Termenul CAKUT și-a depășit utilitatea: cazul pentru acuzare

Abstract

CAKUT înseamnă Anomalii congenitale ale rinichilor și tractului urinar, iar acronimul a apărut pentru prima dată într-un articol de recenzie publicat în 1998. De atunci, CAKUT a devenit un termen familiar întâlnit în literatura medicală, în special în reviste de nefrologie. Consider că termenul CAKUT a fost conceput nu ca o simplă descriere a diferitelor boli, ci mai degrabă ca prescurtare pentru un pachet conceptual îndrăzneț care a legat apariția diferitelor tipuri de malformații anatomice cu perspective din cercetarea în biologie genetică și de dezvoltare. Mai mult, receptorul angiotensinei II de tip 2 a fost văzut ca o moleculă paradigmatică în patobiologia CAKUT. Susțin că acronimul, deși apare ca o idee bună din punct de vedere intelectual la momentul în care a fost conceput, și-a depășit utilitatea. Pentru a ajunge la aceste concluzii, mă concentrez pe observațiile complexe ale cercetării care au condus la teoria din spatele CAKUT și apoi mă întreb dacă aceste fundații științifice rămân ferme. În plus, se observă că nu toți clinicienii au adoptat acronimul și speculez de ce este așa. Trec să demonstrez că există o incompatibilitate între sensul semantic al lui CAKUT și bolile pentru care termenul a fost conceput inițial. În schimb, sugerez că acronimul UTM, care înseamnă Malformația tractului urinar, este unul mai simplu și mai puțin ambiguu de utilizat. În cele din urmă, susțin că utilizarea continuă a acronimului este un pas regresiv pentru disciplinele nefrologie și urologie, ducându-ne cu două secole înapoi, când toate bolile de rinichi erau numite pur și simplu boala lui Bright.

Cuvinte cheie

Acronim · Boala lui Bright · Vezica urinară · Displazie · Genă · Rinichi · Malformație · Semantică · Ureter

Introducere

Prin studiile sale de disecție întreprinse în urmă cu cinci secole, Andreas Vesalius a observat că rinichiul era conectat la vezica urinară prin ureter, oferind astfel baza anatomică pentru ideea că aceste organe acționau ca o singură unitate funcțională care produce și apoi excretă urina [1]. ]. Această concepție a tractului urinar superior și inferior armonizat va rezona cu experiențele clinice de zi cu zi ale nefrologilor pediatri și, de asemenea, ale urologilor pediatri, care îngrijesc de obicei copiii născuți cu malformații structurale atât ale rinichilor, cât și ale ureterului, vezicii urinare sau uretrei. În mod colectiv, astfel de malformații congenitale au o prevalență de aproximativ 4 la 1000 de nașteri [2], iar rinichii malformați sunt cea mai frecventă cauză a bolii renale cronice (IRC) stadiul 5 la copiii mici [3]. Important este că aceste tulburări se pot prezenta și cu insuficiență renală la vârsta adultă [4], context în care originea lor congenitală nu este întotdeauna apreciată imediat [4, 5]. În prezent este recunoscut că un mic subset de malformații ale rinichilor și ale tractului urinar inferior au cauze monogenice definite [6, 7].

CAKUT înseamnă Anomalii congenitale ale rinichiului și tractului urinar, iar acronimul a fost folosit pentru prima dată în literatura medicală în 1998 [8]. De atunci, CAKUT a devenit un termen familiar întâlnit în literatura medicală, în special în reviste de nefrologie. Raționez că acronimul CAKUT, deși părea o idee bună la momentul în care a fost conceput, și-a depășit utilitatea. Pentru a ajunge la această concluzie, acest articol se concentrează mai întâi pe colecția de observații de cercetare care au convergit pentru a conduce la rațiunea termenului CAKUT. Mă întreb atunci dacă aceste fundații științifice au rezistat timpului. În plus, se observă că nu toți clinicienii au adoptat acronimul și consider de ce ar trebui să fie așa. Trec să demonstrez că există o incompatibilitate între sensul semantic al lui CAKUT și bolile pentru care termenul a fost conceput inițial. În schimb, sugerez acronimul UTM, care reprezintă Malformația tractului urinar, care este mai simplu și mai puțin ambiguu. În cele din urmă, susțin că utilizarea continuă a acronimului CAKUT este un pas regresiv pentru disciplinele nefrologie și urologie, ducându-ne cu două secole înapoi, când toate bolile de rinichi erau numite pur și simplu boala lui Bright [9].

Click aici pentru a afla ce este Cistanche

Cum a luat naștere acronimul CAKUT

Acronimul CAKUT a apărut pentru prima dată în literatura medicală în 1998, într-un articol de revizuire al lui Yerkes et al. [8]. Datele clinice și experimentele de laborator care au stat la baza bazelor științifice pentru acronim nu au fost, totuși, detaliate decât în ​​anul următor într-un articol de cercetare original al aceluiași grup de cercetare cu sediul la Centrul Medical al Universității Vanderbilt, Nashville, SUA [10]. Lucrarea de cercetare s-a intitulat „Rolul genei receptorului angiotensinei de tip 2 în anomaliile congenitale ale rinichilor și tractului urinar, CAKUT, ale șoarecilor și bărbaților” și, potrivit Google Scholar, a fost citată de peste 300 de ori până la sfârșitul anului 2021. Este informativ să analizăm și uneori să citați direct din aceste două [8, 10] și publicațiile CAKUT conexe [11, 12] din acest grup de cercetare.

Nishimura și colab. [10] a scris „CAKUT diagnosticate prenatal sunt clasificate ca stenoză sau atrezie a joncțiunii ureteropelviene (UPJ); rinichi displazici multichistici (MD), reflux vezicoureteral (RVU), megaureter (MU), duplicare ureterală și alte anomalii ureterale mai puțin frecvente; și vezică urinară. obstrucție la ieșire" și "Există mai multe caracteristici bine-cunoscute, dar surprinzătoare în aceste anomalii. Multe se găsesc mai frecvent la bărbați". În aceeași lucrare, au continuat să scrie „Deoarece mai multe CAKUT sunt adesea prezente concomitent, se crede că aceste anomalii au un mecanism patogen comun. Aceste anomalii apar adesea într-un model familial”. Autorii au motivat că studiul lor actual de cercetare a explicat aceste observații și că noul acronim CAKUT pe care l-au creat apoi a încapsulat spiritul acestor descoperiri.

Nishimura și colab. [10] au raportat că a existat un polimorfism comun al AGTR2 care codifică receptorul angiotensinei II, tip 2. S-a demonstrat că varianta perturbă eficiența splicing-ului ARNm AGTR2. Ei au mai concluzionat că „… există o asociere remarcabil de puternică între incidența anomaliilor congenitale ale rinichilor și tractului urinar și mutație”. Aceste analize au fost efectuate la indivizi caucazieni din SUA și Germania, cuprinzând martori sănătoși și pacienți cu UPJ. Aceeași lucrare de cercetare a explorat căile urinare ale șoarecilor cu o mutație nulă a AGTR2, iar autorii au scris că acești șoareci „...au fenotipuri care seamănă remarcabil cu CAKUT uman”. Aproximativ o cincime dintre bărbați și 5% dintre femei au avut „CAKUT foarte identificabil”, mai ales hidronefroză, megaureter sau displazie renală. Mai mult, la cistometrie, VUR a fost indus la presiuni hidrostatice mai mici la șoarecii mutanți nuli, comparativ cu șoarecii de tip sălbatic. Investigarea șoarecilor embrionari mutanți nul AGTR2 a arătat o prevalență alterată a morții celulelor apoptotice în jurul tulpinii ureterului [10]. Într-adevăr, alții au demonstrat anterior că controlul liber al morții celulare programate este implicat în sculptarea nefronilor în curs de dezvoltare [13].

O lucrare de urmărire a grupului de cercetare CAKUT [11] a raportat că în 60% dintre embrionii de șoarece mutanți AGTR2 nul, a existat un loc anormal de inițiere a mugurilor ureterelor (UB) din conductul pronefric sau Wolfan. UB este tubul epitelial care se maturizează pentru a forma uroteliul în tulpina ureterului, precum și în canalele colectoare de rinichi [14]. S-a avut în vedere că înmugurirea greșită ar avea ca rezultat fie displazie renală, fie RVU: prima deoarece vârful UB nu s-ar angaja complet cu mezenchimul metanefric pentru a induce nefroni, iar cel de-al doilea deoarece rădăcina UB nu ar reuși să formeze o joncțiune fără reflux. cu vezica urinara. Ipoteza originii UB greșit este în concordanță cu observațiile clinice istorice ale lui Mackie și Stephens [15] care au remarcat că, la persoanele cu rinichi duplex, displazia renală se corelează cu inserția aberantă a capătului distal al ureterului, ea însăși rezultând dintr-o origine aberantă a UB.

Într-un articol de revizuire care rezumă studiile lor revoluționare de cercetare CAKUT, Ichikawa și colegii [12] au scris că „Înmugurirea ectopică a ureterului din ductul Wolfan este primul pas greșit ontogen care duce la multe – dacă nu la toate – anomalii congenitale ale rinichilor și urinare. tract (CAKUT)". Această lucrare a fost citată de peste 200 de ori până la sfârșitul anului 2021, după cum a fost evaluat de Google Scholar.

Supliment Cistanche

Deconstruirea conceptului CAKUT

Prin urmare, termenul CAKUT a fost conceput nu ca o simplă descriere a diferitelor boli, ci mai degrabă ca prescurtare pentru un pachet conceptual îndrăzneț care a legat apariția diferitelor tipuri de malformații anatomice cu perspective din cercetarea biologiei genetice și a dezvoltării. Mai mult, receptorul 2 al angiotensinei II a fost văzut ca o moleculă paradigmatică în patobiologia CAKUT. Având beneficiul retroviziunii, să ne gândim acum dacă conceptele științifice care stau la baza lui CAKUT sunt încă valabile.

În primul rând, se poate pune serios la îndoială dacă gena AGTR2 este într-adevăr un jucător cheie în malformațiile umane. O asociere semnificativă statistic între tranziția AGTR2 AG în varianta intronului 1 a fost găsită într-o cohortă italiană cu VUR, hipoplazie renală, MD sau UPJ [16]. În schimb, nu a fost găsită o astfel de relație semnificativă la indivizii japonezi cu hipoplazie renală, VUR sau UPJ [17]. Mai mult, într-o analiză a genomului întreg a peste 300 de familii cu doi sau mai mulți frați cu VUR și/sau nefropatie de reflux, Cordell și colab. nu a găsit nicio asociere semnificativă cu polimorfismele cu un singur nucleotide în AGTR2 [18]. Mai mult, o meta-analiză a studiilor polimorfismelor sistemului renină-angiotensină în bolile de rinichi [19] nu a susținut o asociere cu varianta AGTR2 studiată de Nishimura și colab. [10]. În cele din urmă, mutațiile în mod evident patogene ale AGTR2 (de exemplu, variante nonsens, frameshift sau deleție) care ar paralel cu mutațiile nule ale șoarecilor mutanți AGTR2 mull [10, 11] nu par să fi fost raportate în literatura medicală privind malformațiile tractului urinar uman.

În al doilea rând, un motiv-cheie pentru care legătura AGTR2/CAKUT părea atractivă pentru Nishimura și colab. [10] a fost că au scris „Multe (tipuri de CAKUT) se găsesc mai frecvent la bărbați” împreună cu faptul că gena AGTR2 se află pe cromozomul X; în consecință, bărbații care poartă o variantă AGTR2 pe unicul lor cromozom X ar avea o boală mai gravă decât o femeie care poartă o variantă și o copie normală. Simpla lor afirmație despre distribuția sexului în CAKUT [10], totuși, dezmintă o realitate mai nuanțată. Este corect că există o preponderență masculină puternică în hipoplazia renală, cel puțin la anumite populații [17]. Obstrucția congenitală a ieșirii vezicii urinare (BOO) a fost, de asemenea, concepută de Nishimura și colab. [10] ca fiind în spectrul CAKUT. Într-adevăr, valva uretră posterioară (PUV) este o cauză majoră a insuficienței renale la bărbați tineri [20] și este o boală unică masculină. Șoarecii cu mutații nule ale AGTR2 nu au, totuși, BOO congenital [10]. Astfel, această includere a BOO congenital a stat deja neliniștit în concepția originală a CAKUT, dar această contradicție a fost abia subliniată de grupul de cercetare. În cele din urmă, RVU a fost o entitate importantă în spectrul CAKUT conceput inițial [10], dar RVU familial este puțin mai răspândit la femei [21].

În al treilea rând, cum se menține teoria originii deplasate UB ca o cauză a diferitelor malformații în termenul CAKUT? Cu siguranță, există și alte exemple de studii de biologie a dezvoltării în care mutațiile altor gene decât AGTR2 au legat malformațiile renale cu o origine aberantă a mugurilor. Un exemplu este oferit de șoarecii mutanți forkhead box C1 (FOXC1) care se nasc cu uretere duplex și rinichi malformați [22]. Pe de altă parte, alte dovezi indică faptul că cel mai sever fenotip CAKUT, și anume ageneza renală (adică un rinichi absent însoțit de obicei de un ureter absent) poate fi cauzat nu de o origine ectopică a UB, ci de lipsa apariției UB din ductul Wolffan cu moartea ulterioară a precursorilor nefronilor în mezenchimul metanefric [23, 24]. De exemplu, sindromul Fraser prezintă în mod obișnuit ageneză renală [25] și este cauzat de mutații ale subunității 1 a complexului matricei extracelulare Fraser (FRAS1) sau gene înrudite, cum ar fi FREM2 [25, 26]. Acestea codifică proteine ​​care, în sănătate, acoperă suprafața UB în curs de dezvoltare și care sporesc semnalizarea factorului de creștere între mezenchimul metanefric și mugure [23, 24]. Un alt exemplu este oferit de displazia renală cauzată de mutații ale factorului nuclear hepatocitar 1B (HNF1B); aceasta este în prezent printre cele mai frecvente cauze definite genetic ale unui CAKUT [27]. Modelarea malformației renale la șoareci mutanți [28] sau cu tehnologia organoide derivate din celule stem pluripotente umane [29] sugerează fiecare că patobiologia fundamentală este cauzată de diferențierea aberantă a tubului în interiorul rinichiului însuși, mai degrabă decât de a fi inițiată de o origine UB greșită.

În cele din urmă, lucrările emergente sugerează că UB ectopice nu explică BOO congenital. Deși posibilele baze genetice ale PUV rămân de definit [30], s-a postulat că o inserție aberantă a capătului distal al ductului Wolfan în uretra proximală este patobiologia de bază care generează PUV [31]. Pe de altă parte, ureterele duplicate care ar fi în concordanță cu ectopia UB nu sunt de obicei asociate cu PUV. Mai mult, BOO congenital asociat, de exemplu, cu disinergia vezicii urinare sau hipercontractilitatea detrusorului poate fi cauzat de mutații ale genelor implicate în inervația vezicii urinare [32] sau maturizarea mușchilor netezi detrusorului [33], adică nimic de-a face cu biologia UB.

Extract de Cistanche

Variabilitatea fenotipurilor CAKUT în cadrul familiilor individuale

Sa observat că atunci când CAKUT se desfășoară în familii, tipul particular de malformație poate varia între indivizii afectați [34]. De exemplu, Kerecuk et al. [5] a descris o expresivitate variabilă izbitoare într-o familie de trei generații cu boală autosomal dominantă. Unii indivizi aveau displazie renală severă care ducea la stadiul 5 al BRC, în timp ce alții prezentau hipoplazie renală ușoară cu impact minim asupra funcției excretorii renale [5]. Au fost descrise și mai multe exemple extreme în care purtarea unei variante de genă a fost asociată doar cu o malformație renală la un subgrup de indivizi [35].

Ceea ce ar putea explica această variabilitate este în curs de investigare. O explicație ar putea fi aceea că un fenotip mai sever necesită ca persoana afectată să poarte variante în mai mult de o genă, așa cum este descris pentru Paired box 2 și Sine oculis 1 [36]. O altă explicație implică expunerea rinichilor în curs de dezvoltare la influențe nocive ale mediului care variază între sarcini. Într-adevăr, studiile clinice umane, precum și experimentele pe animale, sugerează că o scădere a ingerării materne a componentelor dietetice majore, cum ar fi proteinele [37, 38], diabetul zaharat matern [39-41] sau modificarea aportului de vitamine în timpul sarcinii [40, 42] fiecare poate compromite dezvoltarea rinichilor.

Astfel, expresivitatea variabilă poate avea origini genetice și/sau de mediu complexe. Se recunoaște aici că acest concept poate fi explicat mai ușor familiilor, consiliându-le că au o predispoziție la o tulburare numită „CAKUT”, un termen care include diferite fenotipuri. Pe de altă parte, deși este corect că, de exemplu, hipoplazia renală și displazia rinichilor pot apărea într-o singură familie [5], „conceptul CAKUT” ar putea părea mai puțin util ca instrument de consiliere genetică în alte circumstanțe. De exemplu, o familie cu BOO congenital cauzată de PUV ar fi foarte puțin probabil să aibă un risc crescut de agenezie renală sau invers, deoarece acestea sunt boli cu mecanisme foarte diferite.

O întrebare despre sensul cuvintelor care alcătuiesc CAKUT

S-a comentat că comunitatea medicală este atrasă de utilizarea acronimelor [43] și că „în științele sănătății, utilizarea acronimelor de către cercetători are o tradiție lungă, cu intenția probabilă de a-și introduce munca în mintea colegilor cercetători, clinicienilor. , editori sau laici”. [44]. Ideea din spatele anumitor acronime este simplă; de exemplu, HNF1B este acronimul pentru molecula numită factor nuclear hepatocitar 1B [27]. În timp ce sensul unui astfel de exemplu este clar, iar utilitatea sa ca prescurtare standard nu ar fi contestată, aceste atribute sunt mult mai puțin clare pentru CAKUT. Într-adevăr, după cum sa discutat mai sus, termenul CAKUT a fost creat pentru a acoperi un concept de cercetare translațională, care leagă șoareci și oameni, la fel de mult ca să se refere la o boală sau un grup de boli.

Clinicienii și oamenii de știință sunt profesioniști care cer de obicei un limbaj precis în munca lor de zi cu zi, dar termenul CAKUT le servește bine în acest mod? Ce înseamnă, mai exact, acronimul CAKUT și cuvintele individuale au sens chiar semantic? Să începem prin a defalca cuvintele și expresiile individuale folosind dicționare consacrate [45, 46]. Definiția adjectivului „congenital” este „prezent de la naștere”, iar „anomalie” este un substantiv care înseamnă „ceva care se abate de la ceea ce este normal”. De asemenea, este utilă definiția Organizației Mondiale a Sănătății [47] că „anomaliile congenitale pot fi definite ca anomalii structurale sau funcționale care apar în timpul vieții intrauterine”. Aici, se poate observa imediat o ambiguitate în termenul CAKUT. Yerkes și colab. [8] și Nishimura și colab. [10] foloseau termenul pentru a descrie anomalii structurale grosolane sau malformații, dar nu anomalii funcționale care au apărut în fața unei anatomii brute intacte. Acestea din urmă ar include în mod logic tulburări importante, cum ar fi sindromul nefrotic congenital [48], bolile funcționale ale tubulilor renali care se prezintă înainte de naștere [49] și tromboza venoasă renală prenatală [50]. Mai mult, chiar și în ceea ce privește malformațiile structurale grosolane, Yerkes et al. [8] și Nishimura și colab. [10] nu au inclus bolile polichistice de rinichi care se prezintă înainte de naștere cu rinichi măriți [51, 52].

Mergând mai departe în defalcarea sensului cuvintelor individuale care cuprind CAKUT, cuvântul „rinichi” ar trebui să constituie o mică provocare pentru cititorii acestui jurnal. Definiția dicționarului este „una dintr-o pereche de organe vertebrate situate în cavitatea corpului lângă coloana vertebrală care excretă deșeurile metabolice”. În schimb, definiția expresiei „tract urinar” poate fi mai puțin familiară, iar definiția dicționarului este „Tractul prin care trece urina și care constă din tubii renali și pelvisul renal ai rinichiului, ureterele, vezica urinară și uretra”. Chiar și mai explicit, conform Institutului Național de Diabet și Boli Digestive și de Rinichi [53], „tractul urinar” cuprinde: „Organele corpului care produc, stochează și eliberează urina. Aceste organe includ rinichii, ureterele, vezica urinara si uretra”. Cu alte cuvinte, cuvântul „rinichi” din cadrul CAKUT este redundant.

Punând toate acestea împreună, un acronim mai precis pentru a descrie colecția de tulburări CAKUT așa cum a fost concepută inițial de Yerkes și colab. [8] și Nishimura și colab. [10] ar fi pur și simplu „malformații ale tractului urinar” sau „UTM”. Aici, folosesc cuvântul „malformație” în definiția sa din dicționar pentru „dezvoltare structurală neregulată sau anormală”. În acest termen, aș include din punct de vedere semantic prezentări congenitale ale bolii polichistice de rinichi în plus față de displazia renală, hipoplazia renală, UPJ, VUR și BOO congenital.

Cistanche capsule

Cine folosește termenul CAKUT?

După cum a fost evaluat de o căutare PubMed din 23 decembrie 2021, au fost publicate 545 de lucrări din 1998 care aveau „CAKUT” în titlul lucrării și/sau rezumatul. De la începuturile sale în 1998, utilizarea acronimului pare să fi atins un platou, cu între 81 și 89 de publicații pe an înregistrate în ultimii trei ani de căutare. Clasificarea revistelor după subiect, CAKUT a fost cel mai popular în jurnalele de rinichi, cu un total de 26 de lucrări în Nefrologie pediatrică, 22 în Kidney International și 15 în Jurnalul Societății Americane de Nefrologie. A doua cea mai populară specialitate părea să fie genetica, de exemplu, cu opt publicații în Jurnalul American de Genetică Medicală, șapte în Jurnalul American de Genetică Umană și șase în Genetica Moleculară Umană. Luând în considerare toate articolele, cuvântul „genă” plus „CAKUT” a apărut în titlu sau rezumat în 235 (43 la sută) din totalul de 545. De remarcat, în acest subset CAKUT/genă, aproximativ 20 la sută din publicații provin doar din trei grupuri de cercetare prolifice. Acest lucru este în concordanță cu observațiile lui Pottegård și colegii [44] conform cărora acronimele medicale sunt adesea adoptate de autori pentru a „marca” și, astfel, a ajuta la deținerea și publicarea lucrării lor.

O perspectivă foarte diferită este evidentă când ne uităm la reviste de urologie, cu puține articole care invocă „CAKUT”. În mod surprinzător, Journal of Pediatric Urology, o publicație cu multe articole despre malformațiile tractului urinar, avea doar cinci articole cu „CAKUT” în titlu sau rezumat. În plus, Jurnalul de Urologie, o publicație cu o subsecțiune dedicată urologiei pediatrice, a avut doar cinci articole cu „CAKUT”. Astfel, jurnalele de urologie folosesc rar acronimul, cel mai probabil pentru că el singur nu transmite informații anatomice utile, iar chirurgii trebuie să cunoască diagnosticul anatomic precis, cum ar fi PUV, UPJ sau VUR. De asemenea, experiența acestui autor, care a lucrat în mai multe departamente de nefrologie din Marea Britanie de la începutul termenului CAKUT, este că acronimul nu este utilizat în general în practica clinică de zi cu zi, de exemplu așa cum este scris în notele clinice sau scrisorile de trimitere. În schimb, diagnosticele anatomice specifice sunt utilizate în notele clinice, rezumatele pacientului internat și în notele de operație. Rezumând aceste observații, „CAKUT” este de obicei folosit în contextul unui articol de cercetare cu accent pe posibilele baze genetice, mai degrabă decât pe anatomia precisă, a malformațiilor tractului urinar.

Un pas retrograd pentru nefrologi

După cum a analizat în detaliu Cameron [9], acum două sute de ani, Richard Bright a devenit o figură influentă în medicina de ultimă oră. Observații luminoase legate de edem periferic și albuminurie în viața cu rinichi bolnavi pe masa de autopsie. Astfel s-a născut „boala lui Bright” și acest termen a dominat ulterior domeniul emergent al nefrologiei timp de peste un secol. La fel ca teoria UB ectopică pentru a explica geneza tuturor tipurilor de CAKUT, Bright a emis ipoteza că pacienții săi cu boală de rinichi împărtășesc o patobiologie comună care a implicat o fază incipientă care implică creșterea fluxului sanguin. În retrospectivă, acum credem că cazurile originale ale lui Bright și altele pentru care termenul a fost folosit ulterior ca diagnostic, ar fi putut avea oricare dintr-o serie de boli specifice de rinichi, inclusiv diferitele tipuri de glomerulonefrită, nefropatie diabetică, amiloidoză, precum și ca sindromul Alport. Într-adevăr, nefrologii moderni nu ar folosi niciodată termenul „boala lui Bright”, deoarece se mândresc că fac oricare din câteva zeci de diagnostice specifice de rinichi, ajutați de informații din, de exemplu, biopsii renale și analize genetice.

Având în vedere cele de mai sus, trebuie să ne întrebăm de ce un nefrolog modern ar dori să folosească termenul „CAKUT” atunci când acesta conține o gamă atât de largă de malformații structurale și, de asemenea, având în vedere că, așa cum sa discutat mai devreme, nu există un mecanism de biologie a dezvoltării sau cauza genetică care leagă toate aceste malformații. Un alt mod de a lua în considerare acest lucru este de a întreba dacă nefrologii moderni ar adopta un nou acronim care să acopere bolile dobândite după naștere pentru a completa, sau ca imagine în oglindă, termenul CAKUT. Să numim un astfel de termen „AAKUT”, sau Anomalii dobândite ale rinichilor și tractului urinar. AAKUT ar cuprinde toate anomaliile structurale ale tractului, inclusiv hidronefroza secundară unui calcul ureter sau măririi prostatei, precum și distorsiunile grave ale formei rinichilor produse de boala renală autozomal dominantă sau episoadele recurente de pielonefrită. Acest autor consideră că AAKUT nu ar fi niciodată adoptat de comunitățile clinice și de cercetare actuale și ar fi văzut ca un pas regresiv înapoi la era „boala lui Bright”. Dacă cineva este de acord cu această linie de gândire, de ce ar vrea vreodată să folosească CAKUT?

Supliment Cistanche

rezumat

Tabelul 1 rezumă câteva dintre principalele obiecții pe care le-am făcut față de utilizarea acronimului CAKUT. Susținem că este timpul să ne întrebăm serios dacă termenul ar trebui perpetuat în practica clinică sau în cercetare, deoarece semnificația sa este ambiguă și termenului îi lipsește precizia anatomică. Mai mult, nu există niciun motiv științific convingător pentru a crede că grupul de boli cuprinse de CAKUT are un singur mecanism de boală, așa cum se credea inițial. Dacă vreți un termen mai simplu pentru a descrie anomaliile anatomice, atunci folosiți „Malformații ale tractului urinar”. Cu toate acestea, nu folosiți acronimul UTM ca înlocuitor pentru specificarea exactă a malformației și nici ca termen pseudo-științific din jargon pentru a implica o patobiologie comună a dezvoltării.

Referințe

1. Androutsos G (2005) Urologia în plăcile anatomice ale lui Andreas Vesalius (1514–1564). Prog Urol 15:544–550

2. Bakker MK, Bergman JEH, Fleurke-Rozema H, Streefand E, Gracchi V, Bilardo CM, De Walle HEK (2018) Diagnosticul prenatal al anomaliilor tractului urinar, un studiu de cohortă în Țările de Jos de Nord. Prenat Diagn 38:130–134

3. Harambat J, van Stralen KJ, Kim JJ, Tizard EJ (2012) Epidemiologia bolii cronice de rinichi la copii. Pediatr Nephrol 27:363–373

4. Neild GH (2009) Ce știm despre insuficiența renală cronică la adulții tineri? I Boala renală primară Pediatr Nephrol 24:1913–1919

5. Kerecuk L, Sajoo A, McGregor L, Berg J, Haq MR, Sebire NJ, Bingham C, Edghill EL, Ellard S, Taylor J, Rigden S, Flinter FA, Woolf AS (2007) Autosomal dominant heritance of non-syndromic hipoplazie și displazie renală: variație dramatică a severității clinice într-un singur neam. Nephrol Dial Transplant 22:259–263

6. Nigam A, Knoers NVAM, Renkema KY (2019) Impactul secvențierii de generație următoare asupra înțelegerii noastre despre CAKUT. Semin Cell Dev Biol 91:104–110

7. Woolf AS, Lopes FM, Ranjzad P, Roberts NA (2019) Tulburări congenitale ale tractului urinar uman: perspective recente din studii genetice și moleculare. Front Pediatr 7:136

8. Yerkes E, Nishimura H, Miyazaki Y, Tsuchida S, Brock JW 3rd, Ichikawa I (1998) Rolul angiotensinei în anomaliile congenitale ale rinichiului și ale tractului urinar la șoarece și la om. Kidney Int Suppl 67:S75–S77

9. Cameron JS (1972) Boala Bright astăzi: patogeneza și tratamentul glomerulonefritei. I Br Med J 4:87–90

10. Nishimura H, Yerkes E, Hohenfellner K, Miyazaki Y, Ma J, Hunley TE, Yoshida H, Ichiki T, Threadgill D, Phillips JA 3rd, Hogan BM, Fogo A, Brock JW 3rd, Inagami T, Ichikawa I (1999) ) Rolul genei receptorului angiotensinei de tip 2 în anomaliile congenitale ale rinichilor și tractului urinar, CAKUT, ale șoarecilor și bărbaților. Celula Mol 3:1–10

11. Oshima K, Miyazaki Y, Brock JW 3rd, Adams MC, Ichikawa I, Pope JC 4th (2001) Expresia receptorului angiotensinei de tip II și înmugurirea ureterală. J Urol 166:1848–1852

12. Ichikawa I, Kuwayama F, Pope JC 4th, Stephens FD, Miyazaki Y (2002) Schimbarea paradigmei de la teoriile anatomice clasice la viziuni biologice celulare contemporane ale CAKUT. Kidney Int 61:889–898

13. Coles HS, Burne JF, Raf MC (1993) Moartea celulară normală la scară largă în rinichiul de șobolan în curs de dezvoltare și reducerea acestuia prin factorul de creștere epidermic. Dezvoltare 118:777–784

14. Woolf AS (2019) Creșterea unui nou rinichi uman. Kidney Int 96:871–882

15. Mackie GG, Stephens FD (1975) Rinichi duplex: o corelație a displaziei renale cu poziția orificiului ureteral. J Urol 114:274–280

16. Rigoli L, Chimenz R, di Bella C, Cavallaro E, Caruso R, Briuglia S, Fede C, Salpietro CD (2004) Enzima de conversie a angiotensinei și distribuțiile genotipului receptorului angiotensinei de tip 2 la copiii italieni cu uropatii congenitale. Pediatr Res 56:988–993

17. Hiraoka M, Taniguchi T, Nakai H, Kino M, Okada Y, Tanizawa A, Tsukahara H, Ohshima Y, Muramatsu I, Mayumi M (2001) Nu există dovezi pentru tulburarea genei AT2R în anomaliile tractului urinar uman. Kidney Int 59:1244–1249

18. Cordell HJ, Darlay R, Charoen P, Stewart A, Gullett AM, Lambert HJ, Malcolm S, Feather SA, Goodship TH, Woolf AS, Kenda RB, Goodship JA, UK VUR Study Group (2010) Legătura și asocierea întregului genom scanare în reflux vezicoureter primar, non-sindromic. J Am Soc Nephrol 21:113–123

19. Braliou GG, Grigoriadou AM, Kontou PI, Bagos PG (2014) Rolul polimorfismelor genetice ale sistemului renină-angiotensină în bolile renale: o meta-analiză. Comput Struct Biotechnol J 10:1–7

20. Sanna-Cherchi S, Ravani P, Corbani V, Parodi S, Haupt R, Piaggio G, Innocenti ML, Somenzi D, Trivelli A, Caridi G, Izzi C, Scolari F, Mattioli G, Allegri L, Ghiggeri GM (2009) ) Rezultatul renal la pacienții cu anomalii congenitale ale rinichilor și tractului urinar. Kidney Int 76:528–533

21. Lambert HJ, Stewart A, Gullett AM, Cordell HJ, Malcolm S, Feather SA, Goodship JA, Goodship TH, Woolf AS, UK VUR Study Group (2011) Reflux și nefropatie vezicoureterică primară, nonsyndromic în perechi de frați: Regatul Unit cohortă pentru o bancă ADN. Clin J Am Soc Nephrol 6:760–766

22. Kume T, Deng K, Hogan BL (2000) Genele de tip forkhead/helix înaripat de murină Foxc1 (Mf1) și Foxc2 (Mfh1) sunt necesare pentru organogeneza timpurie a rinichilor și a tractului urinar. Dezvoltare 27:1387–1395

23. Pitera JE, Scambler PJ, Woolf AS (2008) Fras1, o proteină asociată membranei bazale cu mutații în sindromul Fraser, mediază atât inițierea rinichilor mamiferelor, cât și integritatea glomerulilor renali. Hum Mol Genet 17:3953–3964

24. Pitera JE, Woolf AS, Basson MA, Scambler PJ (2012) Haploinsuficiența Sprouty1 previne agenezia renală într-un model de sindrom Fraser. J Am Soc Nephrol 23:1790–1796

25. van Haelst MM, Maiburg M, Baujat G, Jadeja S, Monti E, Bland E, Pearce K, Hennekam RC, Scambler PJ, Fraser Syndrome Collaboration Group (2008) Molecular study of 33 families with Fraser syndrome new data and mutation review . Am J Med Genet A 146A:2252–2257

26. McGregor L, Makela V, Darling SM, Vrontou S, Chalepakis G, Roberts C, Smart N, Rutland P, Prescott N, Hopkins J, Bentley E, Shaw A, Roberts E, Mueller R, Jadeja S, Philip N, Nelson J, Francannet C, Perez-Aytes A, Megarbane A, Kerr B, Wainwright B, Woolf AS, Winter RM (2003) Scambler PJ (2003) Sindromul Fraser și fenotipul blebbed la șoarece cauzate de mutații în FRAS1/Fras1 care codifică un presupus extracelular proteina matricei. Nat Genet 34:203–208

27. Adalat S, Hayes WN, Bryant WA, Booth J, Woolf AS, Kleta R, Subtil S, Clissold R, Colclough K, Ellard S, Bockenhauer D (2019) Mutațiile HNF1B sunt asociate cu o tubulopatie asemănătoare Gitelman care se dezvoltă în timpul copilărie. Kidney Int Rep 4:1304–1311

28. Niborski LL, Paces-Fessy M, Ricci P, Bourgeois A, Magalhães P, Kuzma-Kuzniarska M, Lesaulnier C, Reczko M, Declercq E, Zürbig P, Doucet A, Umbhauer M, Cereghini S (2021) Hnf1b diferențial afectează genele țintă de dezvoltare într-un nou model de șoarece cu chisturi renale și diabet. Dis Model Mech 14:047498

29. Przepiorski A, Sander V, Tran T, Hollywood JA, Sorrenson B, Shih JH, Wolvetang EJ, McMahon AP, Holm TM, Davidson AJ (2018) O metodă simplă bazată pe bioreactor pentru a genera organoizi renali din celule stem pluripotente. Rapoarte despre celule stem 11:470–484

30. Faure A, Bouty A, Caruana G, Williams L, Burgess T, Wong MN, James PA, O'Brien M, Walker A, Bertram JF, Heloury Y (2016) ADN copy number variants: a potentially useful predictor of early insuficiență renală de debut la băieții cu valve uretrale posterioare. J Pediatr Urol 12:227.e1–7

31. Krishnan A, de Souza A, Konijeti R, Baskin LS (2006) Anatomia și embriologia valvelor uretrale posterioare. J Urol 175:1214–1220

32. Roberts NA, Hilton EN, Lopes FM, Randles MJ, Singh S, Gardiner NJ, Chopra K, Bajwa Z, Coletta R, Hall RJ, Yue WW, Schaefer F, Weber S, Henriksson R, Stuart HM, Hedman H, Newman WG, Woolf AS (2019) Lrig2 și Hpse2, cu mutații în sindromul orofacial, model de nervi în vezica urinară. Kidney Int 95:1138–1152

33. Houweling AC, Beaman GM, Postma AV, Gainous TB, Lichtenbelt KD, Brancati F, Lopes FM, van der Made I, Polstra AM, Robinson ML, Wright KD, Ellingford JM, Jackson AR, Overwater E, Genesio R, Romano S, Camerota L, D'Angelo E, MeijersHeijboer EJ, Christofels VM, McHugh KM, Black BL, Newman WG, Woolf AS, Creemers EE (2019) Variante de pierdere a funcției în miocardin cauzează mega scară congenitală la oameni și șoareci. J Clin Invest 129:5374–5380

34. Westland R, Renkema KY, Knoers NVAM (2020) Integrarea clinică a diagnosticului genomului pentru anomaliile congenitale ale rinichilor și tractului urinar. Clin J Am Soc Nephrol 16:128–137

35. Usami S, Abe S, Shinkawa H, Defenbacher K, Kumar S, Kimberling WJ (1999) EYA1 nonsens mutation in a Japanese branchiopod-renal syndrome. J Hum Genet 44:261–265

36. Weber S, Moriniere V, Knüppel T, Charbit M, Dusek J, Ghiggeri GM, Jankauskiené A, Mir S, Montini G, Peco-Antic A, Wühl E, Zurowska AM, Mehls O, Antignac C, Schaefer F, Salomon R (2006) Prevalența mutațiilor în genele de dezvoltare renală la copiii cu hipoplazie renală: rezultatele studiului ESCAPE. J Am Soc Nephrol 17:2864–2870

37. Painter RC, Roseboom TJ, van Montfrans GA, Bossuyt PM, Krediet RT, Osmond C, Barker DJ, Bleker OP (2005) Microalbuminuria la adulți după expunerea prenatală la foametea olandeză. J Am Soc Nephrol 16:189–194

38. Welham SJ, Riley PR, Wade A, Hubank M, Woolf AS (2005) Programele de dietă maternă expresia genei renale embrionare. Physiol Genomics 22:48–56

39. Dart AB, Ruth CA, Sellers EA, Au W, Dean H (2015) Diabet zaharat matern și anomalii congenitale ale rinichiului și tractului urinar (CAKUT) la copil. Am J Kidney Dis 65:684–691

40. GroenIn'tWoud S, Renkema KY, Schreuder MF, Wijers CH, van der Zanden LF, Knoers NV, Feitz WF, Bongers EM, Roeleveld N, van Rooij IA (2016) Factorii de risc materni implicați în anomaliile congenitale specifice ale rinichiului și tractul urinar: un studiu caz-control. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 106:596–603

41. Hokke SN, Armitage JA, Puelles VG, Short KM, Jones L, Smyth IM, Bertram JF, Cullen-McEwen LA (2013) Altered ureteral branching morphogenesis and nephron endowment in offspring of diabetic and insulina-treated pregnancy. PLoS One 8:e58243

42. Lee LM, Leung CY, Tang WW, Choi HL, Leung YC, McCaffery PJ, Wang CC, Woolf AS, Shum AS (2012) Un mecanism teratogen paradoxal pentru acidul retinoic. Proc Natl Acad Sci USA 109:13668–13673

43. Berkwits M (2000) Captură! Şoc! Excita! Acronime ale studiilor clinice și „branding” al cercetării clinice. Ann Intern Med 133:755–762

44. Pottegård A, Haastrup MB, Stage TB, Hansen MR, Larsen KS, Meegaard PM, Meegaard LH, Horneberg H, Gils C, Dideriksen D, Aagaard L, Almarsdottir AB, Hallas J, Damkier P (2014) Search for humourIstic and Acronime extravagante și denumiri complet inadecvate Pentru studii clinice importante (SCIENTIFIC): studiu sistematic calitativ și cantitativ. BMJ 349:g7092

45. Merriam-Webster (2022) https://www.merriam-webster.com/dicti only/. Accesat la 10 februarie 2022

46. ​​Britannica (2022) https://www.britannica.com/. Accesat la 10 februarie 2022

47. Organizația Mondială a Sănătății (2022) Anomalii congenitale. https:// www.who.int/health-topics/congenital-anomalies#tab=fila_1. Accesat la 10 februarie 2022

48. Autio-Harmainen H, Väänänen R, Rapola J (1981) Studiu cu microscop electronic de scanare al glomerulogenezei umane normale și glomerulilor fetali în sindromul nefrotic congenital de tip finlandez. Kidney Int 20:747–752

49. Bamgbola OF, Ahmed Y (2020) Diagnosticul diferențial al sindroamelor Bartter, Bartter și Gitelman perinatale. Clin Kidney J 14:36–48

50. Moaddab A, Shamshirsaz AA, Ruano R, Salmanian B, Lee W, Belfort MA, Espinoza J (2016) Diagnosticul prenatal al trombozei venei renale: raport de caz și revizuire a literaturii. Fetal Diagn Ther 39:228–233

51. Boyer O, Gagnadoux MF, Guest G, Biebuyck N, Charbit M, Salomon R, Niaudet P (2007) Prognosticul bolii polichistice renale autosomal dominante diagnosticate în uter sau la naștere. Pediatr Nephrol 22:380–388

52. Digby EL, Liauw J, Dionne J, Langlois S, Nikkel SM (2021) Etiologies and outcomes of prenatal diagnosed hyperechogenic kidneys. Prenat Diagn 41:465–477

53. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (2022) The urinary tract & how it works. https://www.niddk.nih. gov/health-information/urologic-diseases/urinary-tract-how-itworks. Accesat la 10 februarie 2022

Adrian S. Woolf 1,2

1 Divizie de Biologie a Matricei Celulare și Medicină Regenerativă, Școala de Științe Biologice, Facultatea de Biologie, Medicină și Sănătate, Universitatea din Manchester, Clădirea Michael Smith, Oxford Road, Manchester M13 9PT, Regatul Unit

2 Royal Manchester Children's Hospital, Manchester Academic Health Science Centre, Manchester University NHS Foundation Trust, Manchester, Marea Britanie