Potențialul terapeutic al suplimentării cu carnozină/anserină împotriva declinului cognitiv: o revizuire sistematică cu meta-analiză

Vă rog contactațioscar.xiao@wecistanche.compentru mai multe informatii

Abstract:Carnozina este o dipeptidă endogenă naturală care a fost propusă ca agent anti-îmbătrânire în urmă cu mai bine de 20 de ani. Carnozina poate fi găsită la concentrații milimolare scăzute la nivel cerebral și diferite studii preclinice au demonstrat activitatea sa antioxidantă, antiinflamatoare și anti-agregare cu efecte neuroprotectoare în modelele animale ale bolii Alzheimer (AD). Un deficit selectiv de carnozină a fost, de asemenea, legat de declinul cognitiv în AD. Au fost efectuate diferite studii clinice pentru a evalua impactul suplimentării cu carnozină asupra declinului cognitiv la subiecții vârstnici și cu AD. Am efectuat o revizuire sistematică cu meta-analiză, în conformitate cu ghidurile PRISMA cuplate cu abordarea PICOS, pentru a investiga potențialul terapeutic al carnosinei împotriva declinului cognitiv și a simptomelor depresive la subiecții vârstnici. Am găsit cinci studii care se potrivesc cu criteriile de selecție. Carnozina/anserina a fost administrată timp de 12 săptămâni în doză de 1 g/zi și a îmbunătățit funcția cognitivă globală, în timp ce nu au fost detectate efecte asupra simptomelor depresive. Aceste date sugerează dovezi preliminare ale eficacității clinice a carnosinei împotriva declinului cognitiv atât la subiecții vârstnici, cât și la pacienții cu deficiență cognitivă ușoară (MCI), deși sunt necesare studii clinice mai mari și pe termen lung la pacienții cu MCI (cu sau fără depresie) pentru a confirma efectele terapeutice. potenţialul carnozinei.

Cuvinte cheie:carnozină; funcția cognitivă; simptome depresive; declin cognitiv legat de vârstă; Boala Alzheimer; neuroinflamație; stresul oxidativ

Vă rugăm să faceți clic aici pentru a afla mai multe

1. Introducere

Carnozina este o dipeptidă endogenă naturală descoperită de Gulewitsch și Amiradzibi în timpul analizei unui extract de carne cu mai bine de 100 de ani în urmă [1]. Sinteza acestei molecule pornind de la aminoacizii constitutivi, -alanina și L-histidina, printr-o reacție catalizată de enzime care necesită Mg plus și adenozin trifosfat (ATP) a fost descrisă pentru prima dată în anii 1950 [2,3]. Carnozina a fost găsită în țesuturile și organele vertebratelor [4], precum și în țesuturile unor specii de nevertebrate [5,6].puritani vitamina cÎn ceea ce privește mamiferele, această moleculă larg distribuită este prezentă în diferite organe, cum ar fi splina și rinichii [7], și poate fi găsită la concentrații milimolare scăzute (mM) la nivel cerebral [8], în timp ce atinge concentrații mari de mM. (până la 20 mM) în mușchii cardiaci și scheletici [9]. Într-un studiu realizat de Fonteh și colab., un deficit selectiv de carnozină a fost legat de declinul cognitiv la subiecții probabili cu boala Alzheimer (pAD)[10]. În acest studiu, în care au fost analizate modificările de aminoacizi liberi și dipeptide în fluidele corporale ale subiecților pAD, nivelurile de carnozină au fost semnificativ mai mici în pAD (328,4± 91,31 nmol/dl) decât în ​​plasma subiecților sănătoși (654,23± 100,61 nmol/dl). dl); acest deficit de carnozină s-a corelat cu funcția cognitivă globală redusă măsurată prin Mini-Mental State Examination (MMSE) și subscala cognitivă a Scalei de evaluare a bolii Alzheimer (ADAS-cog).

Scăderea nivelurilor de carnozină în AD este favorizată și de creșterea legată de vârstă a activității circulante a serului (CNDP1 sau CN1) în anumite regiuni ale creierului [11]. De fapt, concentrațiile de carnozină din țesuturile umane și fluidele biologice sunt reglate de activitatea a două dipeptidaze: CNDP1 [12] și carnozinaza citosolică (CNDP2 sau CN2) [13], ambele membre ale familiei metaloproteazelor M20 [14]. ]. După cum a fost demonstrat pentru prima dată de Perry și colegii săi, pacienții cu deficit de carnozinază, o afecțiune cunoscută și sub denumirea de carnosinemie, prezintă un exces de carnozină în urină (carnosinurie) și dezvoltă o tulburare neurologică progresivă caracterizată prin defecte mintale și intelectuale severe. handicap [15-17].

Au fost identificate diferite mecanisme care pot explica ipoteza activitate protectoare a carnosinei împotriva declinului cognitiv [18]. De fapt, poate acționa ca neurotransmițător [19], amplificator al sistemului imunitar [20], modulator al metabolismului oxidului nitric [21,22], chelator al metalelor grele [23,24], amplificator al metabolismului energetic celular [25.26], antiglicație, și agent anti-îmbătrânire [27,28]. De asemenea, s-a demonstrat că carnozina modulează sistemul glutamatergic prin reglarea pozitivă a transportorului de glutamat 1 și reducerea concentrațiilor de glutamat în sistemul nervos central (SNC) [29].

Cistanche poate anti-imbatranire

Devine din ce în ce mai evident că neuroinflamația [30-32] și stresul oxidativ [33,34], împreună cu acumularea anormală de proteine ​​la nivel cerebral [35,36], contribuie în mod semnificativ la declinul cognitiv asociat cu diferite patologii ale SNC. Conform acestui scenariu, binecunoscutele activități antioxidante, antiinflamatorii și anti-agregare ale carnozinei au fost recent reconsiderate [37l, pentru a înțelege mai bine potențialul terapeutic al acestei peptide în tratamentul tulburărilor cognitive. Într-un studiu preclinic realizat de Herculano și colab., tratamentul cu carnozină (5 mg/zi timp de șase săptămâni) a reușit să salveze deficitele cognitive și să revină stresul oxidativ și activarea microglială induse de o dietă bogată în grăsimi în hipocampul unui șoarece transgenic. model de AD[38]. Salvarea deficitului cognitiv de către carnozină a fost demonstrată și la șobolanii diabetici induși de streptozotocină [39], precum și la demența vasculară ischemică subcorticală 【40】 și la șoarecii transgenici 3 × Tg-AD, prezentând atât beta-amiloid (Aß)- şi patologia dependentă de tau [41]. Studiile preclinice la șoareci au demonstrat că această dipeptidă este în esență netoxică[42]; în plus, este bine tolerat la om[43,44]fără interacțiuni medicamentoase cunoscute și efecte secundare periculoase.

Trecând de la șoareci la oameni, au fost efectuate diferite studii clinice pentru a explora efectele terapeutice ale carnosinei în tulburările cognitive. Într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo 12-săptămânal, de creștere a dozei, care a implicat 25 de subiecți bolnavi de Războiul din Golf, carnozina (1500 mg/zi) a dat efecte cognitive benefice[45]. Într-un studiu efectuat de Masuoka și colab., au fost demonstrate potențialele efecte protectoare ale suplimentării cu anserină/carnozină (3:1) împotriva declinului cognitiv la subiecții cu APOE4 (plus )deficiență cognitivă ușoară (MCI), posibil prin prevenirea tranziției de la MCI. până la [46]. De asemenea, s-au observat îmbunătățiri ale funcționării cognitive în două studii diferite, folosind un nutraceutic pe bază de pilule (NT-020) care conține carnozină la adulții în vârstă [47] sau o formulă (formula F) care include carnozină administrată împreună cu donepezil până la moderat. subiecți probabili AD [48].

Carnozina a fost propusă ca agent anti-îmbătrânire în urmă cu mai bine de 20 de ani [28]. În următorii ani, au fost efectuate mai multe studii pe oameni pentru a-i testa posibilele efecte pozitive asupra vârstnicilor. S-a demonstrat că suplimentarea alimentară cu carnozină (250-350 mg/zi) în combinație cu analogul său metilat anserina (-alanil-1-N-metil-L-histidină)({650-750mg/ zilnic) timp de aproximativ 13 săptămâni este capabil să îmbunătățească funcția cognitivă[49,50] și activitatea fizică [50], să păstreze memoria episodică verbală și perfuzia creierului [49,51] și să moduleze modificările conexiunii la rețea asociate cu funcția cognitivă [49] ] la persoanele în vârstă.

În ciuda numeroaselor studii preclinice și clinice care au fost efectuate, efectele suplimentării cu carnozină în prevenirea și/sau contracararea declinului cognitiv la om nu au fost încă complet înțelese. Recenzii recente oferă o imagine de ansamblu cuprinzătoare a rolului carnosinei în tulburările neurologice, neurodegenerative și psihiatrice [52], deși nu au fost efectuate meta-analize specifice pentru a analiza eficacitatea clinică a carnozinei în diferite studii randomizate, controlate cu placebo, dublu-orb.

Prin studiul de față, ne-am propus să abordăm această lacună specifică în cunoașterea potențialului terapeutic al carnosinei împotriva declinului cognitiv prin efectuarea unei revizuiri sistematice cu meta-analiză, în conformitate cu ghidurile PRISMA cuplate cu abordarea PICOS, pentru a investiga efectele. a acestei peptide cu profil farmacodinamic multimodal asupra funcției cognitive și simptomelor depresive la subiecții vârstnici.

2. Metode

Proiectarea, analiza și raportarea acestui studiu au urmat elementele de raportare preferate pentru revizuiri sistematice și meta-analize (PRISMA) (Tabelul suplimentar S1)[53]. Mai mult, criteriile de eligibilitate pentru căutare și meta-analize au fost specificate folosind abordarea PICOS: Determinarea populației (P), intervenția (I), comparația (C), rezultatele (O) și designul studiului (S) (Tabelul 1). ).

2.1.Selectarea studiului

O căutare sistematică pe PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/(accesat la 4 martie 2021)), EMBASE(http://www.embase.com/(accesat la 4 martie 2021) ), și Web of Science (www.webofknowledge.com (accesat la 4 martie 2021)) baze de date ale studiilor publicate până în aprilie 2020 au fost efectuate folosind următoarea strategie de căutare: (carnosine ORl-carnosine SAU n-acetil-carnosine SAU n- acetil-1-carnozină SAU histidină SAU beta-alanil-1-histidină SAU b-alanil-1-histidină SAU L-Histidină SAU l-alfa-alanil-1-histidină SAU beta-alanină SAU -alanină SAU beta alanil 3 metilhistidină SAU 3-acidul amino propionic SAU anserina)ȘI (cognitiv SAU cogniție SAU mentală SAU starea de spirit SAU memorie SAU învățare SAU atenție SAU depresie SAU depresivă SAU schizofrenie SAU Alzheimer SAU autism SAU Alzheimer) ȘI (trial clinic randomizat SAU studiu clinic controlat SAU randomizat SAU placebo SAU studiu clinic SAU studiu aleatoriu SAU intervenție SAU înrolat). Căutarea s-a limitat la studiile efectuate pe oameni. Studiile au fost eligibile dacă au îndeplinit următoarele criterii de includere: (i) au fost studii de intervenție cu grupul de control; (ii) au fost efectuate pe adulți; (ii) au evaluat efectul suplimentării cu carnozină asupra funcției cognitive și/sau a depresiei; (iv) a evaluat efectele pe termen lung ale carnozinei mai degrabă decât efectele acute. Au fost excluse studiile care au evaluat efectul carnosinei asupra performanței cognitive. În cele din urmă, studiile care au furnizat date statistice suficiente au fost luate în considerare în continuare pentru meta-analiză.sistancheListele de referință ale studiilor eligibile au fost scanate pentru orice studiu suplimentar neidentificat anterior. Dacă mai mult de un studiu a raportat rezultate pe aceiași indivizi, doar studiul care include dimensiunea mai mare a eșantionului, cea mai lungă urmărire sau cele mai cuprinzătoare date statistice a fost inclus în meta-analiză. Căutarea sistematică și selecția studiilor au fost efectuate de doi autori independenți (.G. și GC).

2.2.Extragerea datelor

Datele au fost extrase folosind un formular de extracție standardizat. Au fost colectate următoarele informații: (i) numele primului autor și anul publicării; (ii) designul studiului și țara; (i) dimensiunea eșantionului și durata intervenției; (iv) sexul și vârsta medie a participanților; (v) tipul de intervenție și caracteristicile sale principale; (vi) scorurile rezultatelor, inclusiv mediile și abaterile standard sau erorile standard sau intervale de încredere de 95% (Cis) pentru fiecare scor la momentul inițial și după urmărire pentru fiecare grup (intervenție și control) sau valoarea p pentru semnificația acestei modificări (de la testul t pereche sau testul Wilcoxon).

2.3. Calitatea studiului și evaluarea riscului de părtinire

Calitatea fiecărui studiu eligibil a fost evaluată în conformitate cu Evaluarea calității NIH a studiilor de intervenție controlată (Tabelul suplimentar S2). Acest instrument permite evaluatorului să atribuie un scor de calitate pe trei niveluri ("bun", "corect" sau "slab"), pe baza a 14 itemi. Instrumentul pentru studiile de intervenție controlată evaluează următoarele: randomizare adecvată, alocarea tratamentului și orbire, similitudinea grupurilor la momentul inițial, ratele abandonului, aderarea la tratament, evitarea altor intervenții, evaluarea măsurilor de rezultat, dimensiunea eșantionului și calculul puterii , rezultatele prespecificate și analiza intenției de tratare. Riscul de părtinire în cadrul studiilor incluse a fost evaluat utilizând instrumentul Cochrane pentru riscul de părtinire pentru studiile randomizate (RoB-2)[54].

2.4. Analize statistice

Toate studiile identificate în timpul căutării sistematice au avut un design de grup independent pre-test-post-test (adică rezultatul a fost măsurat înainte și după intervenție și diferite grupuri au primit intervenția experimentală sau au servit ca grup de control)[55] . Am folosit diferența medie standardizată (SMD) datorită necesității de a armoniza scoruri diferite care măsoară același rezultat cu instrumente diferite. Am folosit așa-numita metrică a scorului brut pentru a ne concentra pe diferențele de grup (adică, mărimea efectului pentru SMD în fiecare grup de intervenție a fost definită ca schimbarea pre-test-post-test împărțită la abaterea standard pre-test, datorită asemănării). fiind mai consecventă între studii ca nefiind influențată de manipulările experimentale)[56]. Transformarea dimensiunilor efectului în metrici de scor brut a necesitat o estimare a corelației populației dintre pre și post-test, care a fost [55]. Modelele cu efecte fixe au fost utilizate pentru a efectua toate meta-analizele, indiferent de eterogenitatea datorată unui număr mic de studii. Pentru a compara instrumentele cu diferențe în direcția scalei, valorile medii dintr-un set de studii au fost înmulțite cu -1. În cele din urmă, pentru a testa dacă variația dintre studii în dimensiunea efectului a fost asociată cu diferențe în metodologia studiilor sau în caracteristicile participanților, au fost efectuate analize de meta-regresie ținând cont de vârstă, sex, dimensiunea eșantionului, durata studiului și momentul inițial. valoarea scorurilor. O valoare p pe două fețe de 0,05 a fost stabilită ca nivel de semnificație pentru comparațiile SMD. Datele au fost analizate folosind software-ul R versiunea 3.6.1 (Development Core Team, Viena. Austria).

3. Rezultate

3.1. Identificarea studiului și procesele de selecție

Căutarea sistematică a dat 516 studii, dintre care 403 și 77 au fost excluse pe baza evaluării titlului și, respectiv, rezumatului. Treizeci și șase de articole au fost evaluate pe baza versiunii full-text, iar 31 de studii nu au îndeplinit criteriile de includere prespecificate. În special, studiile au fost excluse deoarece (i) au raportat efectele acute ale suplimentării cu carnozină, (ii) au raportat rezultate la copii, (iii) au raportat alte rezultate, cum ar fi calitatea vieții a performanței cognitive, (iv) au raportat nu au explorat rezultatele de interes și (v) au fost efectuate pe aceiași pacienți (astfel, a fost inclus doar cel mai recent raport). În cele din urmă, cinci studii [4648,50,57,58] au fost incluse în revizuirea sistematică,

ce este cistanche

Un studiu a fost realizat în SUA [48], trei în Asia [46,57,58] și unul în Europa [50]. Măsurile de rezultat explorate în studii au inclus Mini-Mental State Examination (MMSE)[46,48,50,57], Scala de evaluare a bolii Alzheimer (ADAS)[46,57lClinical Dementa Rating (CDR)[46,50], depresia geriatrică Scala (GDS)[46,50], Beck Depression Inventory (BDI)[57], Wechsler Memory Scale Logical Memory (WMS-LM)[46,49], Profile of Mood Scale (POMS)[58], Componenta de sănătate mintală Rezumat (MCS)[57] și Test scurt al stării mentale (STMS)[50]. Dimensiunea eșantionului și durata testului au variat între 48 și 72 de indivizi și, respectiv, șase până la 13 săptămâni.

Cistanche anti-imbatranire

3.2. Studiul de evaluare a calității

Pe baza evaluării calității NIH a studiilor de intervenție controlată, patru dintre studii au atins un scor de calitate „bună”, în timp ce unul a obținut un scor de calitate „corectă”. Principala limitare a fost că studiile nu au folosit analiza intenționată de tratare și, în mai multe cazuri, dimensiunea eșantionului nu a fost suficient de mare pentru a putea detecta o diferență în rezultatul principal între grupurile cu putere de cel puțin 80 la sută.

3.3. Risc de părtinire

Potrivit Cochrane RoB-2, cele mai multe dintre studii au avut un risc scăzut de părtinire de selecție și uzură (Figura 2, Figura suplimentară S1).

Cu toate acestea, un studiu a demonstrat un risc ridicat de părtinire a performanței din cauza lipsei orbirii [58], iar un studiu de părtinire mare de raportare, deoarece unele dintre date nu au fost raportate în manuscris [48].

3.4. Suplimentarea cu carnozină și funcția cognitivă și de memorie

Patru studii individuale au explorat dacă suplimentarea cu carnozină a afectat funcția cognitivă [46,48,50,57]. Studiul Cornelli[48] a implicat 52 de pacienți (vârsta medie de aproximativ 75 de ani) afectați de boală Alzheimer probabilă moderată deja tratați cu donepezil (5 mg/zi timp de cel puțin două luni); autorii au raportat că MMSE a rămas stabil în grupul tratat cu terapie standard și placebo, în timp ce s-au găsit îmbunătățiri semnificative în grupul de intervenție cu donepezil plus o formulă care conține 100 g de carnozină (printre alți antioxidanți). În studiul lui Szczesniak et al. [50],56 de subiecți sănătoși (vârsta de 65 plus ani) au primit extract de carne de pui care conținea 40% componente de anserină și carnozină sau un placebo pentru 13 săptămâni de suplimentare; valorile medii ale scorurilor la Testul Scurt al Statusului Mental (STMS) au arătat o creștere semnificativă în grupul de intervenție, în special în subscorurile de construcție/copiere, abstractizare și reamintire. Studiul lui Katakura et al.[57] au implicat 60 de voluntari vârstnici sănătoși care au administrat 1 g carnozină/anserină sau un placebo timp de trei luni; conservarea memoriei verbale, evaluată de WMS-LM, a fost observată în grupul de intervenție (în special în rândul participanților mai în vârstă), în timp ce nu au fost observate modificări semnificative în alte măsuri ale funcției cognitive. S-a găsit, de asemenea, o corelație semnificativă între păstrarea memoriei verbale și suprimarea expresiei CC Motif Chemokine Ligand 24 (CCL24; o chemokină inflamatorie) la grupul care avea 70 de ani. Ultimul studiu publicat de Masouka et al. [46] la 54 de subiecți cu MCI, randomizați într-un grup activ care a primit o doză de 1 g pe zi de carnozină/anserină sau un placebo timp de 12 săptămâni, a arătat o îmbunătățire a Evaluării clinice globale a demenței în grupul activ, în comparație cu placebo. , dar nu există rezultate semnificative la celelalte teste psihometrice, inclusiv MMSE și ADAS. Autorii nu au detectat îmbunătățiri ale memoriei episodice verbale, dar, interesant, atunci când au separat subiecții APOE4 pozitivi(APOE4(plus) sau negativi(APOE4(-)), s-a observat o schimbare relevantă din punct de vedere clinic la subiecții APOE4(plus) atât în MMSE și în scorurile gloCDR.

Din cele patru studii, trei au furnizat date suficiente pentru a fi eligibile pentru compararea cantitativă a rezultatelor cognitive. Meta-analiză a inclus două studii care au testat funcția cognitivă prin intermediul MMSE [46,50] și unul prin instrumentul ADAS [57]. Deși rezultatele din studiile individuale nu au arătat diferențe semnificative între grupurile de intervenție și de control, rezultatele meta-analizei (prezentate în Figura 3) au arătat că suplimentarea cu carnozină a condus la un SMD de -0.25 (95% CI =-0.46,-0.04) în favoarea intervenției comparativ cu grupul de control, indicând o îmbunătățire a funcției cognitive.

Nu trebuie raportate constatări cu privire la analiza meta-regresiei cu privire la rolul potențialilor moderatori asupra rezultatelor (Tabelul suplimentar S3).

3.6. Suplimentarea cu carnozină și starea de spirit

Un singur studiu eligibil a explorat efectul suplimentelor cu carnozină asupra stării de spirit (măsurat folosind un chestionar POMS). Studiul a înrolat 72 de lucrători sănătoși de birou cu normă întreagă și i-a randomizat în oricare dintre grupurile de tratament, care au primit o băutură zilnică suplimentară cu 200 g de carnozină împreună cu un tratament computerizat comportamental cognitiv (CCBT) sau un grup placebo. După o perioadă de urmărire de șase săptămâni, studiul a demonstrat că grupurile de carnozină și CCBT au prezentat îmbunătățiri semnificative ale oboselii [58].

4. Discutie

Carnozina este o dipeptidă naturală și un supliment alimentar fără prescripție medicală despre care s-a demonstrat că exercită activitate multimodală și neuroprotectoare, inclusiv detoxifierea radicalilor liberi [59], reglarea în jos a markerilor proinflamatori [60], ca precum și modularea celulelor imune (de exemplu, macrofage și microglia [25,26,61,62]), inclusiv sinteza și eliberarea de neurotrofine, cum ar fi factorul de creștere transformator beta-1 (TGF{- 1 ) [62].

Interesant, carnozina este capabilă să contracareze diferiți factori, cum ar fi neuroinflamația, stresul oxidativ și deficitul de factori neurotrofici care sunt strict conectați cu declinul cognitiv legat de îmbătrânire și riscul de a dezvolta demență [37] (Figura 6).

cistanche benefícios

Există dovezi că factorii dietetici pot modula stresul oxidativ, care, la rândul său, joacă un rol în declinul cognitiv odată cu îmbătrânirea la adulții sănătoși [63]. O recenzie a fost scrisă de Gore-lick, inclusiv studii epidemiologice observaționale și studii clinice, care sugerează cu tărie că inflamația contribuie, de asemenea, în mod semnificativ la afectarea cognitivă și la demență ]64. În sfârșit, în fundal, s-a demonstrat că disfuncția sistemului imunitar și afectarea semnalizării neurotrofinelor, cum ar fi factorul neurotrofic derivat din creier (BDNF) și TGF- 1, ar putea promova declinul cognitiv [65] și neurogeneza [66l , în timp ce activarea celulelor imune (de exemplu, celulele limfoide înnăscute din grupul 2) atenuează declinul cognitiv asociat îmbătrânirii [67].

Pornind de la dovezile preclinice puternice, potențialul terapeutic al carnosinei de a îmbunătăți cogniția la persoanele în vârstă, precum și la pacienții care suferă de tulburări cerebrale a fost recent luat în considerare [52], dar problema impactului clinic al carnozinei asupra declinului cognitiv încă a fost luată în considerare. rămâne deschisă.

Am efectuat prezenta revizuire sistematică cu meta-analiză, în conformitate cu ghidurile PRISMA cuplate cu abordarea PICOS, pentru a examina eficacitatea clinică a carnosinei asupra funcției cognitive și a simptomelor depresive la subiecții vârstnici. Am examinat mai întâi efectele carnosinei asupra funcției cognitive. Luând în considerare toate studiile disponibile care evaluează impactul suplimentelor cu carnozină asupra funcției cognitive, am constatat că doar trei studii au furnizat date suficiente pentru a fi eligibile pentru o comparație cantitativă a declinului cognitiv (Figura 1).

Studiile incluse în meta-analiza noastră au implicat pacienți parțial vârstnici cu declin cognitiv legat de vârstă și pacienți cu MCI, o populație cu risc crescut de a dezvolta AD[46,50,57l. Toate studiile au raportat, într-o măsură diferită, îmbunătățiri ale anumitor măsurători. a statusului cognitiv. Alte două studii [49,51] efectuate pe un eșantion de subgrup de Masuoka și colab., neincluse în meta-analiza noastră, au arătat rezultate similare cu cele ale studiului principal. Este de remarcat să subliniem că, atunci când s-a restrâns analiza la instrumente psihometrice pentru evaluarea funcției cognitive globale (adică, MMSE și ADAS, în special), studiile individuale nu au raportat modificări semnificative, în timp ce un efect general ar fi putut fi observat atunci când s-a pus în comun rezultate. Această observație poate avea explicații diferite. În primul rând, este posibil ca carnozina să afecteze anumite funcții cognitive, poate observabile în context clinic cu instrumente mai specifice, mai degrabă decât cu o evaluare generală a statusului cognitiv. Cu toate acestea, nu am fost capabili să detectăm efectele relevante clinic ale carnozinei asupra memoriei verbale, așa cum au fost evaluate de WMS-LM în 2 studii clinice diferite (Katakura și colab. [57], Masuoka și colab. [46]). Deficitele de memorie verbală sunt asociate cu declinul cognitiv legat de vârstă și, cel mai important, cu MCI [68]. Dacă luăm în considerare efectele crescute detectate de Masuoka și colab. în subiecții MCI APOE4( plus ) [69], sunt necesare studii mai mari pe termen lung (adică, șase luni) dublu-orb, randomizate, controlate cu placebo la pacienții cu MCI amnestic pentru a confirmă această dovadă preliminară a eficacității clinice a carnozinei. În al doilea rând, deoarece studiile individuale au raportat îmbunătățiri ale funcției cognitive a indivizilor din grupurile de intervenție în comparație cu placebo, dar nu au reușit să arate rezultate semnificative, este posibil ca eșantionul să fie nevoie de dimensiuni mai mari pentru a obține semnificația statistică în studiile de intervenție individuale.

În majoritatea studiilor selectate în prezenta meta-analiză, pacienții vârstnici au primit o formulă care conținea 500 mg carnozină/anserină sau 1 g carnozină/anserină. Anserina este un derivat natural al carnozinei, de obicei adoptat pentru că nu este scindată de carnozinaza umană, care este abundentă în serul uman și se știe că reduce biodisponibilitatea carnozinei [70]. Anserina și carnozina au funcții fiziologice raportate echivalente [7l, dar dovezile preclinice ridicate privind efectele procognitive ale carnozinei sugerează că studiile clinice ulterioare cu carnozină în monoterapie (1 g/mor) vs. placebo sunt necesare pentru a înțelege mai bine potențialul terapeutic al carnosinei împotriva declinului cognitiv.

Carnozina ar putea preveni și/sau contracara declinul cognitiv observat la pacienții cu MCI și AD prin activitatea sa anti-agregare [71,72]. Au fost găsite agregate de proteine ​​insolubile în creierul MCI și AD [73], iar carnozina își poate exercita efectele precognitive prin prevenirea tranziției de la monomerii A la oligomerii A [37]. În plus, nu poate fi exclus că carnozina își poate exercita potențialul terapeutic împotriva declinului cognitiv, prin salvarea semnalizării BDNF și TGF- 1 [62,74], două neurotrofine a căror afectare a fost legată de declinul cognitiv legat de vârstă și MCI [62,74] 65,75,76]. Pe lângă binecunoscutele activități antioxidante, antiinflamatorii și anti-agregare, s-a demonstrat, de asemenea, că carnozina este capabilă să reducă produsele finale de glicație avansată (AGE) și nivelurile factorului de necroză tumorală (TNF-) la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 (DM2) [77]. T2DM este cunoscut a fi un factor de risc pentru MCI și AD [78] și au fost identificate diferite legături neurobiologice între T2DM și AD, cum ar fi rezistența la insulină, inflamația de grad scăzut, stresul oxidativ crescut și acumularea de AGE [79,80] . Atunci când se iau în considerare dovezile preliminare ale eficacității clinice a carnozinei la pacienții cu DZ2 în ceea ce privește rezistența la insulină, AGE și TNF-, ar trebui efectuate studii clinice viitoare la pacienții DZ2 cu MCI pentru a înțelege mai bine potențialul terapeutic al carnozinei împotriva declinului cognitiv.

În prezenta revizuire sistematică și meta-analiză, am examinat, de asemenea, efectele carnosinei asupra simptomelor depresive, pornind de la un corp mare de dovezi care arată o legătură puternică între depresie și deficitele cognitive atât la pacienții vârstnici depresivi, cât și la pacienții cu MCI [81]. În studiul de față, nu am reușit să găsim niciun efect al suplimentării cu carnozină asupra simptomelor depresive, așa cum a fost evaluat de instrumente psihometrice diferite și validate la vârstnici, cum ar fi Scala de depresie geriatrică (GDS). Aceste rezultate pot fi explicate luând în considerare eterogenitatea ridicată a instrumentelor psihometrice adoptate în studiile selectate, precum și excluderea din aceste studii a pacienților cu tulburare depresivă majoră (MDD). Disfuncția cognitivă reprezintă o dimensiune biologică și clinică distinctă în MDD, care afectează puternic funcționarea psihosocială la pacienții cu MDD [82]. Un studiu recent realizat de Araminia et al. [83] au găsit primele dovezi ale eficacității clinice a L-Carnosinei (400 mg de două ori pe zi) împotriva simptomelor afective ca terapie suplimentară la pacienții cu MD, dar autorii nu au analizat impactul peptidei asupra simptomelor cognitive. Alte studii dublu-orb, randomizate, controlate cu placebo sunt necesare la pacienții vârstnici cu MD sau la pacienții cu MCI depresivi pentru a evalua eficacitatea clinică a carnosinei atât asupra simptomelor cognitive, cât și asupra simptomelor afective în MDD.

5. Concluzii

Un deficit selectiv de carnozină a fost legat de declinul cognitiv în AD, promovat și de creșterea legată de vârstă a activității CN1 din creier. Pe această linie, diferite studii preclinice au demonstrat efectele neuroprotectoare și procognitive ale carnozinei în modelele experimentale de AD. Este; prin urmare, se așteaptă ca suplimentarea cu carnozină să poată îmbunătăți funcția cognitivă la subiecții vârstnici cu declin cognitiv legat de vârstă, precum și la pacienții cu MCI cu risc ridicat de a dezvolta AD. Am efectuat prezenta revizuire sistematică cu meta-analiză pentru a investiga potențialul terapeutic al carnosinei împotriva declinului cognitiv și a simptomelor depresive la subiecții vârstnici. Am constatat că carnozină/anserină administrată timp de 12 săptămâni, la o doză de 500 mg-l g/zi, a îmbunătățit funcția cognitivă globală și memoria verbală în cele patru studii dublu-orb, randomizate, controlate cu placebo, în timp ce nu au fost detectate efecte asupra simptome depresive. Aceste date sugerează dovezi preliminare ale eficacității clinice a carnosinei împotriva declinului cognitiv, atât la subiecții vârstnici, cât și la pacienții cu MCI, deși sunt necesare studii clinice mai mari și pe termen lung la pacienții cu MCI (cu sau fără depresie) pentru a confirma potențialul terapeutic al carnozinei.

Acest articol este extras din Biomedicines 2021, 9, 253. https://doi.org/10.3390/biomedicines9030253 https://www.mdpi.com/journal/biomedicines