Tratamentul tumorii: Terapia celulară CAR-T și aplicarea sa clinică

A lua legatura:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Imunoterapia celulelor T cu receptorul antigen himeric (celula T cu receptorul antigen himeric, CAR-T) este de a modifica genetic celulele T izolate de la pacienți sau donatori alogeni pentru a exprima receptorul de antigen himeric (receptor de antigen himeric). receptor, CAR), o terapie celulară adoptivă care recunoaște și ucide în mod specific celulele tumorale. CAR-T este una dintre descoperirile majore în domeniul imunoterapiei anticancer din ultimii ani. Are mari avantaje în tratamentul tumorilor maligne hematologice și are perspective largi de dezvoltare. Acest articol trece în revistă structura și funcția de bază a celulelor CAR-T, aplicațiile lor în bolile hematologice maligne și provocările cu care se confruntă.

Antitumoral:cistanche deserticola &Celulă T receptor himeric antigen

Structura și funcția celulelor CAR-T

CAR-T utilizează tehnologia de modificare a genelor pentru a transduce materialul genetic cu domenii specifice de recunoaștere a antigenului și semnale de activare a celulelor T în celulele T, astfel încât celulele T să poată viza și recunoaște antigenele relevanți de pe suprafața celulelor tumorale, activând astfel celulele T efectoare. celulelor, exercitând astfel un efect antitumoral. Acest proces de recunoaștere a țintei nu depinde de interacțiunea dintre receptorul tradițional al celulei T (TCR) și complexul major de histocompatibilitate (MHC) și evită celulele tumorale prin reglarea în jos a expresiei MHC. Evadare imună. CAR-T poate fi împărțit în domeniul extracelular, un domeniu transmembranar și domeniul intracelular în funcție de structura sa. Regiunea extracelulară este de obicei un fragment variabil cu catenă unică (scFv) care țintește și recunoaște antigenul. Regiunea transmembranară este de obicei derivată din CD28 sau CD8 și poate afecta interacțiunea dintre CAR. Domeniul intracelular este domeniul de semnalizare CD3ζ, care conține trei motive de activare pe bază de tirozină imunoreceptoare (ITAM), care pot iniția transducția semnalului intracelular prin activarea fosforilării, activează celulele T, promovează proliferarea, secreția de citokine și citotoxicitatea.

Prima generație de CAR, compusă din domenii de semnalizare scFv și CD3ζ, a avut toxicitate de distrugere a celulelor T in vitro, dar nu a arătat niciun efect antitumoral în studiile clinice. A doua generație de CAR-uri a adăugat un domeniu costimulator derivat din CD28 sau 4-1BB pe baza primei generații, care a prelungit timpul de supraviețuire al celulelor CAR-T in vivo și a îmbunătățit capacitatea de proliferare și toxicitatea ucigătoare. CAR-urile din a treia generație au adăugat două molecule costimulatoare pe baza CAR-urilor din prima generație, iar efectele lor anti-tumorale au fost îmbunătățite în continuare. A patra generație de CAR, cunoscută și sub denumirea de celule T „blindate” (celule T redirecționate pentru uciderea universală a citokinelor, TRUCK), îmbunătățește eficacitatea CAR-T prin modificarea genetică pentru a secreta citokine specifice sau pentru a exprima liganzi costimulatori suplimentari, introducând în același timp The suicide. sistemul genic controlează activitatea CAR-T și este activat atunci când este necesar pentru a reduce citotoxicitatea.

În prezent, studiile clinice efectuate în întreaga lume se concentrează în principal pe CAR-T de a doua generație compus din domenii co-stimulatoare CD28 sau 4-1BB. Domeniul co-stimulator CD28 sau 4-1BB are o mare importanță în promovarea proliferării și supraviețuirii celulelor CAR-T in vivo și poate îmbunătăți semnificativ rata de remisiune completă a pacienților care primesc terapie CAR-T. Studiile au arătat că domeniul co-stimulator CD28 poate induce un răspuns antitumoral mai rapid, dar mai puțin durabil; în timp ce 4-1BB are o rată de eliminare a tumorii mai lentă, dar poate induce un nivel ridicat susținut de răspuns, dar studiile clinice au arătat că expresia răspunsului co-stimulator CD28. Eficacitatea clinică a celulelor CAR-T în domeniul stimulator este similară cu cea a celulelor CAR-T care exprimă 4-1BB în tratamentul tumorilor maligne hematologice. Pe lângă CD28 și 4-1BB, cercetările asupra celulelor CAR-T derivate din alte domenii costimulatoare sunt, de asemenea, efectuate în mod activ, cum ar fi OX40 (CD137), ICOS etc.

Funcția deextract de cistancheși celule CAR-T: anti-tumorale

Aplicarea clinică a celulelor CAR-T

Imunoterapia CAR-T a făcut o descoperire în tratamentul afecțiunilor maligne hematologice. În prezent, Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) a aprobat patru produse cu celule CAR-T care vizează CD19, și anume Tisagenlecleucel (tisa-cel, Kymriah), Axicabtagene Ciloleucel (axio-cel, Yescarta), Brexucabtagene Autoleucel (brexucel, Tecartus) și Lisocabtagene Maraleucel (liso-cel, Breyanzi), aceste produse sunt utilizate în principal pentru tratamentul copiilor și adulților tineri cu leucemie limfoblastică acută cu celule B recidivante/refractară (leucemie limfoblastică acută cu celule B, B-ALL) și anumite tipuri de Limfomul non-Hodgkin cu celule B (B-NHL) la adulți, inclusiv limfomul cu celule mari B difuze recidivat/refractar (DLBCL), limfom cu celule mantale recidivat/refractar (limfom cu celule mantale, MCL) și limfom folicular recidivat/refractar (limfom folicular, FL), iar efectul curativ este semnificativ. Odată cu dezvoltarea unui număr mare de studii clinice CAR-T, celulele CAR-T care vizează diferite ținte sunt, de asemenea, de așteptat să fie utilizate în B-NHL, mielom multiplu (MM), leucemie limfocitară cronică (leucemie limfocitară cronică, LLC), acută. leucemie mieloidă (AML), limfom cu celule T și tumori solide.

2.1 Afecțiuni maligne ale celulelor B

CD19 is a B-cell-specific target that is widely expressed in almost all B-cell malignancies. CD19-targeted CAR-T therapy demonstrated rapid and durable efficacy in clinical trials of B-cell malignancies such as children and adults with relapsed/refractory B-ALL, relapsed/refractory DLBCL, relapsed/refractory FL, and CLL Antitumor effect. CD20 is expressed in B cells of all differentiation stages except plasma cells. CD20-targeted CAR-T cells are currently in the early clinical research stage and have a high response rate in patients with DLBCL and indolent non-Hodgkin lymphoma. In addition, CD19, CD20 bispecific CAR-T cells have shown low toxicity and high efficiency in clinical trials, and may become an effective means to overcome the recurrence of drug resistance caused by antigen downregulation. CD22, a member of the sialoadhesin family, is unique to B cells and is expressed in the vast majority of B cell malignancies. Since about 50% of patients receiving CD19-targeted CAR-T therapy experience drug resistance relapse, and the main mechanism is immune escape caused by antigen loss, the application of CD22-targeted CAR-T cells may be beneficial to CD19-targeted CAR-T cells. Patients who relapsed after T therapy were effective. In a clinical trial of B-ALL patients treated with CD22-specific CAR-T cells, the complete response rate was >70 la sută, inclusiv un număr mare de pacienți care au recidivat după terapia cu CAR-T vizată de CD19-.

Beneficiul extractului de Cistanche tubulosa: anticancerigen

2,2 MM

Proteina de maturare a celulelor B (BCMA) este un membru al superfamiliei TNF, exprimată în unele celule B mature, celule plasmatice și aproape toate celulele MM. Celulele CAR-T vizate de BCMA au prezentat rate de răspuns complete satisfăcătoare în tratamentul MM, dar pacienții au fost predispuși la recidivă în decurs de 12 luni după tratament. Ciltacabtagene Autoleucel (cilta-cel) este o celulă CAR-T care exprimă epitopi BCMA duali, care conține un domeniu co-stimulator derivat din 4-1BB și un domeniu de semnalizare intracelular CD3ζ. Studiile au arătat că o singură perfuzie de cilta-cel poate produce răspunsuri profunde și durabile la pacienții cu MM recidivat/refractar, cu o rată de răspuns complet de 67% în decurs de 1 lună de la perfuzie și 62% în decurs de 3 luni. În plus, alte ținte potențiale pentru tratamentul MM includ SLAM7, CD38, CD138, lanțul ușor de imunoglobulină kappa și GPRC5D, etc. Aceste ținte au demonstrat, de asemenea, eficacitatea inițială în studiile clinice.

2.3 Limfom Hodgkin

CD30 este un membru al superfamiliei receptorilor TNF, exprimat omniprezent în celulele Reed-Sternberg și este o țintă sigură și eficientă pentru tratamentul limfomului Hodgkin recidivat/refractar. Într-un studiu clinic de fază I, celulele CAR-T care vizează CD30-a demonstrat activitate antitumorală semnificativă și toxicitate scăzută la pacienții cu limfom Hodgkin recidivat/refractar pretratați cu limfodepleție de mare intensitate.

2.4 tumori maligne ale celulelor T/NK

Cercetarea CAR-T asupra limfomului cu celule T/NK este încă în stadiu incipient, iar dezvoltarea este relativ lentă. Principala limitare este că este dificil să se găsească ținte potrivite pentru a evita „canibalismul” celulelor CAR-T. Principalele ținte în prezent în cercetarea clinică sunt CD5 și CD7. Printre acestea, celulele CAR-T vizate de CD5-evită „canibalismul” prin reglarea în jos a expresiei CD5 endogen. În studiile clinice, pacienții cu limfom cu celule T periferice (PTCL) și cu leucemie limfocitară T acută (leucemie limfoblastică acută cu celule T, T-ALL)) sunt eficienți. Celulele CAR-T vizate de CD7-nu pot regla în mod semnificativ propria expresie CD7, dar perturbarea genei CD7-țintite poate face celulele CAR-T rezistente la „canibalism” fără a afecta recunoașterea antigenului, confirmând astfel CD{{ 13}}fezabilitatea terapiei vizate. Într-un studiu clinic al CD7-derivate de la donator care vizează celulele CAR-T, celulele CAR-T au avut rate mai mari de remisie și o toxicitate mai mică la pacienții cu T-ALL recidivat/refractar, deși T-7-CD pozitiv Celulele și celulele NK au fost curățate rapid, dar celulele T CD7-negative și celulele NK s-au extins dramatic și au fost efectoare ale stimulilor fungici și virali, sugerând că aceste celule erau imunoprotectoare.

2,5 AML

Antigenele de suprafață a celulelor AML sunt împărtășite cu antigenele de suprafață ale celulelor mieloide normale, astfel încât țintirea directă a antigenelor AML ar avea efecte secundare toxice severe asupra celulelor mieloide normale, limitând astfel potențialul terapeutic al celulelor CAR-T. Un studiu preclinic a folosit tehnologia de editare a genelor pentru a transfera celule stem și progenitoare hematopoietice autologe CD33-knockout în modele animale a stabilit un sistem hematopoietic rezistent la terapia țintită CD33-și a activat CAR33-țintit CD33- -Celule T de localizat la AML. Deși în prezent este dificil să avansezi cercetările în clinică, rezultatele acestui studiu oferă o nouă modalitate de a rezolva problema. Cercetările relevante pentru a găsi ținte AML care sunt tolerate de țesuturile normale sunt, de asemenea, efectuate în mod activ.

Antitumoral și îmbunătățește imunitatea: beneficii salsa cistanche si tubulosa