Rolul celulelor Th17/IL-17A în AD, PD, ALS și țintirea terapeutică strategică pe IL-17A Partea 3

perturbare BBB

La pacienții cu PD, a fost raportată perturbarea BBB [122], iar permeabilizarea crescută a BBB a permis inflarea celulelor imune periferice în SNC [129]. Modelele animale în PD, BBB a fost perturbată și nivelul IL-17A a fost crescut în SN [68].

Sistemul nervos central este un important centru de control al corpului uman. Este responsabil de controlul și reglarea diferitelor funcții ale corpului, precum respirația, bătăile inimii, digestia etc. În plus, joacă și un rol important și este strâns legat de memoria umană.

Creierul sistemului nervos central este format din două emisfere, fiecare responsabilă pentru diferite funcții. Creierul stâng este responsabil în principal pentru activități precum limbajul și gândirea logică, în timp ce creierul drept este responsabil pentru activități precum spațiul, creativitatea și imaginația. Dacă legătura dintre cele două emisfere nu este netedă, vor apărea diverse boli neurologice, cum ar fi pierderea memoriei, afectarea cognitivă și alte simptome.

Memoria este cea mai importantă dintre funcțiile cognitive umane, iar sistemul nervos central joacă un rol vital în ea. Hipocampul din creier este o zonă strâns legată de procesele de formare a memoriei, stocare, cunoaștere și regăsire. Poate codifica, stoca și menține informații detaliate, cum ar fi informații senzoriale, situații și limbaj din viața de zi cu zi, pentru a forma memoria pe termen lung.

În plus, cortexul vizual primar, lobul temporal, amigdala etc. sunt, de asemenea, inseparabile de funcția de memorie a sistemului nervos central. Dacă funcțiile acestor zone sunt anormale, aceasta va afecta memoria oamenilor, ceea ce poate duce la o lipsă de autocogniție și de identitate.

Studiile au arătat că exercitarea sistemului nervos central poate îmbunătăți în mod eficient memoria. De exemplu, antrenamentul cognitiv, jocurile de limbaj, învățarea imersivă și alte activități pot stimula activitatea creierului și pot consolida conexiunea dintre neuroni, îmbunătățind astfel memoria umană și capacitatea de învățare. Odihna și somnul adecvate pot ajuta, de asemenea, la restabilirea și îmbunătățirea funcției de memorie a creierului.

Pe scurt, sistemul nervos central este baza memoriei umane, iar protecția și exercitarea funcției sale sunt foarte importante. Atâta timp cât acordăm întotdeauna atenție sănătății memoriei noastre și îmbunătățim vitalitatea creierului prin cunoaștere activă, învățare, odihnă și alte metode, vom fi capabili să menținem o memorie bună și să punem o bază solidă pentru viitorul nostru. Se poate observa că trebuie să ne îmbunătățim memoria, iar Cistanche ne poate îmbunătăți semnificativ memoria deoarece Cistanche are efecte antioxidante, antiinflamatorii și anti-îmbătrânire, care pot ajuta la reducerea oxidarii și a reacțiilor inflamatorii din creier, protejând astfel sănătatea. a sistemului nervos. În plus, Cistanche poate promova, de asemenea, creșterea și repararea celulelor nervoase, sporind astfel conectivitatea și funcția rețelei neuronale. Aceste efecte pot ajuta la îmbunătățirea memoriei, a capacității de învățare și a vitezei de gândire și pot preveni, de asemenea, apariția disfuncțiilor cognitive și a bolilor neurodegenerative.

Faceți clic pe Cunoaștere pentru a îmbunătăți memoria pe termen scurt

Neuroinflamație sistemică

Studiile anterioare au descoperit o creștere a celulelor T17 circulante la pacienții cu PD în stadiile incipiente ale bolii [84,104], indicând un rol important al inflamației determinate de T17-în PD. '

În plus, la șoarecii tratați cu Porphyromonas gingivalis (Pg) bogați în leucină repeta kinaza 2 (LRRK2)R1441G, neuronii dopaminergici din SN au fost redusi, dar IL-17A seric, receptorul IL{-17 cerebral A și activat celulele microgliale au fost crescute; aceste descoperiri au indicat că neuroinflamația ar putea juca un rol important în patofiziologia PD asociată LRRK2-[130].

Un studiu anterior a arătat că tratamentul cu stimularea nervului vag auricular (aVNS) a scăzut celulele T17 și a redus nivelurile de citokine inflamatorii, inclusiv TNF- și IL-1 la 6-OHDA tratează șobolani, indicând faptul că aVNS ar putea suprima evoluția. a inflamației și modulează răspunsurile imune înnăscute pentru a juca un rol neuroprotector împotriva daunelor dopaminergice [131].

La șoarecii PD, administrarea de venin de albine purificat (BV)fosfolipază A2 (bvPLA2) a inhibat pierderea neuronilor dopaminergici în SN într-o manieră dependentă de doză, iar această acțiune dependentă de concentrație pare să fie legată de inhibarea polarizării T17; aceste rezultate sugerează că bvPLA2 standardizat poate avea un efect neuroprotector împotriva PD prin modularea neuroinflamației [132].

JKAP, regulatorul imunității și inflamației, s-a dovedit, de asemenea, corelat cu celulele T17 și severitatea bolii în PD [133]. S-a dovedit că stimularea magnetică transcraniană repetitivă (rTMS) are efecte terapeutice asupra neuroinflamației prin reducerea producției de citokine proinflamatorii IFN și IL-17A [134].

Activarea microgliei

Adăugarea IL-17A la coculturi de microglia și neuroni a condus la activarea celulelor microglia și la moartea celulelor TH+neuronale. Interesant este că IL-17A a exacerbat pierderea neuronală dopaminergică numai în prezența microgliei.

În plus, inhibarea receptorului IL-17de pe microglia a fost suficientă pentru a atenua aceste efecte [68]. Între celulele gliale și celulele T17 poate exista o rețea de comunicare, o mai bună înțelegere a acestei interacțiuni poate oferi o nouă abordare terapeutică [135].

Un studiu anterior a constatat că proteina B1 a grupului de mobilitate ridicată (HMGB1) A inhiba activarea microgliei mediată de HMGB1, a inhibat infiltrarea celulelor T17 și a scăzut proporția de T17 în celulele T CD4+, indicând faptul că HMGB1 A box poate juca un rol diferit în protejarea neuronilor în PD prin influențarea activării celulelor microglia, infiltrarea celulelor T17 și diferențierea celulelor T la T17 [136].

Alterarea microbiotei intestinale

Microbiota intestinală alterată a fost descrisă la pacienții cu PD și, de asemenea, a avut un potențial puternic de a media defectele motorii și neuroinflamația în modelul PD [137]. În plus, microbiota intestinală poate induce diferențierea T17 [37].

Prin urmare, celulele T17 specifice și rolul lor în direcționarea împotriva microbiotei intestinale ar putea inspira dezvoltarea abordărilor terapeutice imunomodulatoare intestinale la pacienții cu PD [129].

Terapie strategică care vizează IL-17A

În faza experimentală, terapia anti-T17 din PD poate fi obținută prin utilizarea agoniștilor receptorilor nucleari, inclusiv receptorul gamma activat de peroxizomi proliferator (PPAR) și receptorul X hepatic (LXR), ambele despre care se știe că reglează negativ diferențierea celulelor T17 [138]. , 139].

Acești agoniști pot avea perspective terapeutice în PD deoarece inhibă eficient patologia PD [140]. Mai mult, un anticorp anti-IL-17A-neutralizing s-a dovedit a fi eficient în atenuarea manifestărilor PD în modelul de șobolan PD [68].

Celulele Th17 și IL-17A în SLA

ALS este o afecțiune neurodegenerativă caracterizată prin degenerarea progresivă a neuronilor motori superiori și inferiori (MN), ducând la slăbiciune musculară și paralizie.

Posibila implicare a T17 în SLA este indicată de dovezi circumstanțiale. Studiile au arătat niveluri crescute de IL-17 în ser și LCR la pacienții cu SLA, iar în modelul celular, producția de IL-17 a fost reglată în sus de celulele mononucleare din sângele periferic cultivate [141, 142].

Pacienții cu ALS au avut o expresie mai mare a IL-17A în ser decât martorii, ceea ce indică o vulnerabilitate mai mare a pacienților cu ALS la daune mediate de IL-17A.

La pacienții cu SLA, profilul imunitar din sângele periferic a fost deplasat către un răspuns imun proinflamator mediat de celule T1/T17, iar celulele T1 și T17 au fost corelate negativ moderat cu severitatea bolii, evaluate prin capacitatea vitală forțată și scala de evaluare funcțională ALS revizuită (ALSFRS). -R) [143].

S-a constatat că măduva spinării pacienților cu ALS este infiltrată de celule IL-17A-pozitive CD8 și IL-17A-pozitive mastocite. Celulele mononucleare tratate cu proteină superoxid dismutază-1(SOD-1) agregată ar putea induce expresia IL-6, IL-23 și IL-1, care pot fi responsabil pentru inducerea IL-17A [144].

IL-17A poate fi implicată în inflamația cronică în SLA și ar putea fi o nouă abordare terapeutică prin modularea imună a citokinelor inflamatorii.

Terapie strategică care vizează IL-17A

Un studiu recent a dezvoltat un sistem de co-cultură de celule stem pluripotente induse umane (hiPSCs) derivate din celule MNs și T17, derivate de la pacienți cu SLA, pacienți cu SM și martori sănătoși.

Ei au descoperit că celulele T17 de la pacienții cu SM au indus degenerarea severă a MN-urilor, iar IL-17A a produs o scădere a viabilității și a lungimii neuritei MN-urilor într-o manieră dependentă de doză. În plus, neutralizarea IL-17A și tratamentul anti-IL{-17A receptorului a anulat acest efect dăunător al IL{-17A [143].

Concluzii

În 2021, am comparat 761 de martori sănătoși potriviți în funcție de vârstă și sex cu 761 de pacienți cu PD și am constatat că raportul CD4/CD8 la pacienții cu PD a fost mai mare decât cel din martorii sănătoși, iar procentul de celule T CD4+ a fost corelat negativ cu etapa Hoehn și Yahr (H&Y)[145].

Cu toate acestea, nu am comparat subtipurile de celule T CD4+.

Deși funcția TH17/IL-17Aon AD sau PD este încă contradictorie și mecanismul TH17/IL-17A este încă neclar, rezultatele ultimelor cercetări privind IL-17A tratamente vizate sunt încă valabile, astfel încât patogeneza și terapia țintită a IL-17A în bolile neurodegenerative merită încă explorate.

Abrevieri

AD: boala Alzheimer; PD: boala Parkinson; ALS: Scleroza laterală amiotrofică; SNC: sistem nervos central; TH17: T ajutor 17; IL-17A: Interleukin-17A;TGF-: Transforming growth factor-; ROR: Receptor orfan retinoic; CTLA: Antigen al limfocitelor T citotoxice; TCR: receptor de celule T; NKT: Natural killer T; ILC3:Grupul 3 celule limfoide înnăscute; CXCL: ligand motiv CXC; G-CSF: factor de stimulare a granulocitelor; AS: Spondilita anchilozantă; RA: artrită reumatoidă; LES: lupus eritematos sistemic; IBD: Boala inflamatorie intestinală; MS: Scleroza multipla; EAE: Encefalomielita autoimună experimentală; LCR: Fluid cerebral; BBB: bariera hematoencefalică; A: amiloid-; FTD: Degenerescenta lobara frontotemporala; APP/PS1: proteină precursor de amiloid/presenilin1; LPS: lipopolizaharidă; Tg: Transgenic; SAL: Salidrozidă; SAMP8: Senescenceaccelerated mouse predispus 8; TJ: joncțiuni strânse; GM-CSF: factor de stimulare a coloniilor de macrofage de granulocite; TNF-: factor de necroză tumorală-alfa; IFN-:Interferon-gamma; SD: Sprague-Dawley; JNK: kinaza N-terminală C-Jun; JKAP:C-Jun N-terminal kinazei (JNK) fosfatază asociată căii; GAA: Acidalfa-glucozidază; BACE1: Enzima 1 de scindare a APP-ului beta; DA: Dopaminergic; SNpc: Substantia nigra pars compacta; MPTP: porul de tranziție al permeabilității mitocondriale; SN: Substanta nigra; REXO-C/ANP/S: glicoproteina virusului rabiei (RVG) exozom modificat cu peptide (EXO) curcumină/acid fenilboronic-poli(2-(dimetilamino)acrilat de etil) nanoparticulă/țintirea ARN mic interferent SNCA; DRD2: receptor de dopamină 2; NFkB: factor nuclear-kappa-B; LFA-1/ICAM-1: antigen asociat funcției limfocitelor-1/moleculă de adeziune intercelulară-1; Pg: Porphyromonas gingivalis; LRRK2: kinaza repetată bogată în leucină 2;aVNS: stimularea nervului vag auricular; bvPLA2: venin de albine (BV) fosfolipaza A2; rTMS: Stimulare magnetică transcraniană repetitivă; HMGB1: proteina B1 a grupului de înaltă mobilitate; PPAR: receptor gamma activat de proliferator de peroxizomi; LXR: receptor X hepatic; MNs: neuroni motori; ALSFRS-R: Scala de evaluare funcțională a sclerozei amiotroficlaterale revizuită; SOD-1: Superoxid dismutază.

Mulțumiri

Mulțumim autorilor referințelor

Contribuții ale autorului

Toți autorii au participat la elaborarea articolului sau la revizuirea lui critic pentru conținut intelectual important. Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final.

Finanțare

Acest studiu a fost susținut de un grant din cadrul programului național de cercetare și dezvoltare cheie al Chinei (grant nr. 2017YFC09007703), un grant de la un proiect de planificare a științei și tehnologiei din provincia Sichuan (grant nr. 2020YJ0281), un grant din 1·3·5 proiect pentru disciplinele de excelență West China HospitalSichuan University (grant nr. ZYJC18038) și grant de la proiectul de asistență medicală cadre din provincia Sichuan (grant nr. 2019-112).

Disponibilitatea datelor și materialelor

Nu.

Declarații

Aprobarea etică și acordul de participare

Nu se aplică.

Consimțământ pentru publicare

Toți autorii au fost de acord să fie publicate.

Interese concurente

Autorii nu declară interese concurente.

Detalii autor

Autorul detaliază 1 Departamentul de Neurologie, Spitalul West China, Universitatea Sichuan, Wai NanGuo Xue Xiang 37#, Chengdu, Sichuan, China. 2Centrul de management, WestChina Hospital, Universitatea Sichuan, Chengdu, Sichuan, China. 3Laboratorul cheie de stat de boli bucale, Centrul Național de Cercetare Clinică pentru Boli Orale, Departamentul de Parodonție, Spitalul de Stomatologie din China de Vest, Universitatea Sichuan, Chengdu, Sichuan, China. 4Departamentul de Neurologie, Spitalul al doilea afiliat al Universității Medicale Chongqing, Chongqing, China.

Referințe

1. Hammond TR, Marsh SE, Stevens B. Semnalizarea imună în neurodegenerare. Imunitate. 2019;50(4):955–74. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2019.03.016.2. Ransohof RM. Cum contribuie neuroinflamația la neurodegenerare. Ştiinţă. 2016;353(6301):777–83.https://doi.org/10.1126/science.aag2590.

3. Chen J, Liu X, Zhong Y. Interleukin-17A: citokina cheie în bolile neurodegenerative. Front Aging Neurosci. 2020;12:566922. https://doi.org/10.3389/fnagi.2020.566922 (Publicat 29 septembrie 2020).

4. Harrington LE, Hatton RD, Mangan PR, et al. Celulele T efector 17-producătoare de CD4+ interleukinei se dezvoltă printr-o linie distinctă de liniile T helpertype 1 și 2. Nat Immunol. 2005;6(11):1123–32.https://doi.org/10.1038/ni1254.

5. Park H, Li Z, Yang XO și colab. O linie distinctă de celule T CD4 reglează inflamația țesuturilor prin producerea de interleukină 17. Nat Immunol.2005;6(11):1133–41.https://doi.org/10.1038/ni1261.

6. Lee JY, Hall JA, Kroehling L, et al. Proteinele amiloid A serice induc celulele Th17 patogene și promovează boala inflamatorie [corecția publicată apare în Cell. 2020;183(7):2036–9]. Celulă. 2020;180(1):79-91.e16.https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.11.026.

7. Bettelli E, Carrier Y, Gao W, et al. Căi de dezvoltare reciproce pentru generarea efectorului patogen TH17 și a celulelor T reglatoare. Natura. 2006;441(7090):235–8.https://doi.org/10.1038/nature04753.

8. Mangan PR, Harrington LE, O'Quinn DB, et al. Transformarea factorului de creștere-beta induce dezvoltarea descendenței T(H)17. Nature.2006;441(7090):231–4.https://doi.org/10.1038/nature04754.

9. Veldhoen M, Hocking RJ, Atkins CJ, Locksley RM, Stockinger B. TGF în contextul unui mediu inflamator de citokine sprijină diferențierea de novo a celulelor T producătoare de IL-17-. Imunitate. 2006;24(2):179–89.https://doi.org/10.1016/j.immuni.2006.01.001.

10. Zhou L, Ivanov II, Spolski R, et al. IL-6 programează diferențierea celulelor T(H)-17 prin promovarea angajării secvențiale a căilor IL{-21 și IL{-23. Nat Immunol. 2007;8(9):967–74.https://doi.org/10.1038/ni1488.

11. Chung Y, Chang SH, Martinez GJ, et al. Reglarea critică a diferențierii timpurii a celulelor Th17 prin semnalizarea interleukinei-1. Imunitate. 2009;30(4):576–87.https://doi.org/10.1016/j.immuni.2009.02.007.

12. Hirota K, Duarte JH, Veldhoen M, et al. Maparea destinului celulelor T producătoare de IL-17-în răspunsurile inflamatorii. Nat Immunol. 2011;12(3):255–63.https://doi.org/10.1038/ni.1993.

For more information:1950477648nn@gmail.com