Rolul microbiotei intestinale în îmbătrânirea și tulburările neurodegenerative legate de îmbătrânire: Perspective din partea 1 a modelului Drosophila

Abstract:

Îmbătrânirea se caracterizează printr-o afectare dependentă de timp a funcției fiziologice și o susceptibilitate crescută la moarte. Este factorul de risc major pentru neurodegenerare.

Pe măsură ce oamenii îmbătrânesc, organele și funcționarea sistemului lor se declin treptat. Acest proces de îmbătrânire este inevitabil și va prezenta caracteristici evidente fizic și psihic. Printre acestea, este afectată și memoria.

Este un fenomen natural că memoria scade treptat pe măsură ce oamenii îmbătrânesc. Acest declin al memoriei poate avea un anumit impact asupra vieții de zi cu zi, cum ar fi uitarea unor lucruri și imposibilitatea de a-și aminti informații noi, dar nu înseamnă că toți persoanele în vârstă le vor afecta grav viața de zi cu zi. La vârstnici, gradul și viteza scăderii memoriei depind în mare măsură de stilul lor de viață și de obiceiurile personale. De exemplu, dacă fac sport în mod regulat și dacă au un program regulat de muncă și odihnă. Acești factori vor avea un impact uriaș asupra memoriei. Prin urmare, ar trebui să menținem o atitudine optimistă și să încercăm să menținem obiceiuri bune de viață și un program regulat de muncă și odihnă în fiecare zi.

În același timp, vârstnicii își pot îmbunătăți memoria prin diverse metode. De exemplu, faceți o plimbare frecventă, faceți exerciții ușoare și activități sportive etc. Aceste activități pot stimula circulația sângelui, pot crește aportul de oxigen al organismului și pot îmbunătăți performanța și memoria creierului. În plus, îți poți îmbogăți viața citind mai mult, ascultând muzică, călătorind etc. și promovând gândirea și flexibilitatea creierului.

În jurul nostru sunt mulți bătrâni sănătoși. Deși memoria lor a scăzut, ei pot face față vieții în mod pozitiv și optimist, pot participa activ la diverse activități și se pot bucura de bucuria și fericirea aduse de anii lor de vârf. Pierderea memoriei nu înseamnă degenerarea vieții spirituale și a sănătății fizice a oamenilor. Dimpotrivă, îi poate inspira pe oameni să prețuiască mai bine fiecare moment al vieții. Se poate observa că trebuie să îmbunătățim memoria. Cistanche poate îmbunătăți semnificativ memoria, deoarece Cistanche poate, de asemenea, regla echilibrul neurotransmițătorilor, cum ar fi creșterea nivelurilor de acetilcolină și a factorilor de creștere, care sunt foarte importanți pentru memorie și învățare. În plus, Cistanche poate, de asemenea, să îmbunătățească fluxul sanguin și să promoveze livrarea de oxigen, ceea ce poate asigura că creierul obține suficientă nutriție și energie, îmbunătățind astfel vitalitatea și rezistența creierului.

Faceți clic pe cunoașteți suplimentele pentru a crește memoria

Tulburările neurodegenerative, inclusiv boala Alzheimer (AD) și boala Parkinson (PD) sunt principalele cauze ale demenței la populația în vârstă. Microbiota intestinală este o comunitate de microorganisme colonizate în tractul gastrointestinal (GI).

Alterarea microbiotei intestinale s-a dovedit a fi asociată cu îmbătrânirea și cu neurodegenerarea asociată îmbătrânirii. Drosophila este un instrument puternic pentru studiul funcțiilor fiziologice și patologice mediate de microbiotă.

Aici, rezumăm progresele recente folosind Drosophila ca organisme model pentru a clarifica mecanismele moleculare și pentru a dezvolta o metodă terapeutică care vizează microbiota în îmbătrânirea și tulburările neurodegenerative legate de îmbătrânire.

Cuvinte cheie: îmbătrânire; neurodegenerare; Drosophila; microbiota; boala Alzheimer; boala Parkinson.

1. Introducere

Îmbătrânirea se caracterizează printr-o afectare dependentă de timp a funcției fiziologice și o susceptibilitate crescută la moarte [1]. Este factorul de risc major pentru o multitudine de boli umane, inclusiv cancerul, sindromul metabolic, tulburările cardiovasculare și neurodegenerarea.

Tulburările neurodegenerative, inclusiv boala Alzheimer (AD) și boala Parkinson (PD), sunt principalele cauze ale demenței la vârstnici [2]. Microbiota intestinală este o comunitate de microorganisme colonizate în tractul gastrointestinal (GI), incluzând bacterii, viruși, protozoare și ciuperci [3]. Microbiota intestinală contribuie la dezvoltare, homeostazie metabolică și fiziologie [4].

Disbioza este definită ca un dezechilibru al comunităților microbiene din tractul gastrointestinal și este asociată cu îmbătrânirea și neurodegenerarea asociată îmbătrânirii [5]. Cu o durată de viață scurtă și o manipulare genetică ușoară, Drosophila este recunoscută ca un instrument puternic pentru a clarifica mecanismele moleculare de dezvoltare și boli. .

Multe mamifere, inclusiv inima și rinichii, au părți echivalente în Drosophila, care este absentin C. elegans, un alt organism model utilizat pe scară largă în cercetarea îmbătrânirii.

S-a descoperit că două treimi din genele umane asociate bolilor și toate căile majore de semnalizare sunt conservate în Drosophila [6]. Semnalizarea asemănătoare insulinei/IGF-1-și ținta mecanică a semnalizării Rapamicinei (mTOR), căi cheie care controlează longevitatea Drosophila, s-au dovedit că mediază procesul de îmbătrânire la mamifere [7].

Comunitatea microbiană Drosophila este compusă din 5-20 de specii microbiene diferite, inclusiv Lactobacillus, Acetobacter, Enterococcus și Leuconostoc, care sunt mult mai puțin complexe decât mamiferele [8].

În plus, Drosophila fără germeni (GF) sau gnotobiotică este mult mai ușor de obținut și de cultivat în cantități mari. Descoperirile din studiile Drosophila privind interacțiunea microbiotă-gazdă au potențialul de a se traduce în mamifere. De exemplu, microbiota intestinală promovează creșterea juvenilă în mod conservator la Drosophila și la șoareci [9,10].

Muștele GF monocolonizate și șoarecii cu Lactobacillus plantarumWJL recapitulează efectele benefice ale microbiotei asupra creșterii postnatale [10]. Aceste avantaje fac din Drosophila un organism model ideal pentru a studia funcțiile fiziologice mediate de microbiotă în îmbătrânirea și patologia moleculară a tulburărilor neurodegenerative.

2. Microbiota în Drosophila îmbătrânită

2.1. Microbiota în îmbătrânirea umană

Organismele microbiene colonizează tractul gastro-intestinal după naștere, iar genul Bifidobacterium este dominant la sugari [11]. Diversitatea crește după primul an. Microbiota adultă este dominată de Firmicutes, Bacteroides, Proteobacteria și Actinobacteria [12].

Îmbătrânirea reduce biodiversitatea microbiotei intestinale umane și abundența de bifidobacterii, lactobacili și producători de acizi grași liberi cu lanț scurt (SCFA), cum ar fi Faecalibacterium prausnitzii, Eubacterium spp., Roseburia spp. și Ruminococcus spp. [13].

Studiile efectuate separat în China și Italia raportează că bogăția comunității microbiene contribuie la longevitate [14,15].

Alterarea comună a microbiotei cu îmbătrânirea a putut fi găsită în Blautia, Clostridiumcluster XIVa, Faecalibacterium, Escherichia_Shigella, Lachnospiraceae, Ruminococcaceae și Erysipeltrichaceae.

Un studiu pe trei cohorte independente cuprinzând peste 9000 de indivizi arată că epuizarea genurilor de bază, în principal Bacteroides, este benefică pentru îmbătrânirea sănătoasă [16].

De asemenea, a fost investigată microbiota intestinală a persoanelor cu viață lungă (cu vârsta peste 90 de ani). Prin secvențierea metagenomică a probelor de scaun, persoanele sănătoase cu viață lungă au o abundență mai mare de Bacteroidetes și mai multe căi metabolice funcționale [17].

În schimb, grupul nesănătos cu viață lungă conține o abundență mai mare de Streptococcus și căi mai funcționale pentru biodegradarea xenobioticelor. Aceste rapoarte din studiile pe oameni nu sunt foarte consistente din cauza diferențelor de rasă, stil de viață și dietă. Este nevoie de investigații suplimentare folosind diferite organisme model pentru a clarifica rolul microbiotei în îmbătrânire.

2.2. Alterarea microbiotei în îmbătrânirea Drosophila

Proteobacteria (Acetobacter și Komagataeibacter) și Firmicutes (Lactobacillus și Leuconostoc) cuprind cea mai mare parte a microbiotei intestinale la Drosophila [18].

Regiunea celulelor de cupru asemănătoare stomacului (CCR) din intestinul mijlociu controlează distribuția și compoziția microbiotei [19]. Abundența și bogăția speciilor microbiene cresc dramatic odată cu vârsta.

Acetobacter persici și Lactobacillus brevis sunt specii dominante la muștele tinere, în timp ce Acetobacter malorum și Lactobacillus plantarum sunt dominante la Drosophila bătrână [20].Muștele axenice ar putea fi obținute prin albirea embrionului și cultura pe hrană sterilă.

A doua și a treia generație de muște axenice trăiesc mult mai mult decât cele crescute în mod convențional. Această observație este reprodusă în muștele cultivate convențional tratate cu antibiotice.

Experimentele ulterioare arată că abundența microbiană crescută este un determinant mai puternic al duratei de viață a gazdei decât compoziția microbiană [20,21]. Când Drosophila adultă fără germeni (GF) a fost inoculată cu un cocktail de specii bacteriene, inclusiv Acetobacter pomorum, Lactobacillus plantarum, Enterococcus faecalis, Acetobacter sp. ., și Leuconostoc pseudomesenteroides, îmbătrânirea modifică compoziția microbiotei intestinale, așa cum este indicat de testul -Diversitate și PCoA [22].

Cuantificarea absolută a numărului total de celule bacteriene prin qPCR arată că încărcătura bacteriană crește odată cu vârsta. Restricția alimentară (DR) la vârsta adultă are un efect anti-îmbătrânire conservat evolutiv [23].

Când este supusă unui regim de 2-zi hrănite și 5-zi de post timp de o lună, durata de viață a Drosophila crește semnificativ. Încărcătura de bacterii scade, iar funcția de barieră intestinală este îmbunătățită în ziua 40 după tratamentul cu post intermitent.

Efectele organismelor microbiene asupra îmbătrânirii Drosophila nu sunt foarte consistente, ceea ce ar putea fi explicat din mai multe motive. Momentul în care Drosophila va fi colonizată cu organisme microbiene este important pentru efectele acestora asupra longevității.

Există un efect de creștere a duratei de viață pentru bacterii atunci când este livrat la Drosophila axenic în timpul primei săptămâni de viață adultă [24]. Cu toate acestea, contactul cu bacteriile mai târziu în viață reduce timpul de supraviețuire în mod semnificativ [24].

Mediul nutrițional ar trebui luat în considerare și atunci când se analizează rolul microbiotei în îmbătrânire. Durata de viață a Drosophila ar putea fi fie prelungită, fie scurtată de microbi atunci când sunt cultivate sub diete subnutrite (scăzut de drojdie) sau diete bogate (cu conținut ridicat de drojdie) [25].

Axenic Drosophila poate fi obținut fie prin albirea ouălor, fie prin tratament cu antibiotice, care poate provoca efecte toxice și poate afecta durata de viață. Lee şi colab. raportează că durata de viață a muștelor axenice obținute prin metoda de albire pe bază de hipoclorit de sodiu este mult mai scurtă decât muștele crescute în mod convențional [20].

Cu toate acestea, a 2-a și a 3-a generație de muște axenice după albirea din prima generație trăiesc mult mai mult decât muștele crescute în mod convențional.

Efectele dăunătoare au putut fi observate și la Drosophila axenic tratată cu antibiotice. Cocktailul antibiotic diluat, fără efecte toxice asupra drosophilei axenice, prelungește durata de viață a muștelor crescute în mod convențional [20].

2.3. Mecanismele microbiotei în îmbătrânirea Drosophila

Analiza ontologiei genelor (GO) identifică categoriile majore legate de îmbătrânire de expresie a genelor la muște sunt imunitatea, olfactivarea/senzația, răspunsul la stres, comportamentul ritmic și metabolismul.

Alterarea a 70% din genele induse de îmbătrânire, în special pentru rezistența la stres (Hsp70, Hsp26 și Hsp27) și activarea imunității înnăscute (CecC, DptB și AttA), dispare în Drosophila axenică cultivată pe medii cu antibiotice pentru multi- generații [21].În consecință, muștele axenice demonstrează mai multă rezistență la stresul oxidativ, înfometarea și provocarea la patogenul Drosophila Erwinia carotovora subsp. carotovora (ATCC 15390).

În schimb, procesele de comportament ritmic, dezvoltarea cuticulelor pe bază de chitină și percepția senzorială a mirosului sunt încă îmbogățite la muștele îmbătrânite crescute cu axenic.

În plus față de calea de semnalizare Toll, răspunsul imun la Drosophila este reglat de calea deficienței imune (IMD), care controlează expresia mai multor peptide antimicrobiene (AMP). Îmbătrânirea crește expresia mai multor AMP, cum ar fi diptericina, drosocina și atacina A, în intestinul Drosophila și în întregul corp. Aceste efecte ar putea fi eliminate prin adăugarea înapoi a lui A.

aceticat la vârsta adultă, sugerând că alterarea microbiomului ar putea conduce la hiperactivarea IMD în timpul îmbătrânirii. Căile metabolice care participă la procesul de îmbătrânire sunt, de asemenea, influențate de microbiota intestinală.

Alantoina, un produs final al metabolismului purinelor, crește în timpul îmbătrânirii. Acetobacter persici din intestinul Drosophila ar putea activa calea IMD în tubii renali și ar putea promova producția de alantoină [26].

Asocierea la nivel de metagenom (MGWA) identifică metabolismul cisteinei și metioninei care contribuie la longevitatea la Drosophila [27]. Muștele inoculate cu Acetobacter labarum care exprimă ectopic beta-sintaza de cistationină (CBS), care conduce fluxul prin transsulfurare și restricționează conținutul de metionină, demonstrează o longevitate îmbunătățită.

În comparație cu durata de viață, durata sănătății este perioada de timp în care o persoană rămâne sănătoasă fără neurodegenerare și alte tulburări legate de îmbătrânire. Indolii derivați din microbiotă extind durata de sănătate a diferitelor organisme [28].

Drosophila fără germeni crescută cu K12 E. coli a îmbunătățit durata de viață, capacitatea de cățărare și rezistența la stresul termic, care este abolită după mutația triptofanazei genei esențiale pentru sinteza indolului (tnaA).

Receptorul de hidrocarburi arii (AHR) este receptorul direct pentru indoli. K12 E. coli nu a putut îmbunătăți durata de sănătate a muștelor mutante AHR, indicând rolul critic al AHR în mecanismul molecular al indolului în îmbătrânirea sănătoasă.

Aceste descoperiri de la Drosophila sunt conservate în C. elegans și șoareci, demonstrând în continuare că Drosophila este un instrument puternic în cercetarea microbiotei în îmbătrânire. Intestinul este prima barieră pentru microbiotă, iar interacțiunea lor bidirecțională contribuie la procesul de îmbătrânire. Alterarea microbiotei activează genele imune și precede disfuncția barierei intestinale la Drosophila în vârstă [29].

În urma distrugerii barierei intestinale, compoziția microbiotei se modifică dramatic și induce activarea imună sistemică. Lactatul, produs de L. plantarum în microbiota intestinală, ar putea fi oxidat în piruvat și eliberează NADH în enterocit. NADPH oxidaza Nox utilizează NADH pentru a produce ROS și promovează proliferarea celulelor stem intestinale (ISC).

Hiperplazia intestinală ulterioară va scurta durata de viață a muștelor în vârstă. Disfuncția imunitară a gazdei poate duce, de asemenea, la disbioză care, la rândul său, promovează îmbătrânirea. Activarea constitutivă a sistemului imunitar intestinal prin mutația Pdm1/nubbin (nub), un regulator transcripțional POU, a crescut abundența bacteriilor și bogăția compoziției microbiotei [30].

Efectele de scurtare a duratei de viață ale nubmutației au fost abolite după tratamentul cu antibiotice. Proteinele de recunoaștere a peptidoglicanilor (PGRP) sunt molecule de imunitate înnăscută conservate de la insecte la mamifere.

Mutația PGRP în Drosophila duce la creșterea excesivă a Lactobacillus plantarum și a producției de acid lactic, care promovează producția de ROS mediată de Nox, deteriorarea intestinală, proliferarea celulelor stem intestinale și displazia [29].

Activarea semnalizării JAK/Stat în metaplazia legată de inducere intestinală, disbioza comensală și declinul funcțional intestinal, care în cele din urmă scade durata de viață a Drosophila [19].

For more information:1950477648nn@gmail.com