Mecanismul terapeutic și aplicarea clinică a medicinei chinezești pe bază de plante împotriva bolilor de rinichi diabeticiⅠ

Boala diabetică de rinichi (DKD) este complicația majoră a diabetului de tip 1 și 2 și este cauza predominantă a bolii renale cronice și a bolii renale în stadiu terminal. Tratamentul DKD constă în mod normal în controlul glicemiei și îmbunătățirea funcției renale. Blocarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron și inhibarea cotransportatorului sodiu-glucoză 2 (SGLT2) au devenit terapia de primă linie a DKD, dar astfel de tratamente au fost dificil de blocat eficient declinul continuu al funcției renale, ducând în cele din urmă la rinichi. insuficiență și comorbidități cardiovasculare. Mecanismul complex al DKD evidențiază importanța țintelor terapeutice multiple în tratament. Medicina chineză pe bază de plante (compus activ, extract și formulă) îmbunătățește sinergic reglarea metabolismului, suprimă stresul oxidativ și inflamația, inhibă disfuncția mitocondrială și reglează microbiota intestinală și metabolismul asociat prin modularea receptorului GLP, SGLT2, Sirt1/AMPK, AGE/RAGE, Căile NF-kB, Nrf2, NLRP3, PGC-1 și PINK1/Parkin. Studiile clinice dovedesc dovezi de încredere pentru medicina chineză pe bază de plante împotriva DKD, dar sunt încă necesare mai multe eforturi pentru a asigura eficacitatea și siguranța medicinei chineze pe bază de plante. În plus, terapia combinată ideală a medicinei chineze pe bază de plante și a medicinei convenționale oferă în mod normal beneficii mai favorabile pentru tratamentul DKD, punând bazele strategiilor noi de tratare a DKD.

CUVINTE CHEIE: boală renală diabetică, medicina chineză pe bază de plante, mecanism terapeutic, aplicare clinică, reglarea metabolismului

Introducere

Diabetic kidney disease (DKD), also called diabetic nephropathy (DN), is a microvascular complication of diabetes mellitus (DM) and is characterized by microalbuminuria, declined glomerular filtration rate (GFR), and a high risk of cardiovascular disease and stroke. DKD results in high morbidity and mortality worldwide (Koye et al., 2018). Clinically, DKD is defined as the presence of persistently increased urinary albumin (>300 mg/day) or urinary albumin-to-creatinine ratio (UACR>30 mg/g), însoțită de scăderea funcției renale, care în cele din urmă la boală renală în stadiu terminal (IRST). Conform modificărilor patologice, DKD implică îngroșarea membranei bazale glomerulare, expansiunea mezangială, scleroza nodulară și glomeruloscleroza diabetică (Thomas et al., 2015; Anders et al., 2018). DKD este complicația majoră a diabetului de tip 1 și 2 și este cauza predominantă a CKD, care reprezintă aproape 50% din cazurile de IRST (Barrera-Chimal și Jaisser, 2020). Odată ce DKD intră în etapa de dializă, povara economică asupra pacientului și a societății crește foarte mult (Koye et al., 2018).

Tratamentul DKD în stadiul incipient se concentrează în principal pe prevenirea DZ prin gestionarea dietei și a stilului de viață și controlul glucozei. Odată ce a apărut microalbuminuria, tratamentul trebuie să acorde o atenție suplimentară atenuării și întârzierii albuminuriei. Tratamentul vizează hipertensiunea arterială, grăsimea din sânge și acidul uric prezintă, de asemenea, efecte benefice. Medicamentele utilizate în mod obișnuit sunt enumerate în Tabelul 1. Deși metformină, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), blocanți ai receptorilor angiotensinei (ARA), analogi ai peptidei asemănătoare glucagonului-1 (GLP{-1) și dipeptidil inhibitorii de peptidază-4 (DPP-4) întârzie declinul funcției renale, aplicarea acestor medicamente este limitată.

Recent, inhibitorul sodiu-glucoză cotransporter 2 (SGLT2), ca un nou tip de medicament hipoglicemic, acordă multă atenție datorită avantajelor sale evidente. SGLT2 excretă zahărul direct prin rinichi și funcționează numai atunci când glicemia depășește pragul renal de glucoză (Alicic și colab., 2018). Din punct de vedere funcțional, inhibitorii SGLT2 inhibă reabsorbția renală a glucozei în tubul proximal timpuriu, reducând astfel excreția urinară de glucoză și scăzând încărcătura de glucoză. În nefronul diabetic, reglarea compensatorie și supraexprimarea activității reabsorbției glucozei și sodiului SGLT2 în tubul contort proximal are ca rezultat scăderea eliberării de substanțe dizolvate la macula densă. În nefronul diabetic cu inhibare a SGLT, scăderea transportului de glucoză cuplat cu sodiu condus de SGLT2-în tubul contort proximal normalizează livrarea de dizolvat în macula densa, ducând la creșterea reabsorbției de soluție și apă. Cu toate acestea, efectele adverse sunt inevitabile datorită mecanismelor sale, cum ar fi infecțiile tractului urinar și cetoacidoza diabetică. Prin urmare, dezvoltarea de noi medicamente și strategii alternative este urgentă.

Prezentare generală a mecanismului fiziopatologic și a țintei terapeutice a bolii renale diabetice

Sistemul renină-angiotensină-aldosteron

În funcție de caracteristicile DKD, mecanismele sale fiziopatologice includ mecanisme hemodinamice și nonhemodinamice (Figura 1). În faza incipientă a DKD, hipertensiunea intraglomerulară și hiperfiltrarea cu un singur nefron sunt responsabile de leziunea renală (Tonneijck et al., 2017). Îmbunătățirea tonusului arteriolar preglomerular (aferent) și postglomerular (eferent) a prezentat, prin urmare, efecte benefice asupra tratamentului DKD. Sistemul renină-angiotensină-aldosteron (RAAS) controlează metabolismul apei și sării, dar în timpul procesului DKD, supraactivarea RAAS facilitează constricția eferentă și hipertensiunea intraglomerulară pentru a promova progresia bolii (Warren et al., 2019). Inhibarea RAAS, cum ar fi IECA și ARB, a fost utilizată ca terapie de primă linie pentru tratamentul DKD prin menținerea echilibrului tonusului arteriolar și scăderea albuminuriei (Chen et al., 2018a).

Cu toate acestea, blocarea duală a RAAS exercită efecte secundare pentru tratamentul DKD indicând vătămarea arteriolei eferente (Parving și colab., 2012; Fried și colab., 2013). Terapia combinată a antagoniștilor receptorilor mineralocorticoizi (MRA) cu IECA sau ARB scade semnificativ albuminuria și protejează structura glomerulară (Zhou et al., 2016; BarreraChimal et al., 2019; Barrera-Chimal et al., 2022). În special, finerenona, un fel de MRA, a atras multă atenție pentru tratamentul DKD. În comparație cu placebo, tratamentul cu finerenonă scade albuminuria și scade riscurile de progresie a DKD și de evenimente cardiovasculare la pacienții cu CKD și diabet de tip 2 (Bakris și colab., 2020; Filippatos și colab., 2021; Pitt și colab., 2021). În plus, axa enzimei de conversie a angiotensinei 2 (ACE2)/Ang(1-7) prezintă protecție împotriva tratamentului cu DKD în studiile pe animale (Chou și colab., 2013; Liu și colab., 2020a), indicând o țintă terapeutică promițătoare. împotriva DKD. În plus, RAAS participă și la progresia DKD prin mecanisme nonhemodinamice. Supreglarea Ang II contribuie la progresia DKD prin activarea efectelor proinflamatorii și profibrotice (Yang și colab., 2016b; Chen L. și colab., 2017), în timp ce ACE2 recombinant atenuează progresia DKD prin suprimarea stresului oxidativ, fibrozei și proliferarea celulelor mezangiale. (Malek și colab., 2021).

Receptorul de endotelină

Sistemul endotelinei răspunde pentru metabolismul sodiului și al apei. Receptorul endotelinei B este responsabil pentru natriureza și vasodilatația la nivelul tubului proximal, în timp ce activarea receptorului endotelinei A este implicată în retenția de sodiu și vasoconstricția (Stuart et al., 2013). Antagoniştii receptorilor de endotelină reduc albuminuria şi previn declinul funcţiei renale prin dilatarea arteriolei eferente. Conform studiilor clinice atât pe termen scurt, cât și pe termen lung, tratamentul cu atrasentan, antagonistul selectiv al receptorului endotelinei A, reduce semnificativ albuminuria fără a induce retenția evidentă de sodiu (Kohan și colab., 2015) și scade riscul de evenimente renale la pacienți. cu diabet și CKD (Heerspink și colab., 2019).

Scotransportator de glucoză de odiu 2

Pentru terapiile de scădere a glicemiei, inhibarea SGLT2 și agoniştii receptorului GLP-1 sunt alegerile comune pentru tratamentul DKD. Absorbția și consumul de glucoză circulantă, eliberarea de glucoză prin gluconeogeneză și reabsorbția glucozei din filtratul glomerular sunt principalele modalități de menținere a homeostaziei glucozei în rinichi (Alicic et al., 2018). SGLT2 controlează reabsorbția tubulară a glucozei, iar inhibarea SGLT2 prezintă o protecție renală puternică împotriva DKD. Inhibarea SGLT2 îmbunătățește livrarea de dizolvat în macula densă și reactivează feedback-ul tubuloglomerular prin reducerea reabsorbției de sodiu și clor în tubul proximal, ceea ce facilitează inversarea vasodilatației aferente și normalizarea hemodinamicii glomerulare. Mai multe studii clinice mari au dovedit protecția eficientă a empagliflozinului și canagliflozinului la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și CKD (Yale și colab., 2013; Yale și colab., 2014; Wanner și colab., 2016; Cherney și colab., 2017) . Dincolo de efectul hemodinamic, absorbția redusă de glucoză prin celulele tubulare proximale prin inhibarea SGLT2 ameliorează DKD prin inhibarea leziunii tubulointerstițiale legate de hiperglicemie (Anders și colab., 2018; Kalantar-Zadeh și colab., 2021).

Peptidă asemănătoare glucagonului-1 și dipeptidil peptidază-4

GLP-1 este secretat după ingestia de alimente și reduce nivelul de glucoză postprandial prin promovarea secreției de insulină, inhibarea eliberării glucagonului, întârzierea golirii gastrice și scăderea producției hepatice de glucoză (Müller et al., 2019). Eliminarea GLP-1 în modelele animale are ca rezultat o albuminurie redusă și o expansiune mezangială (Fujita și colab., 2014). GLP-1 este degradat de enzima DPP-4 într-un timp scurt, ceea ce indică faptul că inhibarea DPP-4 este potrivită pentru aplicarea clinică, mai degrabă decât GLP-1 (Müller et al., 2019). ). Prin urmare, pentru tratarea DKD sunt utilizați două tipuri de compuși agoniştii receptorului GLP-1 și inhibitorii DPP-4. Studiile clinice mari au confirmat efectele benefice ale agoniştilor receptorilor GLP-1 asupra rezultatelor cardiovasculare, mortalităţii şi rinichilor la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, inclusiv lixisenatidă, liraglutidă, semaglutidă, exenatidă, albiglutidă, dulaglutidă şi semaglutidă orală (Kristensen). și colab., 2019; Yamada și colab., 2021).

Agonistul receptorului GLP-1, liraglutida, coordonează, de asemenea, semnalele lipogenice și lipolitice și protejează funcția mitocondriilor renale împotriva leziunilor renale prin reglarea sirtuinei 1 (Sirt1)/proteina kinazei activate de AMP (AMPK)/coactivatorul receptorului activat de proliferatorul peroxizomului{ Căile {6}} (PGC-1 ) (Wang și colab., 2018). Posibilul mecanism al inhibitorilor DPP-4 pentru tratamentul DKD este o natriureză cu acțiune proximală care crește excreția de sodiu și declanșează feedback tubuloglomerular (Crajoinas și colab., 2011). Studiile clinice mari indică faptul că inhibitorii DPP-4, dulaglutida și albiglutida, scad semnificativ frecvența evenimentelor cardiovasculare majore la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și IRC (Hernandez și colab., 2018; Gerstein și colab., 2019). Pe lângă mecanismul hemodinamic, inhibitorii DPP-4 reduc albuminuria, atenuează scleroza glomerulară și suprimă stresul oxidativ și inflamația (Cappetta și colab., 2019; Marques și colab., 2019).

Prezentare generală a plantelor medicinale chineze în tratamentul bolilor renale diabetice

Un număr mare de studii au arătat că medicina pe bază de plante chineză a demonstrat o eficacitate favorabilă în tratamentul DKD în clinici de zeci de ani și a fost regimul de tratament primar și suplimentar. Medicina pe bază de plante chineză nu funcționează numai pe mecanismele hemodinamice menționate mai sus, dar vizează și stresul oxidativ, scăderea glicemiei, inflamația, fibroza și leziunile podocitelor pentru a exercita efecte benefice asupra tratamentului DKD (Chen et al., 2018b; Chen et al., 2019a) , care acordă multă atenție. În special, medicina pe bază de plante chineză a fost utilizată pe scară largă pentru a trata DKD clinic și a dat rezultate satisfăcătoare, care este recunoscută ca o terapie alternativă promițătoare. Medicamentele chinezești din plante sunt surse importante pentru tratamentul DKD care previne DKD și întârzie progresia DKD prin țintirea mai multor ținte, mai degrabă decât ținte unice, inclusiv compuși, extracte și formule din plante chinezești. Prezentul studiu își propune să revizuiască aplicarea medicamentelor chinezești pe bază de plante la tratamentul DKD în ultimii 3 ani. Începem prin introducerea mecanismelor DKD și a țintelor terapeutice, apoi rezumăm progresele în mecanismele terapeutice și aplicarea clinică a medicamentelor din plante chinezești în tratamentul DKD și încheiem prin a comenta candidații terapeutici promițători din medicamentele din plante chinezești pentru a evidenția importanța și capacitatea plantelor chinezești. medicamente pentru tratamentul DKD.

Mecanismul terapeutic al medicinei chineze pe bază de plante în tratamentul bolilor renale diabetice

Reglarea metabolismului

Numeroase medicamente din plante chinezești au demonstrat eficacitate benefică în tratamentul DKD în clinici. Aici, descriem doar câteva dintre constatările importante din motive de concizie și introducem aceste constatări importante în funcție de potențialele lor ținte terapeutice (Figura 2; Tabelul 2). Prin țintirea receptorilor DPP-4 și GLP{-1, Abelmoschus esculentus inhibă semnificativ stresul oxidativ și fibroza renală pentru a îmbunătăți funcția renală și a atenua leziunile renale diabetice în modelul indus de streptozocină (STZ) (Peng și colab. , 2019). Icariina, un flavonoid extras din Herba epimedium, activează receptorul GLP-1 pentru a atenua fibroza tubulointerstițială la șobolanii DKD (Jia și colab., 2021). Dincolo de receptorul GLP-1, icariina atenuează inflamația prin inducerea inactivării proteinei 3 asociate domeniului proteic termic al receptorului asemănător NOD (NLRP3) și activarea receptorului de estrogen cuplat cu proteina G (GPER) prin proteina asociată Kelch1ike ECH l (Keap1) -axa factorului nuclear eritroid2-factorul 2 (Nrf2)/hemoxigenaza-1 (HO-1) și inhibarea receptorului de tip toll-like 4 (TLR4)/factor nuclear-kappa B ( NF-κB) calea semnalului (Qiao și colab., 2018; Wang și colab., 2020; Qi și colab., 2021; Ding și colab., 2022) și previne tranziția epitelial-mezenchimală (EMT) a celulelor epiteliale tubulare prin modularea axei p2 miR-122-5p/forkhead box față de DKD (Zang și colab., 2022).

Produșii finali de glicare avansată (AGE) sunt produșii de glicare neenzimatică dintre gruparea aldehidă a zaharidei și gruparea amino a proteinei, lipidelor sau acidului nucleic. AGE au ca rezultat transformarea ireversibilă a proteinei prin glicare și facilitează progresia DKD. Acumularea de AGE și receptori de AGE (RAGE) accelerează leziunile glomerulelor și tubulare și proteinuria progresivă (Tang și colab., 2021). Calea AGE/AGE este ținta terapeutică esențială a plantelor medicinale chineze. Catalpol, un glicozid iridoid izolat din rădăcina Rehmannia glutinosa, ameliorează în mod semnificativ disfuncția endotelială indusă de AGE/RAGE și inflamația la șoarecii DKD și întârzie progresia DKD prin calea kinazei care conțin spirală asociată RAGE/RhoA/Rho (ROCK și colab.) ., 2021). Terapia combinată a catalpolului cu login izolat din Cornus officinalis previne în mod cooperant apoptoza podocitelor prin țintirea căii AGE/RAGE și exercită efecte mai puternice decât cele utilizate singure împotriva DKD (Chen și colab., 2020b).

Catalpol stabilizează, de asemenea, citoscheletul podocitelor și îmbunătățește autofagia podocitelor lezate pentru a preveni DKD prin suprimarea țintei la mamifere a activității rapamicinei și prin promovarea translocației nucleare a factorului de transcripție EB și inhibă stresul oxidativ și inflamația prin calea AMPK/Sirt1/NF-κB (Chen Y. et al. , 2019; Chen și colab., 2020a). Noua polizaharidă izolată din Moutan Cortex reduce semnificativ nivelurile serice de AGE și RAGE pentru a preveni progresia DKD la un model de șobolan (Lian și colab., 2021). Pe lângă compușii activi din medicina chineză pe bază de plante, extractul de spermă de Cassiae controlează metabolismul glucozei și lipidelor și suprimă stresul oxidativ și răspunsurile inflamatorii prin reglarea AGE și RAGE împotriva DKD într-un model de șobolan indus de STZ (Wang et al., 2019). Ceaiul alb și ceaiul alb de copac bătrân ameliorează acumularea de AGE în rinichii modelului de șoarece indus de STZ și atenuează stresul oxidativ și inflamația prin activarea căii Sirt1/AMPK (Xia și colab., 2021). În plus, formulele chinezești din plante, inclusiv formula Xiaokeyinshui, decoctul Huang-Lian-Jie-Du și decoctul Jiangtang prezintă efecte de protecție renală în modelele animale DKD prin intermediul căii de reglare a AGE/RAGE (Hong și colab., 2017; Zhou și colab., 2020; Tang și colab., 2022).

SGLT2 este o țintă terapeutică importantă a plantelor medicinale chinezești. Coreopsis tinctoria Nutt este utilizat pe scară largă pentru a trata hipertensiunea arterială și diareea, iar SGLT2 este ținta sa potențială terapeutică. Extractul său alcoolic protejează leziunile renale diabetice la șoarecii db/db prin suprimarea fosfatazei mediate de miR-192- și miR-200b și omologul tensinei șters pe cromozomul zece (PTEN)/fosfoinozitid3-kinaza (PI3K) / Calea AKT (Yu et al., 2019), în timp ce extractul său de acetat de etil controlează căile de semnalizare a factorului de creștere de transformare- 1/Smads, AMPK și NFκB pentru a întârzia progresia DKD (Yao și colab., 2019). Studii ulterioare arată că marina și flavanomareina sunt compușii activi ai C. tinctoria pentru a preveni progresia DKD. Martin inhibă direct expresia SGLT2 și apoi activează calea AMPK/acetil-CoA carboxilază (ACC)/PGC-1 pentru a corecta hiperglicemia și dislipidemia și leziunile renale diabetice la șoarecii db/db (Guo și colab., 2020). Splina tirozin kinaza este ținta terapeutică potențială a flavanomareinei pentru a ameliora matricea extracelulară (ECM) indusă de glucoză ridicată împotriva DKD (Zhang și colab., 2020a). În plus, decoctul Yiqi Jiedu Huayu și rețeta Huayu Tongluo suprimă leziunile renale diabetice în modelul de șobolan indus de STZ prin modularea căii AMPK (Li și colab., 2021; Xuan și colab., 2021).

pentru mai multe informații:ali.ma@wecistanche.com