nervi din afara sistemului nervos central (SNC), inclusiv nervi cranieni selectați, rădăcinile coloanei vertebrale, ganglionii senzitivi și autonomi, nervii somatici și joncțiunile neuromusculare. S-a considerat că rolul SNP este limitat la câteva funcții esențiale, inclusiv controlul mușchilor striați voluntar, transmiterea informațiilor senzoriale non-vizuale către SNC și reglarea funcției autonome. Nervii periferici au fost, de asemenea, bine caracterizați în leziuni și boli. În mod tradițional, disfuncția nervilor periferici include neuropatii periferice, leziuni ale nervilor periferici și tulburări neuromusculare, cum ar fi scleroza laterală amiotrofică, distrofia musculară, miastenia gravis și atrofia musculară spinală.

În ultimii ani, domeniul neuroștiinței cancerului a apărut și a evidențiat rolul nervilor dincolo de bolile nervoase periferice tradiționale și pentru o varietate de alte sisteme de organe. pentru a fi pe deplin elucidați, nervii par să stimuleze diferite căi de semnalizare în celulele canceroase și alte componente celulare ale micromediului tumoral (TME).1,3 În afară de celulele tumorale și celulele stromale, celulele imune sunt o componentă majoră a TME și, de asemenea, interacționează. cu nervii și inervația tumorii, care ar trebui considerate acum un semn distinctiv al cancerului.3 Mai larg, nervii sunt din ce în ce mai descriși pentru funcțiile lor de reglare în imunitate și inflamație. Bolile de la boala inflamatorie intestinală4 până la endometrioză5 au postulat etiologii neuronale, cel puțin parțial. Interesant este că rolul nervilor în stimularea creșterii și diseminării celulare a fost mult timp asociat cu regenerarea animalelor, unde nervii sunt necesari pentru reconstituirea părților pierdute ale corpului6, iar extinderea recentă a conceptului de dependență a nervilor de la regenerare la cancer și imunitate sunt o piatră de hotar importantă.7

În această revizuire, ne propunem să oferim o perspectivă asupra biologiei exonerate și a rolului nervilor din afara sistemului nervos în sănătate și boală. Vom evidenția mai întâi cunoștințele actuale despre dependența de nervi în regenerare și rolul emergent al nervilor atât în ​​cancer, cât și în imunitate. Asemănările izbitoare ale activităților nervoase dintre cancer, regenerare și imunitate subliniază impactul trofic al nervilor și sugerează că țintirea nervilor și a semnalizării neuronale este o abordare terapeutică promițătoare pentru tratamentul diferitelor boli umane.

2|DEPENDENȚA REGENERĂRII DE NERVI

2.1|Rolul nervilor în regenerare

Implicarea nervilor în regenerarea membrelor a fost descoperită inițial la salamandra, care are proprietatea remarcabilă de a regenera anexele (membre și coadă) după amputare. Începând cu formarea unui mugure celular, numit blastem, regenerarea membrului și a cozii are loc în doar câteva săptămâni și necesită infiltrarea nervilor în blastem. Denervarea ciotului împiedică formarea și creșterea blastemului, iar în absența nervilor, în loc de regenerare, are loc vindecarea simplă a rănilor. Dependența nervilor în regenerare a fost raportată pentru prima dată la mijlocul secolului al XIX-lea6 în contextul regenerării membrelor salamandrei și s-a demonstrat mai târziu că se aplică și altor țesuturi decât anexe și alte specii. În regenerarea lentilei amfibiene, a retinei neurale și a creierului anterior, regenerarea poate avea loc numai în prezența proiecțiilor nervilor olfactiv.8

La pești, înotătoare și mreana, regenerarea necesită, de asemenea, inervație pentru crearea unui blastem regenerativ și reconstituirea progresivă a unei structuri complet funcționale.8-10 La mamifere, nervii sunt necesari pentru regenerarea inimii prin stimularea creșterii celulelor stem. ,11 și în regenerarea vârfului cifrelor (rămășița regenerării membrelor la amfibieni), denervarea blochează și regenerarea.12,13.

2.2|Bazele moleculare ale dependenței de nervi în regenerare

Înțelegerea implicării nervilor în regenerare la nivel molecular rămâne în mare măsură de elucidat.

Pe de o parte, celulele blasmetice produc factori neurotrofici care atrag nervii în structura regenerativă, iar pe de altă parte, nervii eliberează diverși factori mitogeni și neurotransmițători care stimulează neurosemnalizarea în celulele blasmetice. S-a demonstrat că neurogulina și factorul de creștere a nervilor (NGF) facilitează inervația în timpul regenerării inimii11, iar în regenerarea vârfului degetelor, un mecanism mediat de Wnt, este necesar pentru a atrage nervii care promovează creșterea celulelor blastemului.13 Celulele imune, și în special macrofagele, pot contribui, de asemenea, la atragerea nervilor către blastem. Macrofagele secretă factori neurotrofici care pot stimula dezvoltarea nervilor14, iar acest mecanism pare să fie în joc în regenerare.15

Important, s-a demonstrat că nervii în creștere secretă o serie de factori de creștere și neurotransmițători prin terminațiile nervoase. Transferrina16, substanța P,17 factorii de creștere a fibroblastelor (FGF) și proteina morfogenetică osoasă2 (BMP2),18 factorul de creștere derivat din trombocite (PDGF) și oncostatina19, precum și factorul morfogenetic nAG (un determinant al poziției proximodistale)20, 21 s-a dovedit că toate sunt eliberate de terminațiile nervoase în timpul regenerării și stimulează în mod activ creșterea regeneratei. Nervii induc, de asemenea, supraexprimarea histonei deacetilazei 1 (HDAC1), care contribuie la proliferarea celulelor regenerative.22 Denervarea determină privarea moleculelor eliberate de nervi enumerate mai sus și care are ca rezultat afectarea sau reducerea puternică a capacităților regenerative. De remarcat, probabil, această listă de factori trofici eliberați de nervi nu este exhaustivă, cu alți jucători moleculari probabil să fie încă descoperiți.

Important, complexitatea celulară a nervilor ar trebui luată în considerare în mecanismele moleculare ale dependenței de nervi. Într-adevăr, nervii periferici nu sunt formați numai din neuroni, ci includ și celule Schwann de susținere, care sunt, de asemenea, implicate în impactul stimulator al nervilor în regenerare prin producerea și eliberarea directă a factorilor trofici precum PDGF.19-21

2.3|Nervii ca sursă de celule stem/progenitoare

Pe lângă eliberarea de molecule de către terminațiile nervoase din celulele blastemului, a fost descoperit recent un mecanism important de dependență a nervilor în regenerare. În regenerarea vârfului cifrelor și repararea pielii, nervii periferici furnizează un rezervor de celule precursoare mezenchimale care contribuie direct la regenerare.23 Celulele precursoare mezenchimale derivate din creasta neură din endoneur pot migra către blastem și mai târziu să evolueze în progenitori de celule nonneurale, contribuind la cresterea si diferentierea blastemului si in special formarea oaselor.23

În mod similar, celulele mezenchimale nervoase derivate din crestele neurale au contribuit la derm în timpul vindecării rănilor cutanate.23 Aceste constatări susțin un model în care nervii periferici contribuie direct la celulele precursoare pentru a promova repararea și regenerarea țesuturilor lezate.

Împreună, nu numai nervii stimulează regenerarea prin interacțiuni moleculare pe bază de paracrină, dar, de asemenea, pot oferi o sursă de celule precursoare care contribuie direct la regenerare. Această funcție dublă a nervilor îi plasează într-un rol central ca orchestratori pentru interacțiunile celulare și moleculare jucate în timpul regenerării și, așa cum vom descrie în secțiunea următoare, există asemănări puternice între rolul și mecanismul de acțiune al nervilor în regenerare și cancer. (Figura 1).

3|ROLUL NERVILOR ÎN CANCER

3.1|Importanța nervilor în cancer

Studiile anterioare au indicat expresia și implicarea factorilor de creștere neurotrofici, cum ar fi NGF24 și alte neurotrofine,25, precum și semnalizarea neurotransmițătorilor26 în creșterea tumorii. Invazia perineurală (invazia nervilor de către celulele canceroase) este cunoscută de câțiva ani,27 dar rolul nervilor în tumorigeneză nu a fost recunoscut decât mai recent. Dependența nervilor în regenerare a fost ignorată de comunitatea cancerului, în ciuda demonstrațiilor, făcute încă din anii 1950, că denervarea poate duce la încetinirea sau chiar oprirea creșterii tumorii în cancerul de col uterin28, feocromocitom29 și tumorile transplantate la șoarece.30 Cu toate acestea, cercetarea cancerului asupra rolului nervilor s-a accelerat în 2013, când a fost raportat impactul denervației asupra dezvoltării cancerului de prostată.31 Autorii au descoperit că denervarea nervilor simpatici (adrenergici) și parasimpatici (colinergici) a redus atât progresia tumorii, cât și formarea. a metastazelor la șoarece. Semnalizarea beta-adrenergică și colinergică în celulele tumorale, probabil activată prin eliberarea noradrenalinei și acetilcolinei din nervii simpatici și respectiv parasimpatici, a dus la stimularea receptorilor beta-adrenergici și colinergici și, în cele din urmă, a condus la creșterea și diseminarea tumorii de prostată. într-un studiu separat, nervii simpatici s-au dovedit, de asemenea, a fi inductori ai unui comutator angio-metabolic, prin eliberarea de noradrenalina, ducând la vascularizarea tumorilor de prostată, promovând astfel creșterea și diseminarea tumorii generale.32

Interesant este că această dependență nervoasă în cancerul de prostată a explicat faptul că bărbații cu leziuni ale măduvei spinării au avut o incidență mai scăzută a cancerului de prostată33, deoarece leziunea măduvei spinării induce denervarea funcțională, iar importanța crucială a semnalizării neuronale în cancerul de prostată este acum recunoscută. .34 Prevenirea infiltrării nervilor simpatici și parasimpatici în prostată sau țintirea căilor de semnalizare respective a acestora este acum evaluată în studii clinice cu beta-blocante (antagoniști ai receptorilor beta-adrenergici).34 Studiile epidemiologice existente au sugerat că utilizarea de beta-blocante ar putea reduce mortalitatea în cancerul de prostată.35 Interesant, ramificațiile clinice ale rolului nervilor în cancer depășesc tratamentul, deoarece nervii ar putea fi folosiți și pentru a identifica cancerele de prostată care pun viața în pericol (care necesită intervenții terapeutice agresive) de la indolență. cancere de prostată (care necesită doar supraveghere activă). Infiltrația nervoasă este într-adevăr mai mare în cancerul de prostată cu risc ridicat, comparativ cu cancerul de prostată cu risc scăzut31, iar invazia perineurală, care este asociată cu infiltrarea nervoasă, s-a dovedit recent a fi un predictor independent al progresiei metastatice în cancerul de prostată.36

În plus, deoarece trunchiurile nervoase din prostată pot fi observate prin utilizarea imagistică prin rezonanță magnetică (RMN), densitatea nervoasă determinată prin RMN ar putea fi o modalitate neinvazivă de a identifica cancerele de prostată agresive în momentul diagnosticării.37 Astfel, în termeni clinici, nervii Implicarea ar putea fi utilizată pentru stabilirea prognosticului cancerului, pentru a prezice rezultatul pacientului și în tratamentul pentru prevenirea sau interferarea cu semnalizarea neuronilor. După cum va fi descris mai jos, este, de asemenea, probabil ca aceste constatări și ramificații clinice în cancerul de prostată să poată fi extinse la alte tumori umane, dacă nu la toate.

După cancerul de prostată, impactul stimulator al nervilor în tumorigeneză a fost raportat în cancerul gastric. În cancerul gastric, bazat pe denervarea chirurgicală și chimică, nervul vagal s-a dovedit a fi necesar pentru inițierea și progresia tumorii.38 Experimentele de denervare, precum și utilizarea inhibitorilor sau țintirea moleculară împotriva semnalizării colinergice, au demonstrat rolul nervilor parasimpatici în promovarea cancerului gastric.38,39 Interesant, a fost demonstrată o buclă de feedforward în care celulele tumorale gastrice produc și eliberează NGF pentru a promova inervarea tumorii și, în schimb, semnalizarea colinergică activează proliferarea și diseminarea celulelor stem ale cancerului gastric prin Yap- și Căi mediate de Wnt.39

În carcinomul bazocelular al pielii, ablația chirurgicală a nervilor senzoriali din foliculii de păr suprimă formarea tumorii, iar nervii senzoriali stimulează proliferarea celulelor stem printr-un mecanism care implică activarea semnalizării ariciului derivat din nervi.40 Este important, acest lucru a demonstrat că rolul stimulator al nervii în cancer nu se limitează la nervii autonomi (simpatici și parasimpatici), ci și nervii senzoriali sunt implicați.

Dezvoltarea cancerului pancreatic pare a fi sub o influență neuronală echilibrată, unde nervii senzoriali41,42 și simpatici43 stimulează creșterea celulelor canceroase pancreatice, prin receptorul de neurokinină și, respectiv, semnalizarea beta-adrenergică, în timp ce nervii parasimpatici suprimă creșterea cancerului prin semnalizare colinergică.44 reglarea activității cardiace, un tip de reglare pozitiv versus negativ de către nervii simpatici versus parasimpatici este bine stabilit,45 și același principiu al efectelor neuronale opuse poate fi aplicabil și în progresia cancerului. De notat, atât densitatea nervilor, cât și dimensiunea nervilor sunt crescute în cancerul pancreatic, iar aceste modificări pot fi de interes ca biomarkeri de prognostic.46

În cancerul de sân, este, de asemenea, în joc un impact diferențial al inervației simpatice și parasimpatice. Folosind manipularea genetică la șoarece, creșterea și progresia cancerului de sân au fost accelerate în urma stimulării nervilor simpatici în tumorile mamare, dar au fost reduse după stimularea nervilor parasimpatici. și corelat cu o expresie mai mare a moleculelor punct de control imun.47 Aceste date demonstrează că, în mod similar cu cancerul pancreatic, diferite tipuri de nervi pot avea un impact diferențial, și posibil opus, asupra dezvoltării tumorii mamare; dacă acest lucru se aplică altor tipuri de cancer va trebui clarificat

Deși cancerul cerebral apare în SNC, a fost demonstrat impactul neuronilor asupra dezvoltării cancerului cerebral. S-a demonstrat că celulele neuronale promovează creșterea gliomului prin eliberarea proteinei sinaptice neuroligin-3 (NLGN3) care stimulează proliferarea celulelor gliomului printr-o cale de semnalizare PI3K-mTOR.48

Eliberarea NLGN3 este stimulată de activitatea neuronală48 și poate fi vizată în modelele animale pentru a scădea dezvoltarea celulelor gliom.49 Eliberarea altor proteine, cum ar fi pleiotrofina din celulele neuronale, poate promova invazia celulelor gliom50 și, în schimb, celulele gliomului pot avea un impact. activitatea neuronilor.51 Un mecanism care leagă cancerul cerebral și semnalizarea sinaptică este dependent de prezența mutațiilor driverului în gena PI3K, creând o legătură importantă între instabilitatea genomică a cancerului și activarea semnalelor neuronale.52 Aceste studii în cancerul cerebral se extind. demonstrația că celulele neuronale și macromoleculele sunt esențiale în cancer și ar putea fi vizate în tratamente viitoare.

3.2|Creierul ca o posibilă sursă de celule progenitoare tumorale

Un studiu recent a identificat că unele celule progenitoare neuronale produse în zona subventriculară – o zonă neurogenă a creierului – pot traversa bariera hematoencefalică și pot ieși în circulație.53 Aceste celule se pot infiltra apoi și pot locui în tumora de prostată, unde ele. generează noi neuroni adrenergici care contribuie la stimularea creșterii și diseminării cancerului de prostată.53 Această nouă paradigmă, prin care creierul este o sursă de celule progenitoare care participă la progresia tumorii, este similară cu descoperirile recente în domeniul regenerării care indică spre periferice. nervii ca sursă de celule stem mezenchimale și celule progenitoare care participă la dezvoltarea regenerării.23

3.3|Rolul nervilor în imunitatea cancerului și inflamație

Se crede că interacțiunea dintre nervi și celulele imune este implicată în imunitatea și inflamația cancerului. Interacțiunile neuroimune, de la sistemul nervos la sistemul imunitar și invers, sunt bine stabilite54, iar impactul lor asupra progresiei cancerului a fost revizuit.55 Nu numai diferite semnalizări neuro, și în special semnalizare adrenergică, sunt necesare pentru generarea de celule imune din măduva osoasă56, dar și infiltrarea și activarea celulelor imune în TME pot fi conduse de semnalizarea adrenergică și pot contribui la metastazare.26 Interacțiunea dintre inervație și inflamație este ilustrată și de faptul că nervul vag modulează celulele T de memorie, având ca rezultat inhibarea creșterii celulelor supresoare derivate din mieloid în splină și promovarea progresiei cancerului prin suprimarea celulelor T citotoxice.57 Împreună, în ceea ce privește interacțiunile neuroimune în cancer, se pare că doar vârful aisbergului a fost explorate până în prezent, iar anii următori ar trebui să înregistreze o extindere considerabilă a acestui domeniu de cercetare.

În general, rolul nervilor în cancer și ramificațiile terapeutice care rezultă sunt în curs de dezvoltare, cu similitudini izbitoare între impactul de reglementare al nervilor în regenerare și cancer (Figura 1). De remarcat că există și diferențe în rolul nervilor în regenerare față de cancer, întrucât un echilibru între efectele neuronale stimulatoare și inhibitorii nu a fost niciodată descris în regenerare. Rămâne de elucidat dacă rolurile duale ale nervilor în regenerare nu au fost descrise pentru că nu există sau pentru că a fost omisă până acum. În orice caz, conceptul de dependență a nervilor în regenerare a fost acum extins la cancer, iar dincolo de cancerele descrise mai sus, inervația TME este raportată într-un număr tot mai mare de afecțiuni maligne, cum ar fi tiroida (58) și esofagian (59). cancer.

4|ROLUL NERVILOR ÎN INFLAMAȚIE ȘI IMUNITATE

4.1|Neuroimunologie

Neuroimunologia sa concentrat în primul rând pe SNC și pe tulburările neuroinflamatorii asociate, cum ar fi scleroza multiplă, precum și pe rolul interacțiunilor neuroimune în bolile neurodegenerative și neuropsihiatrice.58 Interacțiunile neuroimune din SNC pot avea atât efecte dăunătoare, cât și un rol în dezvoltarea normală a creierului și recuperare după traume. Scleroza multiplă este un exemplu clasic al efectelor dăunătoare ale activării imune aberante, în care limfocitele T și alți mediatori inflamatori atacă teaca de mielină din SNC.59 Interacțiunile neuroimune din SNC se extind la microglia și sistemul complementului, cu roluri în tulburările neurodegenerative. , inclusiv boala Alzheimer.60 Mai recent, studiul interacțiunilor neuroimune legate de SNP a ieșit în prim-plan.61

4.2|Discuții încrucișate între neuronii periferici și celulele imune

Spre deosebire de oncologie, cercetările asupra tractului gastrointestinal (GI) au recunoscut de multă vreme rolul neuronilor, inclusiv pe cei ai sistemului nervos enteric (ENS), în anumite boli gastroenterologice, cum ar fi boala inflamatorie intestinală (IBD), și servește pentru a ilustra principii generale relevante pentru neuroimunologia periferică.4 Tractul GI este caracterizat printr-o rețea densă și complexă de nervi și neuroni care coordonează funcțiile fiziologice intestinale.62 În plus, tractul GI este plin cu o varietate de celule imunitare care interacționează cu nervii și neuronii. . Conversația neuroimună în intestin este esențială pentru menținerea fiziologiei și homeostaziei normale, precum și pentru a fi implicată într-o varietate de perturbări intestinale, inclusiv infecții, alergii alimentare și IBD.63

În intestin, neuronii și neuritele ENS sunt încurcate și comunică cu celulele imune, inclusiv cu macrofagele. O premisă pentru fiziologia intestinală este că atât celulele imune, cât și neuronii simt pericolul și comunică între ei. SNP și sistemele imunitare servesc drept santinele pentru agenți patogeni periculoși, agenți nocivi și alți stimuli. Figura 2 ilustrează o vedere simplă, pragmatică a homeostaziei și a biologiei perturbate. Figura 2A prezintă un intestin homeostatic cu comunicare tolerogenă între neuroni și celulele imune. Desemnăm starea tolerogenă prin notații, I0 sau N0. Când neuronii și/sau celulele imune primesc un stimul inflamator, se convertesc într-o stare inflamatorie pe care o descriem ca I1 sau N1. Dacă stimulul inflamator este scurt sau fără consecințe, neuronii și celulele imune pot reveni la valoarea inițială și la homeostazie. Dar în caz contrar, începe remodelarea inițială și inițierea bolii.

Pe măsură ce boala progresează, celulele imune au un rol important în stimularea inflamației și a progresiei bolii și pot recruta neuroni suplimentari în starea de boală, ca în Figura 2B. Pe măsură ce boala progresează și poate fi tratată, de exemplu, cu agenți anti-TNF, celulele imune sunt readuse la starea I0, dar dacă aberația neuronului enteric nu este rezolvată, neuronii ar putea aduce celulele imune. înapoi la starea activată I1 așa cum se arată în Figura 2C. Activarea căilor antiinflamatorii neuronale ar putea avea potențialul de a trata IBD care este refractară la alte tratamente, în principal imune.

Neuronii ENS care influențează celulele imune intestinale includ neuronii aferenti primari intrinseci, neuronii peptidici intestinali vasoactivi care se proiectează către mucoasă și neuronii colinergici care influențează macrofagele din straturile musculare externe.62 Neuropeptidele enterice canonice, cum ar fi peptida legată de gena calcitoninei și neurotransmițătorul căile, inclusiv colinergice, influențează celulele imune cu potențial antiinflamator.61 Acetilcolina este un neurotransmițător important pentru comunicarea dintre neuronii extrinseci/intrinseci și ENS cu celulele imune. GPCR-urile muscarinici și canalele ionice dependente de liganzi nicotinici sunt exprimate în modele diferite în subseturile de neuroni și celule imune permițând semnalizarea specifică. Se exprimă pe mai multe tipuri de neuroni și în special pe nervii periferici, inclusiv ENS. Mai multe studii preclinice au confirmat potențialul terapeutic al țintirii efectelor antiinflamatorii mediate de receptorul de acetilcolină nicotinic alfa 7 prin modularea citokinelor proinflamatorii.64 Singur sau în combinație, modularea neuropeptidelor și/sau a neurotransmițătorului poate restabili homeostazia neuroimună cu potențiale beneficii antiinflamatorii pentru IBD. .

În afara sistemului GI, interlocuția neuroimunitară are un rol larg în menținerea stării tolerogene, precum și un factor într-o varietate de boli. Rolul SNP și al sistemelor imunitare de santinelă pentru semnale periculoase este obișnuit cu țesuturile de barieră, inclusiv pielea, pline cu celule imunitare, nociceptori și neuroni senzoriali care servesc la detectarea unei varietăți de alerte de pericol. Celulele limfoide înnăscute și SNP comunică și determină starea celulelor imune rezidente, inclusiv macrofagele și fibroblastele.65 De fapt, interacțiunile neuroimune par să joace un rol fundamental în psoriazis, o boală inflamatorie cronică a pielii, inclusiv disfuncția neuronilor nociceptivi.66 Interacțiunile neuroimune în boală nu se limitează la piele și la sistemul GI. De exemplu, SNP joacă un rol important în patofiziologia endometriozei, o afecțiune cronică debilitantă.67 Nervii senzoriali care înconjoară și inervează leziunile endometriotice nu numai că conduc la durerea cronică și debilitantă asociată cu endometrioza, dar contribuie și la un fenotip favorabil creșterii prin secretând factori neurotrofici și interacționând cu celulele imune din jur.

5|CONCLUZIE: TRADUCERE CLINICĂ EMERGENȚĂ

Rolul sistemului nervos în sănătate și boală se extinde, iar explorarea în curs de dezvoltare a neuroștiinței bolilor umane deschide o nouă frontieră în biomedicină. De la regenerare la cancer, imunitate și nu numai, o mai bună înțelegere a rolului jucat de sistemul nervos ca dirijor de orchestră al creșterii și diferențierii celulare și tisulare ar trebui să delimiteze noi căi pentru gestionarea sănătății umane și a bolilor.

Traducerea terapeutică a neuroștiinței cancerului este deja în curs de dezvoltare odată cu țintirea semnalizării neuronilor adrenergici și colinergici în TME, dovedit a fi eficientă în reducerea progresiei tumorii in vivo,31,38,43,44, dar dovezile experimentale și clinice existente trebuie acum să fie testat în studii clinice. Unele studii clinice au fost deja finalizate și mai multe sunt în curs de desfășurare cu privire la utilizarea beta-blocantelor pentru a viza semnalizarea adrenergică în cancer.

În cancerul de sân, blocanții au redus biomarkerii metastazelor în studiul randomizat de fază II68 și au inhibat progresia cancerului cu mortalitate redusă a pacientului.69 De asemenea, trebuie menționat că, în acest stadiu, activitățile de neuro-semnalizare raportate în cancer sunt în mare parte adrenergice și colinergice, dar rolul potențial al altor căi de semnalizare neuro nu trebuie subestimat. De exemplu, receptorul dopaminergic D2 este corelat cu prognosticul cancerului gastric70, iar repoziționarea agoniştilor receptorului dopaminergic D2 poate spori chimioterapia și trata tumorile metastatice osoase71; prin urmare, dopamina și semnalizarea acesteia apar și ele ca ținte valide în cancer. Pe lângă afectarea semnalizării neuronilor, o altă abordare promițătoare este de a viza factorii de creștere neurotrofici pentru a preveni inervarea tumorii.72 S-a demonstrat că blocarea anticorpilor împotriva NGF24 și alți factori de creștere neurotrofici,25 sau inhibitori farmacologici ai receptorilor lor de tirozin kinază Trk39,43,44 inhibă. progresia tumorii, iar efectul strategiilor anti-factori de creștere neurotrofici se extinde și la inhibarea durerii induse de cancer.73 Durerea este o problemă serioasă în oncologie și perspectiva țintirii simultane a progresiei cancerului și a durerii canceroase prin țintirea factorilor de creștere neurotrofici și căile lor de semnalizare sunt deosebit de atractive.

În afară de terapie, un alt domeniu promițător pentru neuroștiința cancerului este prognosticul tumorii. Determinarea rezultatului tumorii în momentul diagnosticării este din ce în ce mai importantă pentru alegerea tratamentului și segmentarea pacientului și, deoarece infiltrarea nervoasă în TME este asociată cu agresivitatea tumorii31,46,74,75, evaluarea densității nervoase poate deveni parte din analize clinicopatologice de rutină în oncologie, precum și o utilitate crescândă prin imagistică, în special în cancerul de prostată.37 În mod similar, factorii de creștere neurotrofici și receptorii lor sunt supraexprimați în tumorile umane76-79 și ar putea fi, de asemenea, valoroși în clinicopatologia cancerului. . De notat, expresia factorilor de creștere neurotrofici este asociată cu prognosticul cancerului la câini și, prin urmare, valoarea cuantificării factorilor de creștere neurotrofici în clinicopatologie se poate aplica și oncologiei veterinare.80

În concluzie, traducerea clinică care apare în prezent în domeniul neuroștiinței cancerului și al biologiei exonerării este probabil să deschidă calea pentru noi dezvoltări clinice în imunitate, inflamație, cancer și medicina regenerativă. În plus, sistemul nervos, în special creierul, este centrul de integrare al cogniției, al emoțiilor și al interacțiunilor sociale. Descifrarea mecanismelor psihologice implicate în sănătatea fizică a fost deja un pionierat81 și se poate anticipa că evoluțiile recente ale neuroștiinței pe care le-am descris aici pot duce, de asemenea, la o mai bună înțelegere a contribuției inputurilor neurofiziologice, cognitive și sociale. în sănătatea umană și în boli.

MULȚUMIRI

Recunoaștem cu recunoștință discuțiile puternice cu Grazia Piizzi care au condus la conceptele prezentate în Figura 2.

CONFLICT DE INTERESE

Pearl S. Huang și John A. Wagner sunt angajați ai Cygnal Therapeutics și pot deține acțiuni și/sau opțiuni pe acțiuni. Hubert Hondermarck este membru al Consiliului științific consultativ al Cygnal Therapeutics.

CONTRIBUȚII AUTORULUI

Toți autorii au colaborat la lucrare și au oferit revizuiri de fond și aprobarea versiunii finale.

REFERINȚE

1. Faulkner S, Jobling P, March B, Jiang CC, Hondermarck H. Neurobiologia tumorilor și războiul nervilor în cancer. Cancer Discov. 2019;9(6):702-710.

2. Monje M, BornigerJC, D'Silva NJ, et al. Foaie de parcurs pentru domeniul emergent al neuroștiinței cancerului. Celulă. 2020;181(2):219-222.

3. Gillespie S, Monje M. Reglarea neuronală a cancerului. Ann Rev Cancer Biol. 2020;4:371-390. https://doi.org/10.1146/annurevcancerbio-030419-033349

4. Stavely R, Abalo R, Nurgali K. Dirijarea neuronilor enterici și a plexitei pentru managementul bolii inflamatorii intestinale. Ținte de droguri Curr. 2020;21(14):1428-1439.

5. Berkley KJ, Rapkin AJ, Papka RE. Durerile endometriozei. Ştiinţă. 2005;308:1587-1589.

6. Todd TJ. Despre procesul de reproducere a membrilor salamandrei acvatice. QJ Sci Literatură Arte. 1823;16:84-96.

7. Boilly B, Faulkner S, Jobling P, Hondermarck H. Nerve dependence: from regeneration to cancer. Celula canceroasă. 2017;31(3):342-354.

8. Goss RJ. Principiile regenerării. Presa Academică; 1969.

9. Geraudie J, Singer M. Necesitatea unei rezerve nervoase adecvate pentru regenerarea înotătoarei pectorale amputate în fundul teleostului. J Exp Zool. 1985;234:367-374.

10. Simoes MG, Bensimon-Brito A, Fonseca M, et al. Denervarea afectează regenerarea înotătoarelor de pește-zebra amputate. BMC Dev Biol. 2014;14:49.

11. Mahmoud A, O'Meara C, Gemberling M, et al. Nervii reglează proliferarea cardiomiocitelor și regenerarea inimii. Dev Cell. 2015;34:387-399.

12. Rinkevich Y, Montoro DT, Muhonen E, et al. Analiza clonală dezvăluie roluri dependente și independente de nervi în întreținerea și regenerarea țesutului membrelor posterioare ale mamiferelor. Proc Natl Acad Sci USA. 2014;111:9846-9851.

13. Takeo M, Chou WC, Sun Q și colab. Activarea Wnt în epiteliul unghiei cuplează creșterea unghiei cu regenerarea cifrelor. Natură. 2013;499:228-232.

14. Yin Y, Cui Q, Li Y, et al. Factorii derivați de macrofage stimulează regenerarea nervului optic. J Neurosci. 2003;23(6):2284-2293.

15. Godwin JW, Pinto AR, Rosenthal NA. Macrofagele sunt necesare pentru regenerarea membrelor salamandrei adulte. Proc Natl Acad Sci USA. 2013;110:9415-9420.

16. Mescher AL, Connell E, Hsu C, Patel C, Overton B. Transferrina este necesară și suficientă pentru efectul neural asupra creșterii în blasmemele de regenerare a membrelor amfibiene. Creșterea dezvoltatorului diferă. 1997;39:677-684.

17. Smith MJ, Globus M, Vethamany-Globus S. Extractele nervoase și substanța P activează calea de semnalizare a fosfatidilinozitolului și mitogeneza în membrele anterioare ale tritonului se regenerează. Dev Biol. 1995;167:239-251.

18. Satoh A, Makanae A, Nishimoto Y, Mitogawa K. FGF și BMP derivate din ganglionii rădăcinii dorsale reglează inducerea blastemului în regenerarea membrelor la Ambystoma mexicanum. Dev Biol. 2016;417:114-125.

19. Johnston AP, Yuzwa SA, Carr MJ, et al. Precursorii celulelor Schwann dediferențiați care secretă factori paracrini sunt necesari pentru regenerarea vârfului degetelor mamiferelor. Celulă stem celulară. 2016;19(4):433-448.

20. Kumar A, Godwin JW, Gates PB, Garza-Garcia AA, Brockes JP. Baza moleculară a dependenței nervoase a regenerării membrelor la un vertebrat adult. Ştiinţă. 2007;318:772-777.

21. Grassme KS, Garza-Garcia A, Delgado JP, et al. Mecanismul de acțiune al proteinei de gradient anterior de triton secretat. Plus unu. 2016;11(4):e0154176.

22. Wang MH, Wu CH, Huang TY, et al. Expresia mediată de nervi a histon deacetilazelor reglează regenerarea membrelor la axolotli. Dev Biol. 2019;449(2):122-131.

23. Carr MJ, Toma JS, Johnston APW și colab. Celulele precursoare mezenchimale din nervii adulți contribuie la repararea și regenerarea țesuturilor mamiferelor. Celulă stem celulară. 2019;24(2): 240-256.e9.

24. Adriaenssens E, Vanhecke E, Saule P, et al. Factorul de creștere a nervilor este o țintă potențială terapeutică în cancerul de sân. Cancer Res. 2008;68(2):346-351.

25. Vanhecke E, Adriaenssens E, Verbeke S, et al. Factorul neurotrofic derivat din creier și neurotrofina-4/5 sunt exprimate în cancerul de sân și pot fi vizate pentru a inhiba supraviețuirea celulelor tumorale. Clin Cancer Res. 2011;17(7):1741-1752.

26. Sloan EK, Priceman SJ, Cox BF, et al. Sistemul nervos simpatic induce o schimbare metastatică în cancerul mamar primar. Can Res. 2010;70:7042-7052.

27. Liebig C, Ayala G, Wilks JA, Berger DH, Albo D. Invazia perineurală în cancer: o revizuire a literaturii. Cancer. 2009;115(15):3379-3391.

For more information:1950477648nn@gmail.com