Rolul microbiotei intestinale în afecțiunile neurodegenerative legate de îmbătrânire și îmbătrânire: Perspective din partea 3 a modelului Drosophila

3.4. elav-Gal4;Model UAS-A 42

Modelele AD precum Drosophila ar putea fi, de asemenea, stabilite prin exprimarea directă a A 42 într-o manieră pan-neuronală. Grupul nostru a descoperit că diversitatea microbiotei a crescut dramatic cu supraexprimarea A 42 [55].

În ultimii ani, cercetările au descoperit că modelul muștei fructelor a adus contribuții semnificative la memorie. Deși nu putem nega că metodele sale experimentale sunt oarecum crude, oamenii de știință au explorat modul în care corpul dobândește și stochează informații prin uciderea muștelor fructelor și interferând cu simțurile lor, cum ar fi vederea, mirosul și mișcarea. Aceste rezultate ale cercetării au fost foarte importante în promovarea științei cognitive umane.

Prin experimente cu muștele fructelor, cercetătorii au dezvăluit legătura dintre memorie și gene și sistemul nervos și ne-au aprofundat înțelegerea mecanismului de formare a memoriei umane. De exemplu, prin stimularea sistemului olfactiv al muștei fructelor, cercetătorii au descoperit cu succes neuronii legați de memoria pe termen scurt. Aceste descoperiri au o importantă semnificație de ghidare fiziologică și patologică și oferă noi idei pentru tratamentul bolilor legate de om.

În același timp, aceste rezultate ale cercetării oferă, de asemenea, o platformă de încredere pentru dezvoltarea de medicamente bazată pe modele. Potrivit unor studii relevante, unii neuroni ai muștelor de fructe sunt deosebit de critici. Dacă acești neuroni sunt interferați de substanțe, efectul terapeutic al bolilor umane poate fi îmbunătățit semnificativ.

Prin urmare, în timp ce explorăm în mod activ modelul muștei fructelor, trebuie să respectăm și reglementările etice și legale relevante pentru a minimiza daunele aduse animalelor de experiment. În cele din urmă, credem că, sub protecția unei etici și legi rezonabile, modelul muștei fructelor va aduce în continuare contribuții mai mari la înțelegerea memoriei umane și la tratarea bolilor umane. Se poate observa că trebuie să îmbunătățim memoria, iar Cistanche poate îmbunătăți semnificativ memoria deoarece are efecte antioxidante, antiinflamatorii și anti-îmbătrânire, care pot ajuta la reducerea oxidarii și a reacțiilor inflamatorii din creier, protejând astfel sănătatea sistemul nervos. În plus, Cistanche poate promova, de asemenea, creșterea și repararea celulelor nervoase, sporind astfel conectivitatea și funcția rețelelor neuronale. Aceste efecte pot ajuta la îmbunătățirea memoriei, a capacității de învățare și a vitezei de gândire și pot preveni, de asemenea, apariția disfuncțiilor cognitive și a bolilor neurodegenerative.

Faceți clic pe Cunoaștere pentru a îmbunătăți memoria pe termen scurt

Ca bacterii dominante în intestin, proporțiile de Acetobacteraceae și Lactobacillacea la nivel de familie, în timp ce Acetobacter și Lactobacillus la nivel de gen scad dramatic în AD Drosophila.

GC-MS revela acetatul este cel mai abundent SCFA și scade dramatic în grupul AD. În mod constant, nivelul de SCFA, inclusiv acetat, scade semnificativ în probele de fecale de la afectarea cognitivă ușoară pre-debutamnestică (aMCI) și este mai mult redus mai dramatic la pacienții cu AD [56]. Nagpal și colab. raportează o scădere ușoară a acetatului fecal și propionateină la pacienți cu deficiență cognitivă ușoară (MCI) [57].

Administrarea intragastrică de acetater salvează tulburările cognitive și activarea microgliei la șoarecii AD (APP/PS1) [58]. Trebuie remarcat faptul că un alt studiu constată că nu există o diferență semnificativă între acetat și propionat cu butirat scăzut în probele de fecale ale șoarecilor AD [59].

S-a raportat, de asemenea, că SCFA sunt reduse la șoarecii GF AD (APP/PS1). Suplimentarea cu SCFA mărește placa A, recrutarea microgliei asociată plăcii și mai puțin A intracelular în microglia [60].

Sunt necesare experimente suplimentare pentru a clarifica rolul SCFA și alți metaboliți ai microbii în patogeneza AD. Disbioza enterică ar putea fi indusă de infecția orală cu enterobacterii nepatogene (Ecc15) la muștele adulte [61].

Disbioza crește fenotipurile asemănătoare AD din Drosophilaexpression A 42 din creier, fără a afecta bariera intestinală, inclusiv scăderea duratei de viață, capacitatea de urcare și creșterea pierderii neuronale.

Infecția enterică promovează reglarea în sus a activității Drosophila TNF eiger și a JNK în aval, precum și producerea de AMP (Dpt, Drs, AttA și CecA1) și ROS.

Recrutarea plasmatocitelor induse de ROS, macrofage funcționale la Drosophila, este crescută în creierul muștelor AD și declanșează calea TNF-JNK după disbioza enterică. Această lucrare evidențiază în continuare rolul esențial al diafoniei intestinului-creier mediată de microbiotă în patogeneza AD.

4. Microbiota intestinală în modelul PD Drosophila

4.1. Microbiota în PD umană

Boala Parkinson (BP) este a doua cea mai răspândită tulburare neurodegenerativă care afectează populația în vârstă [62]. Caracteristicile sale patologice predominante sunt moartea neuronilor dopaminergici (DA) în substanța nigra pars compacta și acumulările intraneuronale ale corpilor Lewy.

Microbiota intestinală este alterată la pacienții cu PD [63]. Abundența Prevotellaceae, Blautia, Coprococcus, Roseburia, Faecalibacterium și Prevotella a scăzut în timp ce Enterobacteriaceae, E. coli, Ralstonia, Lactobacillus, Bifidobacterium, Verrucomicrobiaceae, Bacteroides, Parabacteroides, Akkermansia, Butyricimonas, Veillonella, Odoribacter, Mucispirillum și Bilophila cresc în microbiota intestinală a pacienților cu PD [63-67].

Ar putea fi găsită și o creștere ulterioară a permeabilității intestinale [64]. Printre organismele microbiene scăzute, genurile Blautia, Coprococcus și Roseburia ar putea produce butirat antiinflamator [65].

Abundența Bacteroides este scăzută la pacienții cu PD cu tremor în comparație cu cei fără acest simptom, ceea ce indică faptul că severitatea PD se corelează cu alterarea microbiotei [67]. SCFA sunt semnificativ diminuați în intestinul pacienților cu PD, exercitând efecte profunde asupra inflamației și leziunilor barierei intestinale în Progresia PD [68].

4.2. elav- Gal4; UAS-Synuclein Model

Ca componentă principală a corpilor Lewy, -sinucleina contribuie la PD prin agregare în filamente insolubile. Multiplicarea sau mutația (A53T, A30P sau E46K) a -sinucleinei găsite la formele familiale ale pacienților cu PD [62].

Linia virgină elavC155-GAL4 este încrucișată cu masculii UAS- -synucleinA53T pentru a face ca descendenții F1 să exprime A53T-sinucleina în creier ca model PD. Tratamentul cu metaboliți ai acidului fenolic, inclusiv 3-HBA, 3,4-diHBA și 3-HPPA, inhibă formarea de dimeri și trimeri ai sinucleinei in vitro și îmbunătățește capacitatea de urcare a muștelor PD în vivo [69]. B.

ovatus a reușit să transforme flavanolii catechina și epicatechina (C/EC) în DHCA, 3,4-diHBA și 3-HBA. În plus, B. ovatus, E.

Atlanta și E. coli sunt, de asemenea, capabile să genereze DHCA, 3-HPPA, 3,4-diHBA și 3-HBA printr-un proces independent de aC/EC. Acest studiu dezvăluie că microbiota intestinală modulează potențial flavanolii dietetici pentru a proteja împotriva patogenezei PD.

4.3. Modelul mutant PINK1

Genele legate de funcția mitocondriilor, inclusiv Parkin, DJ-1 și kinaza 1 indusă de PTEN (PINK1), sunt identificate ca gene asociate PD. PINK1 este o genă codificată în nucleu și este direcționată către mitocondrii.

Modelele animale cu mutație PINK demonstrează criste mitocondriale fragmentate, sensibile la stresul oxidativ, însoțite de defecte de locomoție și pierderea neuronilor DA. Mutanții Drosophila PINK1 (PINK1B9) demonstrează o durată de viață redusă, defecte de urcare și zbor, mușchi de zbor degenerat și pierderea neuronilor DA din regiunea PPL1, care ar putea fi salvate de suplimentul EGCG [70].

Diversitatea scăzută a microbiotei este, de asemenea, salvată de EGCG la muștele PINK1B9. EGCG scade Proteobacteria și crește Firmicutes și Bacteroidetes la nivel de phylum la PDflies.

Fiind genul dominant în microbiota Drosophila, abundența de Acetobacter și Lactobacillus este inhibată după tratamentul EGCG la muștele PINK1B9. Alterarea microbiană intestinală indusă de tulpina Lactobacillus plantarum KJ01 estompează efectul de salvare mediat de EGCG asupra locomoției muștelor în modelul genetic PD (muștele PINK1B9) și modelul genetic × mediu (muștele PINK1B9 expuse la rotenonă).

Acest studiu propune funcția cheie a microbiotei în rolul neuroprotector al EGCG în PD.

5. Concluzii și perspectivă de viitor

Trebuie remarcat faptul că majoritatea studiilor menționate mai sus au fost efectuate fie la femei [20,22,27,32,33,37,39,55,69], fie la bărbați [21,24–26,28,29,34,35 ,41,52,53,61,70]. S-a constatat că abundența lui A.

pasteurianus, L. plantarum și L. fructivoransalter în mod similar, atât la bărbați, cât și la femelele Drosophila [71]. Cu toate acestea, atât muștele femele w1118, cât și cele din canton S adăpostesc mai mult Enterococcus, care poate interfera cu colonizarea Acetobacter și Lactobacillus în timpul îmbătrânirii.

În consecință, muștele femelele trăiesc mult mai mult decât masculii, atât în ​​medii cu drojdie scăzută, cât și în mediu cu drojdie ridicată [72]. Bărbații demonstrează, de asemenea, pierderea neuronilor DA și mai multe defecte de locomoție dependente de îmbătrânire [73].

Sunt necesare investigații suplimentare pentru a valida dacă microbiota contribuie la diferența dependentă de sex în îmbătrânire și neurodegenerare. Având avantajele compoziției simple a comunității microbiene, Drosophila este un instrument puternic pentru a clarifica contribuția microbiotei la îmbătrânire și neurodegenerare legată de îmbătrânire.

Alterarea microbiotei indusă de îmbătrânire înainte de deteriorarea intestinului, ar putea acționa asupra diferitelor căi de semnalizare prin metaboliți și ar putea exercita efecte benefice sau dăunătoare asupra longevității și neurodegenerării (Figura 1).

Au fost dezvoltate strategii de intervenție care vizează microbiota Drosophila, fie prin tratament chimic, fie fizic, pentru a îmbunătăți îmbătrânirea sănătoasă. Multe descoperiri de la Drosophila s-au dovedit a fi foarte conservate la mamifere, validând și mai mult valoarea acestui model în cercetarea microbiotei legate de îmbătrânire și neurodegenerare.

Contribuții autor: Conceptualization, YK; scriere-pregătirea schiței originale, YK și LW;scriere-revizuire și editare, YK și BJ; administrarea proiectelor, YK; achiziția de finanțare, YK Allauthors au citit și au fost de acord cu versiunea publicată a manuscrisului.

Finanțare: Această cercetare a fost finanțată de Fundația Națională de Științe Naturale din China, grantnumber 31200804; Fondurile de cercetare fundamentală pentru universitățile centrale, Ministerul Educației din Universitatea de Sud-Est, China, numărul grantului. 2242020K40127; Laboratorul cheie pentru teratologie experimentală al Ministerului Educației, Universitatea Shandong.

Declarația Comitetului de revizuire instituțională: Nu se aplică.

Declarație de consimțământ informat: Nu se aplică.

Declarație de disponibilitate a datelor: Nu se aplică.

Mulțumiri: Le mulțumim colegilor noștri de la SEU pentru sugestiile lor utile.

Conflicte de interese: Autorii nu declară niciun conflict de interese.

Referințe

1. López-Otín, C.; Blasco, MA; Potârnichi, L.; Serrano, M.; Kroemer, G. Semnele distinctive ale îmbătrânirii. Celula 2013, 153, 1194–1217.[CrossRef]

2. Bartels, T.; De Schepper, S.; Hong, S. Microglia modulează neurodegenerarea în bolile Alzheimer și Parkinson. Science2020, 370, 66–69. [CrossRef]

3. Kim, S.; Jazwinski, SM Microbiota intestinală și îmbătrânirea sănătoasă: o mini-revizuire. Gerontologie 2018, 64, 513–520. [CrossRef]

4. Erkosar, B.; Leulier, F. Microbiota adultă tranzitorie, homeostazia intestinală și longevitatea: Novel insights from the Drosophila model.FEBS Lett. 2014, 588, 4250–4257. [CrossRef]

5. Bana, B.; Cabreiro, F. Microbiomul și îmbătrânirea. Annu. Pr. Genet. 2019, 53, 239–261. [CrossRef]

6. McGurk, L.; Berson, A.; Bonini, NM Drosophila ca model in vivo pentru boala neurodegenerativă umană. Genetica 2015, 201.377–402. [CrossRef]

7. Piper, MDW; Partridge, L. Drosophila ca model pentru îmbătrânire. Biochim. Biophys. Acta (BBA)-Mol. Baza Dis. 2018, 1864, 2707–2717.[CrossRef]

8. Shin, SC; Kim, S.-H.; Tu, H.; Kim, B.; Kim, AC; Lee, K.-A.; Yoon, J.-H.; Ryu, J.-H.; Lee, W.-J. Microbiomul Drosophila modulează dezvoltarea și homeostazia metabolică a gazdei prin semnalizarea insulinei. Știință 2011, 334, 670–674. [CrossRef] [PubMed]

9. Storelli, G.; Defaye, A.; Erkosar, B.; Hols, P.; Royet, J.; Leulier, F. Lactobacillus plantarum promovează creșterea sistemică a Drosophila prin modularea semnalelor hormonale prin detectarea nutrienților dependente de TOR. Cell Metab. 2011, 14, 403–414. [CrossRef] [PubMed]

10. Schwarzer, M.; Makki, K.; Storelli, G.; Machuca-Gayet, I.; Srutkova, D.; Hermanova, P.; Martino, ME; Balmand, S.; Hudcovic, T.;Heddi, A.; et al. Tulpina Lactobacillus plantarum menține creșterea șoarecilor sugari în timpul subnutriției cronice. Știință 2016, 351.854–857. [CrossRef] [PubMed]

11. Yatsunenko, T.; Rey, FE; Manary, M.; Trehan, I.; Dominguez-Bello, MG; Contreras, M.; Magris, M.; Hidalgo, G.; Baldassano, RN; Anokhin, A.; et al. Microbiomul intestinal uman este privit în funcție de vârstă și geografie. Natura 2012, 486, 222–227. [CrossRef][PubMed]

12. Ragonnaud, E.; Biragyn, A. Microbiota intestinală ca controlori cheie ai îmbătrânirii „sănătoase” a persoanelor în vârstă. Imun. Îmbătrânire 2021, 18,1–11. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com