Rolurile subfamiliei NEDD4 a ligazelor de ubiquitină HECT E3 în neurodezvoltarea și neurodegenerarea partea 2

Domeniile HECT, C2 și WW care conțin E3 ubiquitin protein ligaza 1 (HECW1) și 2 (HECW2), cunoscute și sub numele de NEDD4-ca ubiquitin protein ligaza 1 (NEDL1) sau 2 (NEDL2), sunt cele mai recent descoperite membrii din subfamilia NEDD4.

Odată cu dezvoltarea continuă a biotehnologiei, oamenii sunt din ce în ce mai interesați de relația dintre proteinele celulare și memorie. Cercetările arată că proteina este cea mai de bază biomoleculă din celule și joacă un rol important în diferite țesuturi și organe ale corpului uman, iar impactul acesteia asupra memoriei nu poate fi ignorat.

Proteinele există în diferite forme în corpul uman, dintre care cele mai importante sunt proteinele neuronale. Proteinele neuronale sunt o clasă de proteine ​​care există în cantități mari în neuroni și sunt o componentă importantă a activității neuronale. Cercetările arată că există o legătură puternică între proteinele neuronale și memorie. Sinteza și degradarea proteinelor neuronale stau la baza memoriei. Numai atunci când rata de sinteză a proteinelor în celulă este mai rapidă decât rata de degradare în acest proces, se pot forma și menține amintiri bune. Prin urmare, menținerea stabilității proteinelor neuronale este crucială pentru memoria oamenilor.

Pe lângă proteinele neuronale, alte proteine ​​din organism pot afecta memoria. De exemplu, protein kinaza dependentă de ATP (AMPK) în calea metabolismului energetic celular este un regulator cheie al metabolismului energetic intracelular. Studiile au arătat că promovarea activității AMPK poate crește rata de sinteză a proteinelor în țesutul creierului, îmbunătățind astfel memoria.

În același timp, consumul unor alimente bogate în proteine ​​de înaltă calitate în corpul uman poate, de asemenea, promova rata de sinteza a proteinelor în celule, îmbunătățind astfel memoria. De exemplu, peștele bogat în proteine, carnea, ouăle și alte alimente pot furniza proteine ​​de înaltă calitate corpului uman.

În concluzie, există o legătură strânsă între proteinele celulare și memorie. Menținerea stabilității proteinelor neuronale și promovarea ratei de sinteză a proteinelor în celule este foarte importantă pentru îmbunătățirea memoriei oamenilor. Ar trebui să acordăm atenție dietei, să mâncăm alimente bogate în proteine ​​de înaltă calitate și să întărim exercițiile fizice pentru a crește viteza metabolismului celular, ceea ce ne va ajuta la îmbunătățirea nivelului de memorie. Se poate observa că trebuie să îmbunătățim memoria, iar Cistanche deserticola poate îmbunătăți semnificativ memoria, deoarece Cistanche deserticola are efecte antioxidante, antiinflamatorii și anti-îmbătrânire, care pot ajuta la reducerea oxidarii și a reacțiilor inflamatorii din creier, protejând astfel sănătatea sistemului nervos. În plus, Cistanche deserticola poate promova și creșterea și repararea celulelor nervoase, sporind astfel conectivitatea și funcția rețelelor neuronale. Aceste efecte pot ajuta la îmbunătățirea memoriei, a învățării și a vitezei de gândire și pot preveni, de asemenea, dezvoltarea disfuncției cognitive și a bolilor neurodegenerative.

Faceți clic pe Cunoaștere pentru a îmbunătăți memoria pe termen scurt

Studiile funcționale asupra acestor două proteine ​​sunt abia la început. NEDL1 este implicat în calea de semnalizare Wnt prin ubiquitinare și degradare a Dishevelled-1 (Dvl1) [5,52,53].

Descoperirile recente susțin că NEDL1 este, de asemenea, implicat în calea de semnalizare a TGF prin ubiquitinarea Smad4 [54]. Aceste două proteine, HECW1 și HECW2, par să interfereze cu diverse mecanisme fiziologice, cum ar fi sistemul nervos enteric și dezvoltarea rinichilor [55,56].

După cum s-a descris mai sus, subfamilia de ligaze NEDD4 E3 poate fi reglementată în diferite moduri. Aceste enzime se pot lega de diferite proteine ​​prin interacțiuni cu cele trei domenii ale acestora, ceea ce duce la o reglare pozitivă sau negativă. Un exemplu de reglare pozitivă este acțiunea proteinelor adaptoare, cum ar fi Smads, care facilitează legarea sub ratele căii TGF-beta pe cele două proteine ​​SMURF, NED, D{3}, WWP1 și ligaze ITCH. [47,57–61].

Familia NEDD4 în proteinele 1 și 2 (NDFIP1 și NDFfacilitatea facilitează acțiunea ITCH și NEDD4-1 [62,63]. Peptidele de legătură WW, secvențe mici între două regiuni WW, interacționează cu domeniul catalitic HECT din aceste ligaze E3, conducând la autoreglarea proteinelor subfamiliei NEDD4. Aceste interacțiuni împiedică activitatea domeniului catalitic și uneori conduc la autoubiquitinare [64].

Membrii subfamiliei NEDD4 pot fi, de asemenea, reglementați prin modificări post-traduce. Am menționat deja fosforilarea pentru NEDD4-2, de exemplu. Studiile au observat, de asemenea, SUMOilarea SMURF2 și nedilarea ligazelor SMURF, I, TCH, NEDL1 și NEDL2 [65].

4. Ligaze NEDD4 E3 în neurodezvoltare

Multe studii susțin că ligazele de ubiquitină E3 joacă roluri cruciale în dezvoltarea SNC, de la proliferarea celulelor stem și a progenitoarelor până la diferențierea neuronală, maturarea și funcționarea [2,66].

Membrii subfamiliei NEDD4 par să fie implicați activ în aceste diferite stadii de dezvoltare a SNC. Prima etapă a dezvoltării SNC este proliferarea celulelor cerebrale nediferențiate. Mai multe căi de semnalizare celulară sunt puternic implicate în această etapă, cum ar fi proteina morfogenetică osoasă BMP, TGF- și căile de semnalizare Wnt, toate fiind reglementate în parte de HECT E3 SMURF1 și SMURF2, așa cum este descris mai sus [48,57,67].

NEDD4-1este cunoscut că promovează proliferarea celulară [68], la fel ca WWP2, a cărui tăcere reduce semnificativ rata de proliferare celulară in vitro [69]. NEDD4-1 leagă, prin al treilea domeniu al său WW, secvența non-canonică (motivul non-PY) a FGFR1, rezultând în ubiquitinarea acestuia [70].

Calea de semnalizare FGF/FGFR1 (factor de creștere a fibroblastelor/receptor 1) constă dintr-o altă cale importantă pentru dezvoltarea SNC. Este necesar pentru creșterea hipocampului în SNC, de exemplu, deoarece promovează proliferarea progenitoarelor hipocampale și a celulelor stem în timpul dezvoltării la șoareci [71]. Întreținerea fondului de celule stem neuronale și auto-înnoirea necesită, de asemenea, calea de semnalizare Hedgehog.

Factorul de transcripție Hedgehog Gli1 este vizat de proteina Numb pentru ubiquitinarea dependentă de ITCH, care suprimă semnalul Hedgehog [72]. Este interesant de observat că mutațiile trunchiante ale ITCH au fost identificate la copiii cu boli autoimune multisistem, caracteristici dismorfice, mac relativ, microcefalie și anomalii de neurodezvoltare, inclusiv întârzierea dezvoltării și afectarea cognitivă [73].

A doua etapă a dezvoltării SNC constă în migrarea celulelor din creier și măduva spinării și diferențierea lor în tipuri specifice de neuroni și celule gliale. Knockout-ul WWP1 și WWP2 are ca rezultat defecte axonilor-polaritatea dendritei în neuronii piramidali și distribuția corticală laminară aberantă care arată că aceste NEDD4-ca E3ligaze sunt esențiale pentru polarizarea adecvată a neuronilor în curs de dezvoltare [74].

SMURF1, prin reglarea Rho GTPazei, promovează creșterea neuritei [75]. Mai mult, fosforilarea sa pe treonina 306 de către protein kinaza A promovează formarea axonilor. Prevenirea acestei fosforilări are ca rezultat polarizarea alterată a neuronilor corticali in vivo [76].

Calea de semnalizare NEDD4-1/small GTPase Rap2A reglează creșterea neuriților și inneuronii de arborizare [77]. NEDD4-2 promovează, de asemenea, creșterea axonală [78]. Variante genetice în NEDD4-2au fost observate la pacienții cu heterotopie nodulară periventriculară, polimicrogirie, macrocefalie, palato despicat și sindactilie [79], sugerând un rol pentru NEDD4-2 în migrația neuronală.

HECW2 constă dintr-o altă ligază NEDD4 HECT E3 importantă în neurodezvoltare. Stabilizează p73, [80] un factor crucial pentru neurogeneza și neurodezvoltarea. Expresia micelacking p73 arată anomalii severe de neurodezvoltare cu hipocampaldisgeneza [81]. Recent, au fost identificate mutații de novo în gena HECW2 la pacienți internați cu boli de neurodezvoltare, inclusiv epilepsie, d intelectual, eficiență și macrocefalie [82-85].

A treia etapă a dezvoltării SNC implică formarea de nenumărate conexiuni între neuroni, atât în ​​interiorul, cât și între regiuni. Omologul de fosfatază și tensină (PTEN) este o țintă cunoscută a NEDD4-1 pentru ubiquitinare, urmată de degradare.

Interacțiunea dintre PTEN și NEDD4-1 pare să fie implicată în construirea conexiunilor sinaptice. NEDD4-1 este exprimat în celulele ganglionare retiniene Xenopus, unde disfuncția ligazei E3 duce la inhibarea severă a ramificării terminale. Se crede că această inhibare este cauzată de reglarea negativă a PTEN mediată de NEDD4-1. Într-adevăr, scăderea celulelor NEDD4-1 disfuncționale PTENin a salvat defectele de ramificare [86].

În mod interesant, s-a arătat, de asemenea, că NEDD4-1 a ubiquitinat receptorii AMPA, promovând endocitoza acestora [87]. Un studiu recent a asociat hismurile polimorfe din gena NEDD4-1 cu schizofrenia și disfuncția cognitivă [88]. NEDD4-2 se numește ligaza E3 a canalelor ionice și a transportorilor deoarece s-a demonstrat că, în ovocitele Xenopus, inhibă puternic activitatea mai multor canale Nav.

În neuronii corticali, controlează concentrația intracelulară de sodiu acționând asupra canalelor dependente de tensiune. Acest lucru a fost demonstrat în neuronii corticali fetali de la șoareci cu deficit de NEDD4-2 [89]. Un studiu pe oameni a sugerat rolul genei NEDD4-2 în epilepsia generalizată fotosensibilă, dar acest lucru rămâne de dovedit [90]. În general, până în prezent, trei gene din familia ligazelor NEDD4 E3 (IT, CH, HECW2, și NEDD4-2) ​​au fost legate de tulburările de neurodezvoltare sindromice.

Interesant, în afară de caracteristicile neurodezvoltării, macrocefalia pare a fi o manifestare clinică constantă. De notat, macrocefalia a fost observată și în tulburările de neurodezvoltare legate de alte gene care codifică ligaza E3, cum ar fi HUWE1 [91].

După cum sa menționat mai sus, ligazele E3 interacționează cu PTEN și alte proteine ​​implicate în calea de semnalizare PI3K-AKT-mTOR. Variantele patogene în mai multe gene ale acestei căi conduc la sindroame de supra-creștere cu tulburări de neurodezvoltare și macrocefalie [92].

5. Ligaze NEDD4 E3 în neurodegenerare

Din ce în ce mai multe dovezi indică faptul că defectubiquitin-proteasomeroteazomul inițiază sau contribuie la agravarea neurodegenerării în diferite boli neurodegenerative.

Explorarea rolurilor ligazelor HECT E3 (proteine ​​foarte exprimate în neuroni și care participă la procesele implicate în neurodegenerare, cum ar fi agregarea proteinelor, oxidarea, apoptoza și anomaliile transmisiei glutamatergice) a devenit importantă. Formarea agregatului de proteine ​​este considerată a fi direct implicată în fiziopatologie. a multor boli neurodegenerative.

Cercetătorii au citat agregarea proteinelor TDP-43 în scleroza laterală amiotrofică (ALS), amiloi boala Alzheimer Alzheimer (AD), boala Parkinson-syn (PD) sau Huntingtinp Boala Huntington Huntington (HD) [93–95] , de exemplu. NEDD4-1 este implicat în direcționarea -sinucleinei către compartimentul endozomal și în degradarea lizozomală a -sinucleinei [96,97].

De asemenea, sa demonstrat că protejează împotriva toxicității induse de sinucleină la Drosophila și la modelele de rozătoare de PD. Supraexprimarea NEDD4-1 în defecte locomotorii induse de sinucleină de salvare a drosofilabrei [98].

Mai mult, NEDD4-1 este implicat în reglarea amiloid-peptidei prin ubiquitinarea glicoproteinei P [99]. Un rol pentru mâncărime a fost, de asemenea, indicat în mai multe boli neurodegenerative.

Se găsește în huntingtina expandată cu poliglutamină a ataxinei-3 agregatelor perinucleare și interacționează cu acestea. Supraexpresia sa reduce agregarea proteinei pliate greșit în celule în condiții de stres [100]. ITCH, cum ar fi WWP1, un alt NEDD4 E3, interaSpartinhSpartinn, o proteină codificată de gena SPG20 care este mutată într-o formă autosomal recesivă de paraplegie spastică ereditară [15].

ITCH, WWP1, precum și NEDL1, ubiquitinează și permit degradarea proteinei ErbB4 într-un model celular de cancer de sân [101]. Mutațiile genei ErbB4, care codifică un membru al receptorului factorului de creștere epidermic, perturbă calea Neuregulin-ErbB4, provocând scleroza laterală amiotrofică (ALS), o boală neurodegenerativă caracterizată prin pierderea neuronilor motori superiori și inferiori [102].

Motoneuronii neurodegeneratori din ALS prezintă agregate pozitive TDP-43 care conțin HECT E3 SMURF2 și unele dintre substraturile sale, Smad2/3 [103]. NEDL1 a fost, de asemenea, asociat cu ALS cauzată de acțiunea genei Superoxid Dismutaza 1 (SOD1).

A fost descrisă ca o ubiquitinligază E3, capabilă să ubiquitineze și să medieze degradarea proteazomală a proteinelor SOD1 de tip sălbatic mutanwild-typeot [53]. Interesant, șoarecii peste presarea genei umane HECW1 care codifică NEDL1 au arătat degenerarea neuronului motor și atrofie musculară, așa cum s-a observat în ALS [104].

For more information:1950477648nn@gmail.com