Dezvoltarea terapiei pentru atrofia musculară spinală: perspective pentru distrofiile musculare și tulburările neurodegenerative Partea 9

SOD1

Gena care codifică superoxid dismutază Cu/Zn (SOD1) a fost prima mutație identificată care provoacă fALS [62,254].

Superoxid dismutaza (SOD) este o enzimă antioxidantă importantă care joacă un rol în menținerea echilibrului redox în celule. Cercetările arată că există o relație strânsă între SOD și memorie.

În primul rând, SOD poate elimina radicalii liberi din organism, poate reduce deteriorarea oxidativă a membranelor celulare și poate proteja structura și funcția neuronilor. Acest lucru ajută la îmbunătățirea performanței memoriei, în special la adulții în vârstă. Un studiu a constatat că nivelurile de SOD la vârstnici sunt strâns legate de abilitățile lor cognitive, cu niveluri mai ridicate de exprimare a SOD asociate cu abilități cognitive mai bune.

În al doilea rând, SOD poate promova, de asemenea, generarea de neuroni și poate îmbunătăți plasticitatea creierului. Acest lucru este foarte important pentru păstrarea și îmbunătățirea memoriei. Un studiu arată că SOD poate stimula proliferarea celulelor stem neuronale în zona hipocampului a creierului și poate îmbunătăți performanța memoriei.

În plus, SOD poate reduce, de asemenea, răspunsurile inflamatorii și inhiba moartea neuronală. Acest lucru are, de asemenea, un efect pozitiv asupra prevenirii deteriorării cognitive și a bolilor.

În concluzie, există o relație strânsă între SOD și memorie. În viața de zi cu zi, putem proteja celulele creierului și îmbunătăți performanța memoriei prin creșterea aportului de SOD, cum ar fi consumul mai multor alimente bogate în SOD, cum ar fi afine, broccoli etc. În același timp, menținerea unui stil de viață sănătos, cum ar fi moderat exercițiile fizice și munca și odihna regulate sunt, de asemenea, benefice pentru promovarea generării și menținerii SOD. Se poate observa că trebuie să îmbunătățim memoria, iar Cistanche deserticola poate îmbunătăți semnificativ memoria deoarece Cistanche deserticola este un material medicinal tradițional chinezesc care are multe efecte unice, dintre care unul este îmbunătățirea memoriei. Eficacitatea Cistanche deserticola provine din numeroasele ingrediente active pe care le conține, inclusiv acid tanic, polizaharide, glicozide flavonoide etc. Aceste ingrediente pot promova sănătatea creierului printr-o varietate de căi.

Faceți clic pe cunoaște 10 moduri de a îmbunătăți memoria

Majoritatea mutațiilor SOD1 (18,9%) corespund cu fALS, în timp ce 1,2% coincid cu cazurile de sALS[334], ambele prezentând un model de moștenire dominant[6–8]. Majoritatea mutațiilor SOD1 care cauzează ALS nu dezvăluie nicio corelație între activitatea enzimatică SOD1 și severitatea bolii ALS [48, 221, 269].

Pierderea funcției pentru Sod1 la șoarecii knockout al genei Sod1 nu provoacă defecte perse în elongarea axonului motor [142] sau degenerarea motoneurondei [244]. În plus, prezența sau absența Sod1 de șoarece endogen nu afectează supraviețuirea șoarecilor care exprimă transgena umană SOD1G85R [36].

Acest lucru pledează pentru un GOF toxic, deși SOD{0}}LOF ar putea să nu fie complet exclus. Într-un studiu clinic de fază 1/2/3, controlat cu placebo, finalizat recent, SOD1 a fost vizat de ASO Tofersen/BIIB067 (NCT026236998 decembrie 2015 până la 24 martie 2021) pentru tăcere mutantul, precum și alela 2 de tip sălbatic [201] ].Acesta a fost un studiu 3-parte (A, B, C) pentru a examina eficacitatea, siguranța și tolerabilitatea BIIB067.

Administrarea BIIB067 a dus la o suprimare de aproximativ 36% a SOD1 în LCR, care părea sigură pentru pacienții cu SOD1-ALS[201]. A rămas deschis dacă acest lucru este suficient pentru suprimarea pe termen lung a efectelor toxice ale mutantului SOD1, deși administrarea părea sigură.

Au fost raportate doar unele efecte secundare legate de puncția lombară[201]. Primele două părți (faza 1/2) nu au fost concepute în primul rând pentru evaluarea funcției motorii. Cu toate acestea, au dezvăluit că acest tratament poate încetini progresia bolii și duce la performanțe mai bune la testele de capacitate vitală și dinamometrie portabile [201]. Aceste efecte au fost urmărite în faza 3 începută în mai 2019 pentru a evalua eficacitatea clinică.

Au fost incluse toate tipurile de mutații SOD1 și nivelurile de severitate ale pacienților cu SLA simptomatică. Pentru a explora efectele terapeutice ale BIIB067 la pacienții pre-simptomatici cu SLA, pe 17 mai 2021 a fost început din nou un studiu de fază 3 controlat cu placebo (care este în prezent în stare de recrutare) (NCT04856982). Obiectivul principal este de a evalua eficacitatea BII067 la pacienții ALS-SOD1 presimptomatici cu niveluri crescute de neurofilament.

Obiectivele secundare includ evaluarea siguranței, farmacodinamicii și biomarkerilor de răspuns la tratament. Data estimată de finalizare a studiului este a doua jumătate a anului 2027.

C9ORF72

Cel puțin în Europa și SUA, cea mai frecventă cauză genetică atât a SLA, cât și a demenței frontotemporale (FTD) este o expansiune repetată a hexanucleotidei GGGGCC (G4C2) în gena cadru deschis de citire 72 (C9ORF72) localizată pe cromozomul 9.

Mutația constituie aproximativ 34% din fALS și aproape 25% din cazurile familiale de FTD (C9ALS/FTD) la populațiile europene [302, 334]. Până la 25 de repetări G4C2 se găsesc la indivizi sănătoși, în timp ce pacienții cu C9ALS/FTD adăpostesc sute până la mii de repetări [60, 245, 253].

Expansiunea este localizată în intronul 1 care conține, de asemenea, regiunea promotoare a celei de-a doua transcriere pentru C9ORF72 [161, 204, 205]. Astfel, nivelurile reduse de expresie ale secundei corespunzătoare au fost transcriptate la niveluri scăzute de proteină C9ORF72 la astfel de pacienți.

Cu toate acestea, această regiune de expansiune intrronică este, de asemenea, tradusă printr-o formă necanonică de biosinteză a proteinelor (traducere non-AUG [RAN] asociată cu repetare) [15, 212, 335]. Pe baza observațiilor focarelor ARN sau ARN-ului aberant, precum și producerea de proteine ​​repetate de dipeptide homopolimerice toxice (DPR) prin translația RAN [94,163, 205, 212, 286, 290, 315], pare să aibă loc un mecanism GOF.

Focalele ARN antisens sunt cunoscute că sechestrează proteinele de legare a ARN (RBP), conducând la LOF neuronilor corespunzători RBPsin [163, 168, 189]. Epuizarea lui C9orf72 în motoneuroni izolați de șoarece duce la modificări în creșterea axonilor și diferențierea presinaptică [278].

Acest fenotip este observat și în motoneuronii derivați de celulele stem pluripotente inductibile (iPSC) a pacienților C9ORF72 ALS și seamănă cu unele dintre modificările observate în modelele de cultură celulară ale SMA. Pe baza acestor constatări, pentru pacienții cu C9ORF72 a fost propusă o abordare terapeutică combinată cu tăcere ARN-urile care conțin G4C2-repetă și creșterea simultană a expresiei C9ORF72 prin terapia genică [101].

ASOBIIB078 care vizează firul sens al transcriptelor C9ORF72 care conțin repetiția hexanucleotidă G4C2 a fost testat pentru siguranță și tolerabilitate într-un studiu clinic de fază 1 cu pacienți adulți cu SLA C9ORF72 (NCT03626012).

Studiul este încă activ, cu o dată de finalizare estimată la sfârșitul anului 2021. Studiul a început deja să fie urmat de un studiu de extindere de fază 1 (NCT04288856) pentru a evalua siguranța pe termen lung, tolerabilitatea, farmacocinetica și efectele asupra progresiei bolii a aplicării BIIB078 la pacienții tratați anterior cu C9ORF72. . Studiul este încă în curs de înscriere, cu o finalizare estimată la jumătatea anului 2023.

FUS

Mutațiile în FUS/TLS (Fused in Sarcoma/Translocatedin Liposarcoma) sunt o cauză genetică pentru formele rare de SLA și FTD [35, 162, 303, 304]. Mutațiile FUS sunt prezente la 4% dintre pacienții cu fALS și mai puțin de 1% dintre pacienții cu SLA [61, 334] cu un model de moștenire autosomal dominant.

Proteina de legare a ADN-ului/ARN-ului, exprimată în mod omniprezent, FUS, se localizează predominant în nucleu în condiții fiziologice [333]. FUS este implicat în repararea ADN-ului [313], dar acționează și ca o proteină de legare a ARN-ului în mai multe aspecte ale metabolismului ARN, inclusiv reglarea transcripțională [188, 288], splicing alternativ [121, 135, 164, 252], transportul ARNm [96], ARNm stabilitate [145, 297, 327] și biogeneza microARN [105, 213].

GOF și LOF toxice din cauza agregării FUS și a localizării greșite citoplasmatice joacă un rol în patogenia FUS-ALS/FTD [150]. O abordare terapeutică bazată pe ASO a fost inițiată pentru SLA cauzată de mutația FUS aspecifică (P525L) care este asociată cu o formă agresivă de SLA cu debut juvenil. Un arbore de astfel de pacienți cu SLA-FUS a primit Jacifusen, un ASO personalizat [13].

Un pacient FUS-ALS care avea deja probleme respiratorii a primit acest tratament personalizat ASO și a murit un an mai târziu [14]. Rezultatele preliminare din acest caz implică faptul că efectele adverse pot apărea și prin doborarea FUStranscript de tip sălbatic. FUS interacționează ca o proteină de legare a ARN-ului cu transcrierile de la aproximativ 5500 de gene [164].

Astfel, distrugerea FUS printr-o abordare ASO ar putea interfera cu turnover-ul ARN-urilor cu introni lungi, dintre care mulți codifică în special proteinele sinaptice [164]. Reglarea în jos a unor astfel de transcrieri și a proteinelor corespunzătoare în neuronii primari provoacă modificări morfologice, cum ar fi conuri de creștere mărite [225], neurite mai scurte [134, 225], coloane dendritice anormale [95, 327] și neurotransmisie alterată [297].
In vivo, distrugerea FUS în neuronii hipocampali murini determină acumulări crescute de fosfo-tau, precum și scăderea neurogenezei și, prin urmare, un fenotip asemănător FTD [134, 297]. Aceste date necesită în cele din urmă eforturi sporite în explorarea terapiilor care vizează în mod specific expresia FUS.

Jacifusen este programat să fie administrat la opt pacienți suplimentari cu mutații FUS (Figueiredo, M. (2020)-Collaboration Funds Experimental Therapy for RareFUS-ALS, accesat 3.28.20. https://alsnewstoday.com/2020/03/16/jacifusen -fonduri-colaborare-terapie-experimentala-pentru-pacienti-cu-rarefus-als/). Sunt planificate studii suplimentare cu ION3763-CS1 care vizează și această mutație FUS.

Recrutarea pentru acest studiu va începe în iunie 2021 și până în prezent nu există date clinice disponibile. Terapiile genetice relevante pentru SOD1-, C9ORF{72- și FUSALS sunt prezentate în Fig. 4.

Modificatori genetici în SLA

Ataxina-2 este o proteină codificată de gena ATXN2. Extinderea tractului de poliglutamină în gena ATXN2 umană duce la ataxie spinocerebeloasă de tip 2 (SCA2) [131,238,262]. SCA2 se caracterizează prin degenerare neuronală în cerebel și măsline inferioare care provoacă ataxie, parkinsonism și demență. În urmă cu mai bine de zece ani, s-a descoperit că această expansiune repetată CAG este asociată cu un risc mai mare de SLA [76].

Din 2017, se știe că nivelurile reduse de ataxină-2 prin intermediul abordărilor ASO extind durata de viață și diminuează defectele funcționale și comportamentale într-un model de șoarece TDP-43-ALS[21].

În septembrie 2020, a început recrutarea pentru un studiu al pacienților ALS cu sau fără expansiune CAG în gena ATXN2, pentru a evalua siguranța, tolerabilitatea și farmacocinetica ataxinei-2 ASO denumită BIIB105. Data estimată a finalizării studiului este februarie 2023. studiul este listat lahttps://clinicaltrials.gov.

For more information:1950477648nn@gmail.com