Rolul celulelor Th17/IL-17A în AD, PD, ALS și țintirea terapeutică strategică pe IL-17A Partea 1

Abstract

Bolile neurodegenerative sunt un grup de tulburări caracterizate prin pierderea progresivă a anumitor populații de neuroni, care duc în cele din urmă la disfuncție. Aceste boli includ boala Alzheimer (AD), boala Parkinson (PD) și scleroza laterală amiotrofică (ALS).

Bolile neurodegenerative sunt o tendință populară. Pe măsură ce oamenii îmbătrânesc, tot mai mulți oameni încep să acorde atenție impactului bolii asupra memoriei. Bolile neurodegenerative sunt un tip de boală caracterizată prin moartea neuronilor, ceea ce face ca o parte a creierului să își piardă funcția. Deteriorarea acestei boli va afecta direct capacitatea cognitivă umană, va distruge relațiile sociale și va provoca o scădere bruscă a calității vieții.

Cu toate acestea, avem încă șansa să prevenim sau să atenuăm această boală. Una dintre cele mai eficiente modalități este de a exercita inima și sistemul respirator în mod regulat pentru a îmbunătăți fluxul de oxigen și a crește fluxul sanguin. În plus, o dietă sănătoasă și un somn adecvat sunt, de asemenea, esențiale. Menținerea sănătoasă va fi una dintre cele mai bune modalități de a preveni bolile neurodegenerative.

În plus, ne putem exersa creierul învățând și gândindu-ne în mod constant pentru a-l menține activ și pentru a preveni degenerarea. Putem, de asemenea, să participăm la activități sociale, să călătorim, să învățăm noi limbi sau abilități și alte activități pentru a stimula creierul și a crește memoria. Uneori, memoria poate fi întărită și prin antrenamentul memoriei, cum ar fi creșterea capacității noastre de memorie prin prezentarea în mod repetat a informațiilor și observarea lor în viața de zi cu zi, amintirea constantă a acesteia etc.

Deși bolile neurodegenerative se dezvoltă rapid, le putem controla în mare măsură. În schimb, ar trebui să ne concentrăm pe cum să ne îmbunătățim capacitatea cognitivă și memoria pentru a ne asigura că viața noastră este mai bună și mai împlinită. Prin urmare, trebuie să acordăm atenție sănătății noastre fizice și creierului, să prevenim bolile neurodegenerative și să ne recâștigăm memoria la vârstnici printr-un stil de viață activ și o dietă sănătoasă, exerciții fizice adecvate și învățare. Se poate observa că trebuie să îmbunătățim memoria, iar Cistanche poate îmbunătăți semnificativ memoria deoarece Cistanche poate regla și echilibrul neurotransmițătorilor, cum ar fi creșterea nivelurilor de acetilcolină și a factorilor de creștere, care sunt foarte importanți pentru memorie și învățare. În plus, Cistanche poate, de asemenea, să îmbunătățească fluxul sanguin și să promoveze livrarea de oxigen, ceea ce poate asigura că creierul obține suficientă nutriție și energie, îmbunătățind astfel vitalitatea și rezistența creierului.

Faceți clic pe cunoaște 10 moduri de a îmbunătăți memoria

Dereglarea căii imune este una dintre caracteristicile comune ale neurodegenerării. Recent, a existat un interes din ce în ce mai mare pentru rolul specific al celulelor Th 17 T helper și al interleukinei-17A(IL{-17A), cea mai importantă citokină a celulelor Th 17, în patogeneza celulelor centrale. sistemul nervos (SNC) al bolilor neurodegenerative.

În studiul de față, am rezumat cunoștințele actuale despre funcția Th17/IL-17A, fiziologia lui Th17/IL-17A în boli și contribuția lui Th17/IL{-17 A în AD, PD și ALS.
De asemenea, actualizăm rezultatele privind medicamentele care vizează IL-17A ca agenți terapeutici potențial imunomodulatori pentru bolile neurodegenerative.

Deși mecanismul specific al Th17/IL-17A în acest grup de boli este încă controversat, descoperirea căilor moleculare ale Th17/IL-17A în neurodegenerare permite identificarea țintelor adecvate pentru a modula aceste procese celulare. Terapeuticele care vizează IL-17A ar putea reprezenta medicamente anti-neurodegenerare potențial noi.

Cuvinte cheie: TH17, IL-17A, boala Alzheimer, boala Parkinson, scleroza laterală amiotrofică, terapie țintită.

Fundal

Bolile neurodegenerative sunt un grup de afecțiuni caracterizate prin pierderea progresivă a anumitor populații de neuroni, care duc în cele din urmă la disfuncție. Aceste boli includ boala Alzheimer (AD), boala Parkinson (PD) și scleroza laterală amiotrofică (ALS).

În prezent, tratamentul bolilor neurodegenerative este încă foarte dificil, așa că este foarte important să înțelegem mecanismul patofiziologic al bolilor neurodegenerative.

Bolile neurodegenerative sunt caracterizate prin susceptibilitatea selectivă a anumitor celule nervoase, agregarea diferită a proteinelor și răspunsurile imune anormale[1]. Patogenia neurodegenerării este acțiunea comună a mai multor factori, iar neuroinflamația este considerată a fi parte a cauzei neurodegenerării.

Neuroinflamația se caracterizează prin niveluri crescute de mediatori inflamatori sau citokine în parenchimul sistemului nervos central (SNC) [2]. Recent, a existat un interes tot mai mare pentru rolul specific al celulelor T helper 17 (TH17) și al interleukinei-17A (IL{-17A), cea mai importantă citokină a celulelor T 17, în patogeneza SNC al bolilor neurodegenerative.

Studiile au arătat că IL-17A acționează asupra mai multor celule rezidente ale sistemului nervos central, îmbunătățește răspunsul neuroinflamator și joacă un rol patogen într-o varietate de boli neurodegenerative [3].

Cu toate acestea, rolul TH17/IL-17A în bolile neurodegenerative este încă neclar și contradictoriu. Prin urmare, am rezumat cunoștințele actuale despre funcția T17/IL-17A, fiziologia T17/IL{{ 5}}Bolile Ain și contribuția T17/IL-17A în AD, PD și ALS. De asemenea, actualizăm rezultatele privind medicamentele care vizează IL-17A ca agenți terapeutici potențial imunomodulatori pentru bolile neurodegenerative.

Biologia celulelor Th17 și IL-17A

Celulele T17 au fost recunoscute în 2005 ca o linie distinctă de celule CD4+ T helper (T) [4, 5]. Diferențierea celulelor T17 necesită stimularea cu anumite citokine, inclusiv IL-6, IL{-23, IL{-1, factorul de creștere transformator- (TGF-) și IL-21 [6– 14].

Aceste citokine pot declanșa axa JAK-STAT3 și cresc expresia factorilor de transcripție, inclusiv receptorul orfan retinoic (ROR) t și ROR [15-19].

Celulele T17 ar atinge potențialul patogen sub stimularea de către citokinele proinflamatorii IL-6, IL-23 și IL{-1, în timp ce citokina TGF- conduce dezvoltarea celulelor protectoare T17 prin inducerea producției de anti -citokină inflamatorie IL-10 [19–21].

IL-21 stimulează expansiunea celulelor T17 într-o buclă autocrină [22]. IL-17A, numit inițial antigen limfocitar T citotoxic (CTLA)-8și donat pentru prima dată în 1993, este citokina semnătură a celulelor T17 [23] și a fost descrisă ca un ARN transcriptomolog cu un herpesvirus. gena Saimiri.

În 1995, receptorul de legare a IL-17-a fost raportat pentru prima dată [24, 25]. Pe lângă celulele T17, alte surse variabile produc și IL-17A, inclusiv δT, receptorul celulelor T (TCR){{7 }} naturalT17, natural killer T (NKT), grupa 3 celule limfoide înnăscute (ILC3), celule Paneth, macrofage și microglia în SNC [26–29].

Funcția celulelor Th17 și IL-17A

În primul rând, celulele T17 pot declanșa semnale de pericol proinflamatorii, pot recruta și activa granulocitele neutrofile, pot regla expresia factorilor antimicrobieni și pot promova eliminarea bacteriilor extracelulare și a ciupercilor [30, 31].

IL-17A are o capacitate importantă de a induce expresia chemokinelor și citokinelor [3]. Chemokinele, inclusiv ligandul 1 al motivului CXC (CXCL1), CXCL2 și CXCL8 pot atrage celulele mieloide către țesuturile infectate sau lezate [32].

Citokinele, inclusiv factorul de stimulare a coloniilor de granulocite (G-CSF) și IL-6, pot promova inflamația înnăscută determinată de mieloizi [33]. Citokinele proinflamatorii și peptidele antimicrobiene sunt suprareglate pentru a avea un efect sinergic asupra limitării creșterii excesive a fungilor [34, 35]. De exemplu, în pielea sănătoasă, producția de IL-17A este indusă de microflora comensală oferă protecție anti-fungică [23].

Când bariera epitelială a pielii este distrusă de leziuni, IL-17A poate promova proliferarea celulelor epiteliale și eliminarea agenților patogeni [36].

În intestin, producția de IL-17A este determinată de microbiota din epiteliul local pentru a asigura funcție antimicrobiană și poate ajuta la controlul disbiozei și la menținerea unui echilibru homeostatic în intestin [37, 38]. În laminapropria intestinului subțire, celulele T17 pot media protecția împotriva microorganismelor patogene.

În creierul pacienților cu AD, specia Malassezia, una dintre cele mai frecvente ciuperci detectate poate duce la neuroinflamație prin activarea răspunsului imun T17 [39].

În al doilea rând, celulele T17 și IL-17A sunt în principal proinflamatorii și sunt considerate a fi asociate cu mai multe boli autoimune, inclusiv psoriazis, spondilită anchilozantă (SA), artrita reumatoidă (RA), lupus eritematos sistemic (LES) și boala inflamatorie intestinală (IBD) [40].

În psoriazis, inflamația patogenă a fost promovată de semnalizarea IL-17 dereglată. Celulele T17 ar putea infiltra leziunile pielii psoriazice, iar inhibarea IL-17A a fost un tratament eficient pentru psoriazis [41].

În SA, celulele T17 și IL-17A contribuie la inflamația patogenă și este eficient să se utilizeze un anticorp monoclonal anti-IL-17 pentru tratarea SA [42]. La pacienții cu RA, IL{{5 }}A a fost prezent la locurile de artrită inflamatorie și un număr mai mare de celule T IL-17+CD{4+ au fost găsite în sângele periferic, dar eficacitatea brodalumab, un anti-IL uman-17 Un anticorp monoclonal, în tratamentul RA a fost negativ [40, 43, 44].

La pacienții cu LES, au fost identificate niveluri crescute de IL-23, IL-21 și IL{-17, care a fost asociat cu extinderea celulelor T17 [40, 45]. La pacienții cu IBD, au fost raportate niveluri ridicate de IL-17 și IL{-21 în ser[40, 46].

În al treilea rând, rolul celulelor T17 și IL-17A este indicat în patogeneza tulburărilor autoimune ale SNC. Scleroza multiplă (SM) este o boală inflamatorie cronică a SNC, iar modelul animal cel mai caracteristic de SM este encefalomielita autoimună experimentală (EAE), folosită pentru a explora patogeneza SM. Celulele T17 sunt unul dintre factorii cheie în SM și EAE, iar SM a fost marcată ca o boală autoimună mediată în principal IL-17-[47].

La pacienții cu SM, expresia IL-17A și T17-transcripția IL-6 asociată a fost crescută în plăcile demielinizate [48], iar expresia genică a IL-17 a fost clasată pe cel mai ridicat în SNC la autopsie [48]. Nivelul inseric al IL-17 a fost mai mare la pacienții cu SM cu recidive și remisiuni [49], cu o asociere cu activitatea bolii [50]. Proporția celulelor T17 în ser a crescut în timpul recăderilor [51, 52].

În lichidul cerebral (LCR), nivelul IL-17A a fost crescut la pacienții cu recăderi și remisiuni, cu o corelație cu nivelul disfuncției barierei hemato-encefalice (BBB) ​​[53].

Modelul de șoarece EAE a arătat că celulele T17 s-ar putea infiltra în creier [54] și IL-17ar putea perturba BBB [55]. În modelul celular, s-a dovedit că celulele T17 traversează BBB, iar prezența celulelor T17 în leziunile SNC a fost legată de neuroinflamație îmbunătățită [56].

Celulele T17 contribuie la perturbarea BBB [57], promovează activarea astrocitelor și a microgliei în SNC și amplifică neuroinflamația în EAE prin țintirea celulelor gliale rezidente [58, 59].

Studiile au arătat că neutralizarea IL-17 ar putea atenua progresia EAE prin atenuarea generării de citokine patogene [60], iar severitatea EAE ar putea ameliora la șoarecii cu deficit de IL-17-[61–63]. Studiul de fază II al secukinumab a arătat că un anticorp monoclonal neutralizant IL-17A ar putea fi eficient în reducerea activității leziunilor IRM în SM [64].

Celulele Th17 și IL-17A în bolile neurodegenerative

Bolile neurodegenerative sunt caracterizate prin vulnerabilitatea selectivă a anumitor celule neuronale, agregarea diversă a proteinelor și răspunsurile imune anormale[1].

Studiile au arătat că IL-17A joacă un rol patogenicrol în mai multe boli neurodegenerative [3].

În ceea ce privește contribuția celulelor T17 și IL-17A în boala Alzheimer (AD), boala Parkinson (PD) și scleroza amiotroficlaterală (ALS), am extras sistematic și am evaluat în mod critic literatura disponibilă, cu scopul de a oferi un compendiu pentru a clarifica posibilele beneficii ale țintirii T17/IL-17 pentru a dezvolta noi tratamente pentru acești pacienți (Fig. 1).

Un total de 146 de rapoarte au fost preluate de următoarele cuvinte cheie: „TH17”, „IL-17”, „Boala Parkinson”, „PD”, „Boala Alzheimer”, „AD”, „Scleroza amiotroficlaterală”, „ALS „, „boli neurodegenerative”. În cele din urmă, șase studii [65–70] privind terapia țintită pentru IL-17au fost eliminate (Tabelul 1).

Celulele Th17 și IL-17A în AD

AD este cea mai frecventă boală neurodegenerativă, contribuind cu până la 70% din toate cazurile de demență și are o prevalență în creștere exponențială după vârsta de 65 de ani.

Din punct de vedere patologic, AD se caracterizează prin depunerea de plăci senile extracelulare compuse din amiloid-(A) și încurcături neurofibrilare intracelulare, rezultate din acumularea de tau hiperfosforilat. Până acum, nu a existat nicio modificare certă a IL-17O la pacienții cu AD.

Unele studii au descoperit că nivelurile IL-17A din ser, creier și LCR ale pacienților cu AD au fost crescute, dar alte studii au raportat niveluri reduse de IL-17A la pacienții cu AD.

Rezultatele contradictorii se pot datora lipsei evaluării clinicaldemenței [71], dar o meta-analiză recentă a arătat o corelație negativă între progresia bolii AD și nivelul IL-17A LCR [72].

Totuși, studiile au arătat că nivelurile plasmatice de IL-17 ar putea fi utilizate ca biomarker în plasmă pentru a distinge pacienții cu AD de indivizii cognitiv sănătoși [73], iar concentrațiile de IL-17 în LCR ar putea fi utilizate pentru a identifica degenerescența lobară frontotemporală (FTD) cu patologia tau [74].

Celulele T17 activate din SNC ar putea produce citokine patogene IL-17A, ar putea recruta neutrofile, intensifica cascada inflamatorie și ar putea promova neuroinflamarea și neurodegenerarea AD [75, 76].

Variațiile genetice sunt considerate a fi un candidat important pentru a induce AD ​​prin reglarea în sus a IL-17A [77]. Dovezile tot mai mari au arătat că IL-17 a jucat un rol în degenerarea neuronală a AD; mecanismele au inclus interacțiunea A, activarea microgliei, perturbarea BBB, neuroinflamația sistemică etc. [77].

For more information:1950477648nn@gmail.com