Potențialul terapeutic al izoflavonelor cu accent pe daidzeină

Vă rog contactațioscar.xiao@wecistanche.compentru mai multe informatii

1 Departamentul de îngrijire farmaceutică, Ministerul Gărzii Naționale-Afaceri de Sănătate, Riad, Arabia Saudită
2 Centrul de Cercetare în Fitochimie, Universitatea de Științe Medicale Shahid Beheshti, Teheran, Iran
3 Departamento de Ciencias Básicas, Facultatea de Științe, Universidad Santo Tomas, Chile
4 Centrul de Biologie Moleculară și Farmacogenetică, Nucleu de Bioresurse Științifice și Tehnologice, Universidad de La Frontera, Temuco 4811230, Chile
5 Departamentul de Biotehnologie de Mediu, Universitatea de Tehnologie din Lodz, Wolczanska 171/173, 90-924 Lodz, Polonia
6 Amrit Campus, Universitatea Tribhuvan, Kathmandu, Nepal
7 Departamentul de Medicină și Chirurgie de Est, Direcția de Științe Medicale, Universitatea GC Faisalabad, Pakistan
8 Institutul de Management al Sănătății, Universitatea Dow de Științe ale Sănătății, Karachi, Pakistan
9 Departamentul de Nutriție și Dietetică, Facultatea de Farmacie și Centrul pentru o viață sănătoasă, Universitatea din Concepción, 4070386 Concepción, Chile
10 Cercetare translațională în îmbătrânire și longevitate (TRIAL Group), Institutul de Cercetare în Sănătate din Insulele Baleare (IdISBA), 07122 Palma, Spania
11Grupo Multidisciplinar de Oncología Traslacional (GMOT), Institut Universitari d'Investigació en Ciències de la Salut (IUNICS), Universitat de les Illes Balears (UIB), Instituto de Investigación Sanitaria Illes Balears (IdISBa), 07122 Palma, Spania 12Departamentul de Biologie, Facultatea de Științe, Universitatea Sivas Cumhuriyet, 58140 Sivas, Turcia
13Centrul de Cercetare și Aplicații pentru Dezvoltarea Apiculturii, Universitatea Sivas Cumhuriyet, 58140 Sivas, Turcia
14Facultatea de Medicină, Universitatea din Porto, Alameda Profesor Hernâni Monteiro, 4200-319 Porto, Portugalia
15Institutul pentru Cercetare și Inovare în Sănătate (i3S), Universitatea din Porto, 4200-135 Porto, Portugalia
16Institutul de Cercetare și Formare Avansată în Științe și Tehnologii ale Sănătății (CESPU), Rua Central de Gandra, 1317, 4585- 116 Gandra, PRD, Portugalia 17Departamentul de Biologie Moleculară și Genetică, Facultatea de Științe și Artă, Universitatea Bingol, Bingol 1200 , Turcia 18Divizia de procesare chimică și biochimică, ICAR–Institutul Central de Cercetare pentru Tehnologia Bumbacului, Mumbai 400019, India 19Departamentul de Oncologie Clinică, Spitalul Queen Elizabeth, Kowloon, Hong Kong

Vă rugăm să faceți clic aici pentru a afla mai multe

Introducere

Nutraceuticele conțin combinații selective de componente bioactive specifice derivate din plante cu proprietăți medicinale renumite, de prevenire a bolilor și/sau de îmbunătățire a sănătății. Astfel de compuși includ polifenoli, carotenoizi,flavonoide,izoflavonoide, terpenoide, glucozinolați, fitoestrogeni și fitosteroli. Studiile asupra acestor substanțe fitochimice au arătat, de asemenea, activități farmacologice pozitive în sănătatea umană [1]. În ceea ce privește sursele de plante bogate în fitochimice și în ceea ce privește sursele de izoflavonoide, soia și alte plante leguminoase sunt principalele surse de izoflavone active genisteina și daidzeina [2]. Daidzein [7-hidroxi-3-({4-hidroxifenil)-4H-1-benzopiran-4-one] (Figura 1) este un fitoestrogen natural care se încadrează în categoria estrogenilor nesteroidieni [3], cu numeroase activități farmacologice, cum ar fi antihemolitic, antioxidant , șiantiinflamatoractivități [4, 5]. Daidzeina poate fi găsită în produsele alimentare derivate din soia, cum ar fi formulele pentru sugari pe bază de soia, făina de soia, proteina texturată din soia, izolatele de proteine ​​din soia, tofu, tempeh și miso. În plus, făina de soia este folosită pentru fortificarea altor făinuri, inclusiv grâu, orez și porumb. Conținutul de daidzeină al acestor produse este destul de variabil, adică cantitatea de daidzeină este de 22 mg într-o jumătate de cană de miso, 15 mg în 3 uncii de tempeh, 8 mg în 3 uncii de tofu și 7 mg într-o cană de lapte de soia. [6]. Structura chimică a daidzeinei este analogă cu estrogenii de la mamifere, făcându-l un candidat promițător pentru un scop dublu prin înlocuirea/împiedicarea unor astfel de hormoni și a receptorilor corespunzători acestora. Prin urmare, daidzeina ar putea fi o strategie terapeutică pentru afecțiunile de sănătate dependente de estrogen, cum ar fi cancerul de sân [7] și de prostată [8], diabet, osteoporoză și boli cardiovasculare (CVD) [9]. Cu toate acestea, daidzeina are și alte activități biologice independente de receptorul de estrogen (ER-), de exemplu, capacitatea de a reduce daune oxidative, de a regla reacția imună [10] și de a induceapoptoza, direct legate de efectele lor anticancerigene [11]. Astfel, astfel de activități, împreună cu caracteristicile de toxicitate minimă, fac daidzeina un compus promițător pentru proiectarea medicamentelor. În acest sens, prezenta revizuire urmărește să ofere o imagine de ansamblu aprofundată a potențialei utilizări a daidzeinei pentru a preveni sau trata unele afecțiuni grele de sănătate umană. În primul rând, ne concentrăm pe farmacodinamia zeinei și pe limitările actuale pentru utilizarea acesteia. Apoi, descriem pe scurt câteva mecanisme de acțiune propuse și, în final, trecem în revistă implicațiile acestora în sănătatea umană, arătând cele mai recente cercetări în domeniu, și anume, concentrându-ne pe capacitatea sa de a ameliora simptomele postmenopauzei, precum și pe potențialele sale proprietăți anticancerigene și antiîmbătrânire.

Farmacodinamica daidzeinei

Daidzeina se găsește predominant în soia și în multe alimente nefermentate nu numai sub formă de daidzin, un conjugat glicozidic [12, 13], ci și ca acetilglicozidă și aglicon [14]. Daidzinul nu este absorbit direct în intestin și, în schimb, trebuie să fie hidrolizat în glicon sub formă de daidzeină [15] de către -glucozidaze în intestinul subțire [16]. Forma agliconă este fie absorbită, fie metabolizată la diferite tipuri de metaboliți de către bacteriile intestinale umane, inclusiv zeina dihidrodaid [15], equol și O-desmetilangolensină (O-DMA, un metabolit fără activitate estrogenică) (Figura 2) [17] . Această biotransformare intestinală este realizată prin mai multe reacții, cum ar fi reducerea, metilarea și demetilarea, hidroxilarea și scindarea inelului C [18]. Agliconul absorbit este metabolizat în principal în derivați glucuronidați și, într-o măsură mai mică, în conjugați sulfatați de către enzimele de fază I și II [19–21]. Apoi, acești metaboliți pot fi metabolizați în continuare în ficat sau pot fi secretați în bilă și reciclați [22]. În cele din urmă, atât daidzeina neabsorbită, cât și derivații biliari care ajung în colon sunt supuși deconjugării de către enzimele bacteriene și sunt apoi reabsorbiti sau metabolizați [18, 22-25]. Studiile privind absorbția, biodisponibilitatea, distribuția și excreția daidzeinei sunt încă limitate [15, 26, 27], datele obținute până acum dezvăluind apariția unui pic mic în plasmă la aproximativ 1 oră după ingestie, daidzeina fiind absorbită în intestinul subțire. [28]. Un vârf mai mare apare după 5-8 h, din reciclarea conjugaților și absorbția colonului. Interesant, daidzeina poate fi găsită în plasmă mai ales în forma sa conjugată și o proporție mică sub formă de aglicon [29]. Un studiu clinic a arătat că ingestia de daidzeină sub formă de glucozidă are ca rezultat o biodisponibilitate mai mare decât consumul formei aglicone [30], în timp ce un studiu anterior a arătat date contrare [31]. Aceste rezultate controversate ar putea fi explicate prin diferențele de tip deglicozidesau influența altor izoflavone asupra metabolismului lor [32]. Indiferent de aceste studii, se pare că daidzeina atinge concentrația maximă în plasmă la aproximativ 7 ore după ingestie [33], ceea ce pare să fie direct legat de procesul său complex de absorbție. În cele din urmă, un studiu realizat de Setchell și colab. [33] au sugerat că aproape toată daidzeina este absorbită și metabolizată rapid, deoarece excreția în fecale și urină a fost minimă, deși până la 30% din aportul de daidzeină poate fi recuperat în urină. În ceea ce privește activitatea biologică a daidzeinei, precum și a altor izoflavone, aceasta este foarte dependentă de biotransformarea acestora și s-au constatat diferențe uriașe în metabolismul daidzeinei între oameni, șobolani și șoareci, ceea ce sugerează că nu toate studiile de cercetare referitoare la daidzeină și efectele sale oxidative. Medicină și longevitate celulară.

poate fi extrapolat la om. La om, glucuronidele sunt principalii metaboliți plasmatici de fază II, iar proporția de daidzeină plasmatică și de alți agliconi (0.{5-1,3 la sută) este semnificativ scăzută în comparație cu alte animale [21]. Mai mulți factori, cum ar fi vârsta, sexul sau dieta, au fost descriși pentru a influența biodisponibilitatea izoflavonelor la om. De exemplu, principala sursă de izoflavone în rândul populației asiatice este produsele din soia fermentată, care conțin izoflavone sub formă de agliconi și pot fi absorbite direct. Pe de altă parte, în dieta occidentală, sursa principală este boabele de soia gătite, laptele de soia și proteinele vegetale, care conțin forma glucozidă [34]. Interesant este că un aport crescut de daidzeină sau un consum prelungit pare să nu-i modifice biodisponibilitatea sau farmacocinetica (Setchell, Faughnan, Avades, Zimmer-Nechemias, Brown, Wolfe, Brashear, Desai, Oldfield, Botting și [3]). Un alt factor important care determină biodisponibilitatea daidzeinei este diferitele matrici alimentare utilizate [26, 35]. Cas study et al. [36] au arătat că absorbția daidzeinei este mai rapidă atunci când se consumă lapte de soia, cu conjugați glucozidici decât alimentele solide din soia, cu o diferență semnificativă de 2 ore. Un alt studiu a constatat că fibrele insolubile, cum ar fi inulina, ar putea crește absorbția daidzeinei [37, 38], parțial datorită stimulării creșterii bacteriene [9]. Cu toate acestea, există un aspect cheie al metabolismului daidzeinei care trebuie luat în considerare atunci când se studiază beneficiile sale potențiale. Nivelurile plasmatice nu se corelează bine cu concentrația care poate ajunge efectiv la diferitele țesuturi. De fapt, cuantificarea izoflavonelor și a derivaților acestora în țesuturile umane nu este de obicei determinată și poate varia în mare măsură [24]. De exemplu, la om, nivelurile de equol variază între 22 și 36 nmol/kg în țesutul adipos al sânului și 456-559 nmol/kg în țesutul glandular [23, 39]. Aceste caracteristici farmacocinetice complexe ale daidzeinei, împreună cu insolubilitatea lor în apă și ulei, au blocat utilizarea lor ca compus extrem de comun în medicină sau ca nutraceutic. Astfel, au fost dezvoltate mai multe strategii pentru a îmbunătăți biodisponibilitatea daidzeinei, inclusiv formulări emulsionante sau încapsularea cu ciclodextrine [9]. De exemplu, Peng et al. [40] au conceput derivați solubili în grăsimi prin esterificarea acidului sulfonic și au declarat că aceștia sunt capabili să îmbunătățească atât absorbția celulelor daidzeinei, cât și activitățile sale biologice. Mai multe tehnici pentru modificarea compușilor naturali sunt în curs de dezvoltare și sunt discutate în alte recenzii [41, 42]. Equol (4′,7-isoflflavandiol) este metabolitul daidzeinei care prezintă cea mai puternică activitate biologică. Doar un mic procent din populația lumii poate metaboliza daidzeina în equol de către bacteriile intestinale [43]. Neproducătorii de equol, care au o prevalență între 80 și 90% la subiecții umani, convertesc o mare parte din daidzeină în O-DMA [18]. Equol și O-DMA sunt probabil produse de diferiți taxoni bacterieni. Lu și Anderson [44] au documentat că doar 30% din populația lor de studiu a prezentat conjugați de equol în urină după administrarea de soia și nu au fost raportate diferențe în ceea ce privește tipul de dietă. În plus, un consum prelungit de soia a condus la capacitatea de a produce equol într-o mică parte a femeilor neproducătoare de equol. În acest sens, unii factori cunoscuți care limitează capacitatea de a produce equol sunt etnia și obiceiurile alimentare [18]. De exemplu, până la 50-70 procente din populația asiatică sunt producători egali, în comparație cu doar 20-30 procente dintre indivizii occidentali [45]. Brown și colab. [46] au sugerat că capacitatea de a produce equol se dezvoltă în primii ani de viață și pare să fie legată de compoziția dietei în primii ani, deoarece au observat că sugarii alăptați au prezentat cel mai mic procent de producători de equol. Alte studii au încercat să îmbunătățească producția de equol prin modificarea obiceiurilor alimentare. De exemplu, Kruger et al. [47] au analizat efectele unui supliment de izoflavone cu kiwi, așteptându-se să vadă o îmbunătățire a producției de equol. În mod surprinzător, suplimentarea cu kiwi nu a avut niciun efect asupra producției de equol și, de fapt, a atenuat efectele suplimentelor cu izoflavone asupra reducerii nivelului de lipoproteine ​​de înaltă densitate (HDL) la femeile aflate în postmenopauză. Suplimentarea cu fructo-oligozaharide nu a reușit, de asemenea, să crească producția de equol la femeile japoneze aflate în postmenopauză [48]. Până în prezent, majoritatea tulpinilor bacteriene producătoare de equol aparțin familiei Coriobacteriaceae și includ Adlercreut Zia equolifaciens, Asaccharobacter collates, Enterorhabdus mucosicola și Slackia isoflflavoniconvertens și Slackia equolifaciens. Au fost identificate și alte tulpini producătoare de equol, și anume, speciile Bifidobacterium, Lactobacillus, Lactococcus, Pediococcus și Proteus [18]. Implicarea microbiotei intestinale în metabolismul daidzeinei evidențiază importanța analizei modului în care dieta și, în mod specific, modul în care produsele din soia pot afecta echilibrul acestor microorganisme și înțelegerea declanșatorilor diferențelor individuale [43]. De exemplu, un studiu recent a arătat că administrarea de izoflavone nu a schimbat numărul de copii ale speciilor de Coriobacteriaceae în fecale, indiferent de dietă [18]. Iino şi colab. [49] au raportat că aportul de daidzeină a crescut odată cu vârsta, precum și capacitatea de a produce equol. În mod interesant, atât producătorii de equol, cât și neproducătorii au avut bacterii producătoare de equol, deși abundența relativă a 2 specii, și anume, A. relates și S. isoflflavoniconvertens, a fost semnificativ mai mare la producătorii de equol.

Activități farmacologice Daidzein: accent pe dovezile clinice

Datele epidemiologice sugerează că consumul de izoflavone poate avea beneficii pentru sănătate și poate reduce riscul unor boli legate de vârstă, inclusiv osteoporoza, BCV și mai multe tipuri de cancer, precum și poate reduce simptomele asociate menopauzei [18]. Tabelul 1 reia diferitele studii pe oameni care raportează efectele daidzeinei sau ale izoflavonelor în mai multe tulburări.

În populația asiatică, cu predominanța produselor din soia în alimentația lor, aportul de izoflavone poate fi de până la 50 mg/zi, în timp ce în țările occidentale este mai mic de 2 mg, deși poate fi mai mare la femeile aflate la menopauză [109]. Ca fitoestrogen, daidzeina își poate induce efectele prin interacțiunea cu ER, deoarece posedă o similitudine puternică cu 17- -estradiolul (E2), principalul hormon sexual feminin. Două subtipuri ER, și anume, ER și ER, au fost descrise cu distribuție tisulară și afinități diferite de legare a ligandului. ER se găsește în principal în țesuturile mamare și uterine și a fost asociată cu o proliferare celulară mai mare. Pe de altă parte, ER este izoforma predominantă în creier, oase și vasele de sânge și este legată de diferențierea celulelor. Astfel, pentru a evalua efectele generale ale daidzeinei sau ale oricărui alt fitoestrogen, trebuie luat în considerare raportul ER/ER, deoarece răspunsul celular poate diferi considerabil de la un țesut la altul [110, 111]. Atât daidzeina, cât și equol sunt agoniști ER și ER, cu afinități mai mari pentru acesta din urmă și pot interfera cu calea lor de semnalizare. Cu toate acestea, au fost descrise și alte mecanisme de semnalizare independente de ER, inclusiv reglarea protein kinazei, inhibarea enzimatică, modularea factorului de creștere, activitatea antioxidantă sau modificări epigenetice [111]. 3.1. Daidzein și alergii. Deși se știe că estrogenii reglează răspunsul imun, studiile epidemiologice care evaluează asocierea dintre izoflavonele dietetice și tulburările alergice sunt încă limitate. Miyake și colab. [50] au sugerat că consumul de soia și daidzeină pot reduce rinita alergică la femeile japoneze, deși nu a existat un efect de răspuns la doză. Pe de altă parte, alte produse, cum ar fi tofu sau boabele de soia fermentate, nu au arătat nicio diferență în prevalența rinitei alergice. Cu toate acestea, trebuie luat în considerare faptul că soia este un alergen alimentar puternic, astfel că consumul ei poate fi contraproductiv când vine vorba de tulburări alergice. Smith şi colab. [51] au evaluat suplimentarea cu izoflavone de soia la pacienții astmatici slab controlați și nu au găsit diferențe în funcția pulmonară între pacienții de control și pacienții cu suplimente cu izoflavone. 3.2. Efectele daidzeinei asupra osteoporozei și simptomelor menopauzei. Osteoporoza are o incidență mare în rândul femeilor aflate la menopauză, deoarece estrogenii reglează metabolismul osos și în cele din urmă previn pierderea osoasă. Astfel, reducerea estrogenilor este asociată cu un risc mai mare de osteoporoză, iar terapia de substituție hormonală a fost propusă ca soluție pentru reducerea acestui risc [112]. În acest sens, izoflavonele din soia au fost, de asemenea, studiate pentru prevenirea osteoporozei. Într-adevăr, suplimentarea cu izo-flavone timp de 4 și 6 luni în Medicina Oxidativă și Longevitate Celulară.

Cistanche pentru anti-oboseala

femeile aflate în postmenopauză au dus la o densitate osoasă crescută și o îmbunătățire a biomarkerilor de resorbție și formare osoasă [52, 53]. Abdi și colab. [57] au raportat în revizuirea lor sistematică că izoflavonele pot îmbunătăți sănătatea oaselor și pot preveni pierderea densității minerale la femeile aflate la menopauză. Estrogenii exercită, de asemenea, efecte directe asupra homeostaziei calciului prin mecanisme independente de ER. De fapt, o corelație între nivelurile de estradiol și calciu a fost descrisă și invers corelată cu fracturile asociate osteoporozei la om [113]. Recent, Lu et al. [54] nu au raportat modificări ale nivelurilor de calciu seric cu absorbția de pastile cu izoflavone, care conțin 60 mg genisteină și daidzeină, 5 zile/săptămână timp de 2 ani. Cu toate acestea, a fost propusă o potențială asociere între excreția urinară de daidzeină și nivelurile serice de calciu și clorură. Pawlowski şi colab. [55] a arătat că tratamentul cu 105,23 mg izoflavone totale/zi, inclusiv genisteina, daidzeină și gliciteină, a condus la o creștere a retenției de calciu în oase, deși nu a fost raportată nicio diferență atunci când au fost comparați producătorii de equol și neproducătorii. Pe de altă parte, Nayeem și colab. [56] au găsit o corelație între nivelurile de izoflavone urinare și scăderea densității minerale la femeile cu niveluri scăzute de calciu. Mai multe studii au analizat efectul daidzeinei și equolului în reducerea simptomelor menopauzei la femei, cum ar fi bufeurile și durerile musculare și articulare [2, 58]. Suplimentarea cu 10 mg de equol de 3 ori/zi a redus simptomele precum anxietatea, depresia și oboseala la femeile aflate în postmenopauză [59]. Alte studii au arătat, de asemenea, o îmbunătățire a unor simptome, inclusiv frecvența bufeurilor, rigiditatea musculară, transpirația și funcția renală [58, 60, 63]. Interesant este că în mai multe studii, femeile producătoare de equol au arătat o scădere a anxietății [59] și a scorurilor bufeurilor, precum și a transpirației și oboselii [61] și a intensității bufeurilor de FL [62] în comparație cu femeile care nu produc equol. Cu toate acestea, alte studii nu au raportat beneficii ale suplimentelor cu daidzeină sau izoflavone în reducerea simptomelor menopauzei [64]. Pentru a aborda o astfel de controversă, au fost efectuate câteva meta-analize. Chen şi colab. [65] nu a raportat nicio dovadă de îmbunătățire a indicelui Kupperman, un chestionar privind simptomele menopauzei, pentru femeile aflate sub tratament cu fitoestrogeni. Cu toate acestea, pe baza datelor obținute, autorii au dezvăluit că fitoestrogenii par să reducă frecvența bufeurilor fără a avea efecte secundare marcate. O altă meta-analiză a raportat o astfel de reducere a bufeurilor FL cu izoflavone, precum și alte efecte benefice asupra sănătății vasculare, deși nu au fost capabile să amelioreze simptomele urogenitale [66]. Astfel, luate împreună, astfel de rezultate controversate asupra efectelor potențiale ale daidzeinei și ale altor izoflavone se datorează, probabil, lipsei de protocol de tratament standardizat, deoarece sunt utilizate diferite doze, perioade de studiu, compoziția suplimentului și metode pentru a determina rezultatele. Un alt motiv propus pentru această discrepanță în rezultate este că majoritatea studiilor nu reușesc să distingă producătorii de equol de cei neproducători și să determine nivelurile de equol liber, neconjugat, care este probabil principalul efector [114]. 3.3. Daidzein și Cancer. Ratele de incidență și mortalitate ale tumorilor dependente de hormoni, cum ar fi cancerul de sân, de prostată și ovarian, sunt considerabil mai scăzute în Asia în comparație cu țările occidentale. Acest fapt a fost atribuit consumului mai mare de izoflavone de soia în populația asiatică, ceea ce a crescut interesul pentru izoflavonele de soia atât pentru prevenirea, cât și pentru tratamentul unor astfel de tipuri de cancer [115]. Cu toate acestea, unele probleme nu au fost încă rezolvate, cum ar fi biodisponibilitatea acestor compuși în țesutul țintă. Cele mai multe studii arată un efect dublu al izoflavonelor asupra cancerului în funcție de concentrația acestora. Astfel, distribuția și concentrația tisulară trebuie determinate pentru a înțelege dacă daidzeina sau alți compuși pot avea efecte benefice sau dăunătoare în cancer [116]. De exemplu, Bolca și colab. [23] au analizat concentrația de izoflavone în țesutul normal al sânului în urma unei intervenții alimentare care crește aportul de izoflavone și au descoperit că izoflavonele pot atinge niveluri semnificative în sân pentru a obține un efect benefic. Mai multe studii in vitro au descris un efect anticancer al daidzeinei în diferite tipuri de tumori [117–121]. Printre mecanismele descrise, sa raportat că daidzeina induce apoptoza și stoparea ciclului celular în linia celulară de cancer ovarian SKOV3 [122] sau induce modificări epigenetice in vivo [123]. Mai mult, daidzeina ar putea modula expresia lungă a ARN noncoding (lncRNA) în unele tipuri de cancer, deoarece s-a raportat că mai multe izoflavone vizează aceste molecule [124]. Impactul soiei asupra carcinogenezei mamare a fost evaluat pe scară largă. O meta-analiză realizată de Chi și colab. [81] au arătat că izoflavonele de soia pot fi asociate cu o incidență mai mică a cancerului de sân și că pacienții cu cancer de sân ER-negativ ar putea beneficia de o suplimentare cu izoflavone. O scădere a recurenței cancerului de sân a fost descrisă atât pentru consumul de soia [67], cât și pentru suplimentarea cu daidzeină [68] la femeile aflate în postmenopauză. În mod interesant, consumul de soia a fost asociat și cu o scădere Tabel 1: Continuare. Activitate farmacologică Tip studiu Doză/tip de tratament Rezultate Referințe Nu există efecte benefice pentru controlul glicemic la pacienții diabetici RCT 50 mg daidzein/zi, 12, 24 săptămâni Nu există efecte benefice pentru controlul glicemic sau sensibilitatea la insulină la pacienții cu diabet [107] RCT 10 mg equol /zi, 12 săptămâni Controlul glicemic posibil îmbunătățit la pacienții supraponderali [108] CT: studiu clinic; LDL: lipoproteine ​​cu densitate joasă; RCT: studiu randomizat controlat; SR: o revizuire sistematică; TC: colesterol total; TG: trigliceride. 7 Medicina oxidativă și longevitatea celulară Exprimarea HER2/neu și a PCNA în tumori, direct legată de un fenotip tumoral mai proliferativ, malign [125]. Pe de altă parte, Shike și colab. [71] a descris o semnătură genică asociată cu o proliferare celulară mai mare la femeile cu cancer de sân cu un supliment de proteină din soia, avertizând asupra posibilelor efecte contraproductive ale suplimentării cu soia pentru pacienții cu cancer de sân. Cu toate acestea, Asociația Americană pentru Cercetarea Cancerului recomandă consumul de soia femeilor, inclusiv celor diagnosticate cu cancer de sân [2]. Într-o meta-analiză, izoflavonele au arătat o asociere nesemnificativă cu un risc scăzut de cancer de sân, precum și cu compuși individuali precum genisteina, daidzeina și gliciteina [69]. Consumul de izoflavone din soia a fost, de asemenea, asociat cu un risc redus de cancer endometrial [77, 78] și ovarian [79, 80]. Cu toate acestea, alte studii nu au găsit efecte ale administrării de soia în ceea ce privește sănătatea endometrului și cancerul [72, 73]. Într-o revizuire recentă cu meta-analiză, autorii au sugerat că fitoestrogenii pot juca un rol în boala cancerului de sân, deși în alte tipuri de cancer, dovezile sunt prea limitate pentru a trage această concluzie [70]. Incidența și mortalitatea cancerului de prostată sunt semnificativ mai mari în rândul bărbaților din America de Nord și europeni, comparativ cu bărbații asiatici. Această diferență a fost atribuită, parțial, capacității de a produce equol, care este substanțial mai mare în rândul populației asiatice [82]. Unele studii au descris un risc mai mic de cancer de prostată cu aportul de izoflavone de soia, deși nu s-au observat modificări ale nivelurilor de antigen prostatic specific (PSA) în cadrul tratamentelor pe termen scurt [2, 8, 74–76, 83, 126–128]. Zhang şi colab. [84] au raportat că, în timp ce izoflavonele totale și equol nu au fost corelate cu riscul de cancer de prostată, daidzeina și alte izoflavone ar putea reduce riscul de a dezvolta acest tip de cancer. Datele epidemiologice sugerează că consumul de soia poate avea beneficii pentru alte tipuri de cancer. De exemplu, administrarea de fitoestrogen poate fi asociată cu un risc mai scăzut de cancer colorectal [85, 86]. S-a descris că fitoestrogenii cresc expresia ER în mucoasa colonică normală la om [129], ceea ce ar putea explica protecția împotriva acestui tip de cancer. Cu toate acestea, deoarece consumul de soia este de obicei asociat cu o dietă mai sănătoasă, această reducere a riscului poate să nu se datoreze în totalitate daidzeinei și altor componente din soia. Interesant, Jiang și colab. [34] au detectat că numai în studiile de caz-control și nu în studiile de cohortă riscul de cancer colorectal pare să fie redus cu administrarea de izoflavone. 3.4. Daidzeina și bolile cardiovasculare. La modelele animale, daidzeina a reușit să reducă agregarea trombocitelor și producția de oxid nitric, sugerând un efect cardioprotector [130]. În acest sens, s-a raportat că daidzeina interferează cu calea de expresie a oxidului nitric sintetazei inductibile (iNOS), rezultând în reglarea în jos a acestei enzime (Figura 3) [131]. Primele rapoarte privind efectele benefice ale produselor din soia asupra sănătății CV-ului uman au fost făcute cu mai bine de două decenii în urmă, o meta-analiză arătând că aportul de proteine ​​din soia a scăzut nivelul colesterolului total (TC) și al colesterolului cu lipoproteine ​​cu densitate scăzută (LDL-) [93]. S-a descoperit că izoflavonele îmbunătățesc funcția endotelială și limitează progresia aterosclerozei [92], precum și scad tensiunea arterială, îmbunătățesc profilul lipidic și reduc stresul oxidativ și inflamația [132]. Administrarea de daidzeină a scăzut doar trigliceridele serice (TG) și acidul uric, în timp ce restul profilului lipidic și glucoza au rămas neschimbate. Interesant, participanții cu un genotip specific ER au fost cei care beneficiază cel mai mult de pe urma acestei intervenții [43]. Mai mult, equol a arătat potențialul ca agent antiaterogen și ar putea preveni boala coronariană [45]. Rezultate controversate au fost descrise în studii epidemiologice care analizează efectele izoflavonelor asupra bolii coronariene. Studiul de Sănătate a Femeilor din Shanghai [87] și un studiu de cohortă japonez [88] au raportat o corelație inversă între bolile de inimă și aportul alimentar de soia, în timp ce Studiul de Sănătate Chinez din Singapore [89] și studiul European Prospective Into Cancer and Nutrition [90] au arătat nici o asociere. Zhang şi colab. [91] a descris o corelație inversă semnificativă între bolile coronariene și equol, dar nu au fost declarate efecte asupra izoflavonelor de soia sau a metaboliților acestora. Pe de altă parte, un alt raport a sugerat că beneficiul pentru sănătatea cardiovasculară este observat numai la producătorii de equol după 6 luni de suplimentare cu soia, dar nu și cu utilizarea daidzeinei purificate [63]. În cele din urmă, o meta-analiză efectuată de Glisic și colab. [94] au analizat efectul fitoestrogenului asupra greutății corporale și compoziției corporale la femeile aflate în postmenopauză. Administrarea Phytoestrogen nu a produs nicio modificare a acestor parametri, deși acei participanți cu afecțiuni preexistente precum diabetul sau hiperlipidemia au suferit o creștere a greutății corporale. În plus, daidzeina ar putea fi asociată cu efecte nebenefice asupra compoziției corporale. Miller şi colab. [133] au sugerat că microbiota intestinală ar putea influența incidența obezității, deoarece au raportat că atât femeile în peri- și postmenopauză care nu au produs metabolit O DMA au prezentat rate mai mari de supraponderalitate și obezitate. 3.5. Efectele Daidzeinului asupra îmbătrânirii și activităților cognitive. Îmbătrânirea este de obicei asociată cu o scădere a masei musculare și a forței. Thomson şi colab. [95] au analizat efectele consumului de soia asupra rezistenței la antrenament la adulții în vârstă. Interesant, ei au raportat că acei participanți cu suplimente de proteine ​​din soia nu au câștigat atât de multă forță musculară în comparație cu adulții cu aport obișnuit de proteine ​​​​sau lactate. Pe de altă parte, Orsatti și colab. [96] au raportat o creștere semnificativă a forței musculare după 16 săptămâni de rezistență la antrenament și suplimente de soia la femeile aflate în postmenopauză. Un alt semn distinctiv al îmbătrânirii este un declin cognitiv ușor în ceea ce privește învățarea, memoria și percepția. Incidența bolilor neurodegenerative și a demenței este, de asemenea, în creștere rapidă în rândul populației în vârstă. Unele studii au propus terapia cu estrogeni ca tratament pentru îmbunătățirea memoriei și prevenirea bolii Alzheimer la femeile aflate în postmenopauză [134]. De asemenea, administrarea de izoflavone poate îmbunătăți, de asemenea, funcțiile cognitive și memoria [97-100]. Cu toate acestea, deși un efect protector împotriva bolii Alz-heimer a fost descris la șoareci [135], în urma

analiza efectelor suplimentării cu izoflavone la pacienții cu boala Alzheimer, Gleason și colab. [101] a concluzionat că nu au existat beneficii semnificative. În ultimul timp, Hernandez et al. [136] și Schneider și colab. [102] a testat PhytoSERM timp de 12 săptămâni la femei în perimenopauză, un amestec compus din genisteină, daidzeină și equol. Cu o doză zilnică de 50 mg, participanții au declarat o reducere a simptomelor menopauzei și o funcție cognitivă mai bună, fără efecte secundare asociate. În acest sens, mai multe studii care cresc numărul de participanți și analizează efectele PhytoSERM asupra declinului cognitiv sunt încă în curs. 3.6. Efectele daidzeinei asupra funcției tiroidiene. Daidzeina și alte izoflavone sunt inhibitori enzimatici cunoscuți și, teoretic, pot interfera cu funcția tiroidiană, deoarece inhibă peroxidaza tiroidiană. Cu toate acestea, mai multe studii au fost măsurate funcția tiroidiană și nu a fost găsit niciun impact special al izoflavonelor [103, 137]. Sosvorová și colab. [104] a confirmat că atât genisteina, cât și daidzeina sunt ținte ale peroxidazei tiroidiene prin detectarea derivaților iodați ai acestor izoflavone în urina umană, deși nu au fost descrise efecte asupra nivelurilor de hormoni tiroidieni liberi. Astfel, nu există dovezi că consumul de daidzeină ar putea fi dăunător pentru tulburările glandei tiroide. 3.7. Daidzein și diabet. izoflavonele au fost, de asemenea, studiate pentru tratamentul diabetului zaharat. Interesant este că acești compuși au capacitatea de a modula microbiota intestinală, care este alterată în diabet, iar utilizarea lor potențială pentru prevenirea și gestionarea acestei boli este în prezent analizată [138]. Unele studii sugerează că daidzeina ar putea îmbunătăți metabolismul glucozei și lipidelor, reglând glicemia și nivelurile de TC la modelele animale [139, 140] și crescând activitatea transportorului GLUT4 prin activarea AMPK [141]. În plus, detectarea equolului în urină a fost asociată cu o reducere a incidenței diabetului de tip 2 în rândul populației chineze [105]. Cu toate acestea, Gobert și colab. [106] au raportat că izoflavonele nu au avut un efect semnificativ asupra controlului glicemic la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, iar Ye et al. [107] au descoperit că daidzeina nu a îmbunătățit nici sensibilitatea la insulină, nici glicemia după 6 luni de tratament. Cu toate acestea, controlul greutății corporale poate fi util pentru gestionarea diabetului. În acest sens, izoflavonele au demonstrat potențialul de a reduce acumularea de grăsime și de a îmbunătăți rezistența la insulină la animale [2, 142, 143]. În mod similar, izoflavonele ar putea ajuta la pierderea în greutate la oameni [2, 108, 144], deoarece acești compuși au arătat un potențial lipolitic mai mare [145]. Diverse activități biologice ale daidzeinei sunt prezentate în Figura 3. 3.8. Soia și metaboliții derivați din soia la copii. Fotografiile estrogenii pot interfera teoretic cu semnalizarea ER în creierul în curs de dezvoltare al copiilor sau pot produce disbioză intestinală, deși aceste rezultate sunt controversate [146]. Formulele pe bază de soia sunt adesea folosite pentru sugari în anumite circumstanțe, cum ar fi alergia și intoleranța la lapte, intoleranța la lactoză sau galactozemia. Vandenplas et al. [147] a evaluat siguranța acestor formule și a constatat că, deși nivelurile de genisteine ​​și daidzeină au fost mai ridicate la sugarii hrăniți cu formulă, nu au fost găsite efecte nocive privind creșterea antropometrică, imunitatea, cogniția sau funcțiile endocrine.

Concluzii și perspective de viitor

După cum am menționat anterior, daidzeina are activități antioxidante și estrogenice puternice, ceea ce a condus la un interes larg în dezvoltarea unui aliment funcțional care conține acest compus. La adulți, daidzeina și alți fitoestrogeni sunt bine tolerate și au niveluri scăzute de toxicitate, în timp ce la sugari există rapoarte privind efectele nocive ale acestora. În ultimii ani, sa înregistrat o creștere a consumului de produse din soia. Pentru o mai bună înțelegere a proprietăților unor astfel de produse din soia, ar fi necesar să se indice, pe lângă cantitate, și tipul de izoflavone pe care le conțin aceste produse. Tehnologiile de prelucrare a alimentelor ar putea afecta atât reținerea, cât și distribuția diferiților izoflavoni prezenți în produsele din soia. Atât transformarea, cât și/sau pierderea unor izoflavone, în special genisteina și daidzeina, pot afecta caracteristicile nutraceutice ale acestor produse din soia. Deși unele dintre beneficiile izoflavonelor precum daidzeina au fost demonstrate, efectele secundare (de exemplu potențialele probleme de fertilitate în rândul oamenilor de sex masculin) ale consumului ridicat de lungă durată al acestor produse din soia trebuie studiate într-un mod mai aprofundat. De fapt, datele din studiile clinice sunt contradictorii, arătând atât efecte negative, cât și pozitive ale daidzeinei asupra sănătății umane. De aceea, o standardizare și o documentare corectă a acestor studii clinice este esențială pentru a avansa în studiul efectelor benefice ale daidzeinei asupra sănătății umane. În ciuda faptului că este posibil să se controleze toate variabilele independente în studiile clinice, capacitatea fiecărui individ de a metaboliza daidzeina depinde îndeaproape de compoziția microbiotei individului, de capacitatea acestei microbiote de a asimila doza administrată și de biodisponibilitatea diferită a daidzeinei care ar putea influența eterogenitatea datelor. În viitor, utilizarea tehnicilor de screening genetic ar putea reprezenta un mare progres în medicina personalizată. Una dintre utilizările unor astfel de tehnici ar putea fi evaluarea predispoziției genetice a unui individ de a metaboliza daidzeina, care ar putea ajuta inițial la selectarea unor grupuri comparabile pentru studiile clinice și apoi la filtrarea posibililor destinatari ai tratamentului cu daidzeină, în funcție de capacitatea individului de a metabolizează acest fitoestrogen. Mai mult decât atât, consumul de produse bogate în soia ar trebui monitorizat de către medici, în special în cazurile de boli pentru care se știe că daidzeina joacă un rol esențial, precum cancerul de sân [148].

Referințe
[1] D. Prakash și C. Gupta, „Phytopharmaceutical applications of nutraceutical and functional foods”, în Recent Advances in Drug Delivery Technology, IGI Global, Hershey, PA, SUA, 2017.
[2] K. Zaheer și AM Humayoun, „O revizuire actualizată a izoflavonelor dietetice: nutriție, procesare, biodisponibilitate și impact asupra sănătății umane”, Critical Reviews in Food Science and Nutrition, voi. 57, nr. 6, p. 1280–1293, 2017.
[3] A. Cassidy, „Riscuri potențiale și beneficii ale dietelor bogate în fitoestrogeni”, Jurnalul Internațional pentru Cercetare în Vitamine și Nutriție, voi. 73, nr. 2, p. 120–126, 2003.
[4] SA Bingham, C. Atkinson, J. Liggins, L. Black și A. Coward, „Phyto-estrogens: where are we now?”, British Journal of Nutrition, voi. 79, nr. 5, p. 393–406, 1998.
[5] K. Dwiecki, G. Neubert, P. Polewski și K. Polewski, „Activitatea antioxidantă a daidzeinei, un antioxidant natural și proprietățile sale spectroscopice în solvenți organici și lipozomi de fosfatidilcolină”, Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology , vol. 96, nr. 3, p. 242–248, 2009.
[6] Centrul de Cercetare pentru Cancerul de Sân și Mediu, Phytoestrogen daidzein, BCERC COTC Fact Sheet, 2007.
[7] N. Sathyamoorthy și TT Wang, „Efecte diferențiale ale fitoestrogenilor dietetici daidzein și equol asupra celulelor MCF-7 ale cancerului de sân uman,” European Journal of Cancer, voi. 33, nr. 14, p. 2384–2389, 1997.
[8] M. Adjakly, M. Ngollo, JP Boiteux, YJ Bignon, L. Guy și D. Bernard-Gallon, „Genistein și daidzein: diferite efecte moleculare asupra cancerului de prostată”, Anticancer Research, voi. 33, nr. 1, p. 39–44, 2013.
[9] DC Vitale, C. Piazza, B. Melilli, F. Drago și S. Salomone, „Isoflflavones: estrogenic activity, biological effect, and bioavailability”, European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, voi. 38, nr. 1, p. 15–25, 2013.
[10] M. Masilamani, J. Wei și HA Sampson, „Regularea răspunsului imun prin izoflavone din soia”, Immunologic Research, voi. 54, nr. 1-3, pp. 95–110, 2012.
[11] FH Lo, NK Mak și KN Leung, „Studii privind activitățile antitumorale ale daidzeinei izoflavonei de soia pe celulele neuroblastomului murin”, Biomedicine & Pharmacotherapy, voi. 61, nr. 9, p. 591–595, 2007.
[12] B. Klejdus, R. Mikelová, J. Petrlová et al., „Evaluarea izoflavonelor agliconului și distribuției glicozidelor în plantele de soia și boabele de soia prin cromatografie lichidă de înaltă performanță pe coloană rapidă cuplată cu un detector cu matrice de diode,” Journal of Agricultural and Food Chemistry, voi. 53, nr. 15, p. 5848– 5852, 2005.
[13] PA Murphy, T. Song, G. Buseman și colab., „Isoflflavones in retail and institutional soy foods,” Journal of Agricultural and Food Chemistry, voi. 47, nr. 7, p. 2697–2704, 1999.
[14] X. Xu, HJ Wang, PA Murphy, L. Cook și S. Hendrich, „Daidzein este o izoflavonă a laptelui de soia mai biodisponibilă decât genisteina la femeile adulte”, The Journal of Nutrition, voi. 124, nr. 6, pp. 825–832, 1994. [15] KD Setchell, NM Brown, P. Desai, et al., „Bioavailability of pure isoflavones in healthy humans and analysis of commercial soy isoflavone supplements”, The Journal of Nutrition, voi. . 131, nr. 4, p. 1362–1375, 2001.