Rolul Esm-1 în bolile de rinichi diabetici: mai mult decât un simplu biomarker

Boală renală diabetică(DKD), saunefropatie diabetica, este aboala debilitanteobservat la 40% dintre pacienții care au diabet (1). Este o epidemie globală și este cea mai frecventă cauză de CKD și ESKD cu debut nou.DKDeste o boală complexă, diversă, cu diverse suprapuneri structurale, fiziologice, hemodinamice și înflcomponentele inflamatorii, toate acestea ducând la o scădere progresivă a RFG, o stare imunocompromisă și un risc crescut deboala cardiovasculara. Cu toate acestea, în ciuda semnificației acestui lucruprocesul bolii, până de curând standardul de îngrijire pentru încetinirea progresiei acesteia a fost limitat în esență la controlul hiperglicemiei, în combinație cu tratamentul hipertensiunii, folosind inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau blocanți ai receptorilor de angiotensină tolerați maxim. Deși această strategie este eficientă, prevalența generală a DKD a rămas relativ constantă în ultimele trei decenii (în ciuda progresului în tratarea complicațiilor diabetice în general), iar șansele de a ajunge cu ESKD rămân inacceptabil de mari (2,3). În consecință, au fost multe eforturi pentru a identifica mecanismele care stau la baza care contribuie la progresia DKD, cu scopul de a dezvolta noi strategii terapeutice. Astfel de studii au condus la adăugarea de noi medicamente, cum ar fi inhibitorii cotransportatorului sodiu-glucoză-2 și antagoniştii selectivi ai receptorilor mineralocorticoizi nesteroidieni la arsenalul nostru terapeutic. Alți agenți (e.g., blocanţii endotelinei, agoniştii Nrf2 etc.) au fost de asemenea investigaţi, dar cu grade diferite de succes. Este clar, totuși, că abordările noastre terapeutice actuale nu sunt universal sau complet eficiente și nici lipsite de efecte adverse. Prin urmare, urmărirea de a descoperi mecanisme noi și ținte terapeutice continuă. În acest număr alRinichi360, Zhenget al. (4) examinează dacă speci endotelialeFific molecula I (Esm-1) sau Endocan, este una dintre aceste ținte potențiale (Figura 1).

CLICK AICI PENTRU CISTANCHE PENTRU TRATAMENTE CKD

Esm-1 este un proteoglican solubil de 50 kD secretat de celulele endoteliale vasculare ale mai multor organe și este prezent la niveluri scăzute în serul subiecților sănătoși. Nivelurile sale sunt mai ridicate în rinichi, predominant în glomeruli, ridicând posibilitatea ca acesta să joace un rol deosebit de important în modularea glomerulară și, în consecință, a funcției și leziunilor renale (5). Deși Esm-1 este de obicei exprimat la niveluri scăzute în condiții bazale, este suprareglat de numeroase citokine proinflamatorii, inclusiv IL-1b și TNF-a și, la rândul său, determină extravazarea leucocitelor prin interacțiuni cu ICAM{ {6}} și VCAM-1 (6). Prin urmare, nu este surprinzător faptul că nivelurile sale sunt crescute în condiții caracterizate prin inflamație, inclusiv tulburări renale și cardiovasculare, cum ar fi hipertensiune arterială, CKD, polichistică.boală de rinichi, șitransplant de rinichirespingere. De fapt, Yilmaz et al. au raportat că niveluri mai ridicate de Esm-1 seric sunt găsite în stadiile avansate ale CKD din toate cauzele și sunt asociate cu un risc crescut de deces cardiovascular la pacienții cu CKD. Concentrațiile de Esm-1 s-au corelat pozitiv cu stadiul CKD și negativ cu eGFR (7). Această corelație a fost raportată și la beneficiarii detransplanturi de rinichicu diferite grade de insuficiență a grefei renale (8). Trebuie remarcat, totuși, că, deși aceste studii sugerează că ESM-1 poate fi un marker util în CKD, ele oferă puține informații asupra contribuției sale la patobiologia procesului bolii sau a mecanismelor prin care acționează.

Deși preponderența studiilor sugerează un rol pentru Esm-1, cel puțin ca biomarker al CKD, rolul său în DKD este mult mai puțin clar. Esm-1 este crescut în plasma pacienților cu diabet zaharat de tip 2, în special a celor cu glicemie slab controlată, este un factor de risc independent pentru disfuncția endotelială și s-a raportat că se corelează cu albuminuria (9,10). Mai mult, respectarea ghidurilor Asociației Americane de Diabet a redus albuminuria și nivelurile de Esm-1 (10). Cu toate acestea, spre deosebire de alteleboli de rinichi și cardiovasculare, asocierile dintre Esm-1 și DKD au fost mai contradictorii (9,11), poate datorită multitudinii de factori inflamatori și alți factori prezenți în mediul diabetic.

Acest studiu realizat de Zheng et al. ne progresează înțelegerea rolului Esm-1 în DKD; oferă dovezi puternice pentru rolul său patofiziologic, introduce perspective mecanice în acțiunile sale și ne ajută să înțelegem rolul său ca biomarker în DKD umană (4). Studiul este extensia logică a celui precedent (5), în care au descoperit că inducerea diabetului a cauzat creșteri ale ESM-1 glomerulare (ARNm și proteine). O observație cheie a fost că a crescut mai puțin la șoarecii DBA/2, care sunt mai sensibili la dezvoltarea DKD, decât la o tulpină de șoareci mai rezistenți la DKD (șoarecii C57BL/6), crescând astfel posibilitatea ca acesta să acționeze ca un modulator. , mai degrabă decât doar un marker al activității bolii (adică, un răspuns îmbunătățit la animalele susceptibile la DKD ar fi fost de așteptat dacă ar fi fost doar un marker al activității bolii). Acest potențial de a fi un modulator a fost susținut în continuare de studiile lor în care au demonstrat că ESM-1 a inhibat transmigrarea leucocitelor și a crescut infiltrarea leucocitelor la șoarecii DBA/2 în comparație cu șoarecii rezistenți la DKD. Aceste descoperiri i-au determinat pe autori să emită ipoteza că Esm-1 este un modulator al leziunii renale în DKD și că deficiența sa relativă la șoarecii DBA/2 a contribuit la creșterea susceptibilității lor la DKD. Ei au testat această ipoteză determinând dacă salvarea nivelurilor de Esm-1 la șoarecii diabetici DBA/2 (folosind strategii de supraexpresie) a ameliorat dezvoltarea leziunii renale. Apoi au efectuat experimentul invers în care au eliminat Esm-1 la șoareci rezistenți la DKD și pentru a determina dacă acest lucru îi va face mai susceptibili la leziuni diabetice.

Principalele constatări ale acestui studiu oferă dovezi de nerefuzat că Esm-1 poate modula leziunile renale la șoarecii diabetici. Supraexprimarea acestuia a protejat șoarecii DBA/2 împotriva dezvoltării albuminuriei și epuizării procesului podocitelor picior, schimbându-și astfel fenotipul de la o tulpină de șoarece sensibilă la DKD la una rezistentă la DKD. În timp ce eliminarea Esm-1 a avut efectul invers; a crescut susceptibilitatea șoarecilor C57BL/6 la DKD, transformându-i practic într-o tulpină sensibilă la DKD. Aceste modificări au fost independente de orice modificare a glicemiei sau a greutății corporale și, prin urmare, păreau a fi mai direct legate de mecanismele din aval ale leziunii renale. Deoarece nefropatia diabetică progresivă este asociată cu acumularea de leucocite în glomeruli (12), iar Esm-1 poate atenua extravazarea leucocitelor (13), autorii au examinat dacă manipularea exprimării ESM-1 a modificat numărul de leucocite glomerulare. Autorii au găsit o corelație inversă între nivelurile plasmatice de Esm-1 și infiltrarea leucocitelor glomerulare. Aceste constatări sunt în acord cu un studiu anterior care arată că nivelurile mai ridicate de Esm-1 s-au corelat cu scăderea leucocitelor glomerulare CD451 (13). Cu toate acestea, supraexprimarea Esm-1 nu a scăzut în mod constant leucocitele glomerulare și nici leucocitele glomerulare nu au corelat cu albuminuria în modelul lor. Astfel, rolul Esm-1 asupra infiltrației leucocitelor rămâne neclar. În schimb, în ​​ciuda efectului inconsecvent asupra leucocitelor, studiile transcriptomice sugerează că Esm-1 previne reglarea pozitivă indusă de diabet a mai multor căi dependente de interferon, sugerând astfel că modularea căilor inflamatorii poate fi încă implicată în efectul protector. din Esm-1.

Într-un set final de experimente, autorii încearcă să extrapoleze descoperirile rozătoarelor la oameni. Dar analiza lor transversală nu a reușit să arate o relație între nivelurile circulante de Esm-1 și DKD. Acest lucru pare să fie în contrast cu studiile lor la rozătoare și cu studiile anterioare pe oameni, care au constatat că Esm-1 îmbogățit cu glomerulare este relativ deficitar la pacienții cu DKD în comparație cu voluntarii sănătoși (5,14). Această discrepanță s-ar putea să se fi datorat factorilor de confuzie, contribuțiilor diferite ale ESM-1 generate de diverse organe la nivelurile sistemice ESM-1 și duratei scurte de urmărire. Incoerența găsită în acest studiu și în alte studii ridică îngrijorarea că simpla măsurare a nivelurilor sistemice de Esm-1 ar putea să nu fie suficientă pentru a explica efectele localizate ale Esm-1 asupramicromediul glomerularși i-ar limita utilitatea ca simplu biomarker. Cu toate acestea, modificările longitudinale ale expresiei sale în plasmă sau urină pot ajuta la evaluarea riscului de progresie sau chiar pot servi ca un marker al progresiei sau al răspunsului la terapie (așa cum s-a sugerat anterior) (10). Într-adevăr, autorii furnizează dovezi preliminare pentru acest lucru în cohorta lor prospectivă care a fost urmărită într-o manieră longitudinală. Ei au descoperit că nivelurile mai scăzute de Esm-1 la pacienții cu normoalbuminurie au prezis progresia către micro- sau macroalbuminurie. Aceste posibilități necesită studii suplimentare

În concluzie, aceste studii sugerează că Esm-1 poate fi adăugat la lista de mecanisme adaptive prin carerinichii reacţioneazăca răspuns la diverși stimuli dăunători. Se pare că acționează într-o manieră analogă cu sistemul hemoxigenazei, în care este indusă ca răspuns la stresul celular sau leziunile și apoi inițiază cascade de semnalizare care sunt de natură protectoare. În consecință, dacă expresia sa este îmbunătățită, leziunea tisulară este diminuată, dar dacă expresia sa este atenuată, atunci leziunea tisulară este exacerbată. De asemenea, expresia bazală mai mare poate conferi rezistență suplimentară la dezvoltarea bolii, în timp ce expresia de bază mai mică poate duce la o susceptibilitate crescută la aceasta. Acest studiu a demonstrat în mod elegant acest efect și a inițiat o interogare a mecanismelor implicate. O înțelegere completă a tiparelor de exprimare, atât la nivel local, cât și la nivel sistemic, și a mecanismelor prin care Esm-1 își exercită efectele asupra fiziopatologiei micromediului glomerular în timpul DKD este necesară pentru dezvoltarea unor potențiale ținte terapeutice. Acest studiu este un pas important în această direcție.

Dezvăluiri L. Juncos raportează că are acorduri de consultanță cu AstraZeneca, Fresenius/NxStage Critical Care, SeaStar Medical și Vifor Pharmaceuticals; raportează primirea de onorari de la Fresenius Critical Care; și rapoarte care au un rol de consiliere sau de conducere în comitetele editoriale ale Frontiers in Pharmacology, JASN șiRinichi360. Toți autorii rămași nu au nimic de dezvăluit.

Referințe

1. Alicic RZ, Rooney MT, Tuttle KR: Boală renală diabetică:Provocări, progres și posibilități.Clin J Am Soc Nephrol12: 2032–2045, 2017 https://doi.org/10.2215/CJN.11491116

2. Gregg EW, Li Y, Wang J, Burrows NR, Ali MK, Rolka D,Williams DE, Geiss L: Modificări în complicațiile legate de diabetîn Statele Unite, 1990-2010.N Engl J Med370: 1514–1523, 2014 https://doi.org/10.1056/NEJMoa1310799

3. Lytvyn Y, Bjornstad P, van Raalte DH, Heerspink HL, CherneyDZI: Noua biologie a bolii renale diabetice-mecanismeși implicații terapeutice.Endocr Rev41: 202–231, 2020 https://doi.org/10.1210/endrev/bnz010

4. Zheng X, Higdon L, Gaudet A, Shah M, Balistrieri A, Li C,de Nadai P, Palaniappan L, Yang X, Santo B, Ginley B, WangXX, Myakala K, Nallagatla P, Levi M, Sarder P, Rosenberg A,Maltzman JS, de Freitas Caires N, Bhalla V: Endotelial celular specificmolecula-1 inhibă albuminuria la șoarecii diabetici.Rinichi3603: 2022 https://doi.org/10.34067/KID.0001712022

5. Zheng X, Soroush F, Long J, Hall ET, Adishesha PK,Bhattacharya S, Kiani MF, Bhalla V: Murine glomerular transcriptomul leagă specific celulelor endotelialedeficit de molecule-1 cu susceptibilitate la nefropatie diabetică.Plus unu12: e0185250, 2017 https://doi.org/10.1371/journal.pone.0185250

6. Scuruchi M, D'Ascola A, Avenoso A, Mandraffifinu G, Campo S,Campo GM: Endocan, un roman înFLFLmarkerul inflamator, este suprareglatîn condrocitele umane stimulate cu IL-1 beta.MolBiochimie celulară476: 1589–1597, 2021 https://doi.org/10.1007/s11010-020-04001-4 

7. Yilmaz MI, Siriopol D, Saglam M, Kurt YG, Unal HU, EyiletenT, Gok M, Cetinkaya H, Oguz Y, Sari S, Vural A, Mititiuc I,Covic A, Kanbay M: Nivelurile endocanului plasmatic se asociază cuînFLFLinflamație, anomalii vasculare, evenimente cardiovasculare,și supraviețuirea în boala cronică de rinichi.Rinichi Int86: 1213–1220, 2014 https://doi.org/10.1038/ki.2014.227

8. Su YH, Shu KH, Hu CP, Cheng CH, Wu MJ, Yu TM, ChuangYW, Huang ST, Chen CH: Serum Endocan corelat custadiul bolii renale cronice și deteriorarea rinichilorprimitorii de transplant.Transplant Proc46: 323–327, 2014 https://doi.org/10.1016/j.transproceed.2013.10.057

9. Ekiz-Bilir B, Bilir B, Aydın M, Soysal-Atile N: Evaluare ofnivelurile de endocan și endoglină în boala cronică de rinichidin cauza diabetului zaharat.Arch Med Sci15: 86–91, 2019 https://doi.org/10.5114/aoms.2018.79488

10. Chen J, Jiang L, Yu XH, Hu M, Zhang YK, Liu X, He P,Ouyang X: Endocan: Un jucător cheie al sistemului cardiovascularboala.Front Cardiovasc Med8: 798699, 2022 https://doi.org/10.3389/fcvm.2021.798699

Serviciu de sprijin:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Magazin:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop