Dezvoltarea terapiei pentru atrofia musculară spinală: perspective pentru distrofiile musculare și tulburările neurodegenerative Partea 5

La unii pacienți, hidrocefalia a fost raportată ca efect secundar potențial [10, 83, 100, 199, 232, 287].

Hidrocefalia se referă la acumularea de lichid în creier cauzată de obstrucția circulației sau absorbția lichidului cefalorahidian. Există multe cauze ale hidrocefaliei, inclusiv malformații congenitale, infecții, traume, tumori și alți factori. Deși hidrocefalia poate avea un anumit impact asupra corpului uman, ea poate fi totuși ameliorată cu un tratament adecvat.

În același timp, mulți oameni își fac griji cu privire la impactul negativ pe care hidrocefalia îl poate avea asupra memoriei. Cu toate acestea, în general, hidrocefalia nu dăunează în mod direct memoriei noastre. Acest lucru se datorează faptului că memoria umană este controlată în principal de neuroni și circuite neuronale din creier. Hidrocefalia provoacă, în general, doar compresia lichidului spinal din jurul creierului și nu are un impact direct asupra neuronilor și circuitelor din creier.

Cu toate acestea, dacă hidrocefalia nu este tratată la timp sau dacă afecțiunea este severă, poate provoca leziuni ireversibile ale funcției creierului. În acest moment, vor apărea simptome precum dureri de cap, vedere încețoșată și slăbiciune musculară, care ne afectează viața și munca. Prin urmare, atunci când apar simptome precum dureri de cap, amețeli, greață etc., trebuie să solicitați prompt tratament medical pentru examinare și tratament.

Pe scurt, hidrocefalia nu afectează în mod direct memoria. Cu toate acestea, dacă hidrocefalia este lăsată netratată, poate provoca o varietate de probleme fizice și poate provoca leziuni permanente ale funcției creierului. Prin urmare, ar trebui să adoptăm o atitudine pozitivă față de tratamentul hidrocefaliei, să căutăm ajutor medical la timp și să nu întârziam afecțiunea. Numai în acest fel ne putem proteja corpul și creierul, ne putem menține o sănătate fizică și psihică bună și ne putem menține condiții bune de viață și de muncă. Se poate observa că trebuie să îmbunătățim memoria, iar Cistanche deserticola poate îmbunătăți semnificativ memoria, deoarece Cistanche deserticola poate regla și echilibrul neurotransmițătorilor, cum ar fi creșterea nivelului de acetilcolină și a factorilor de creștere. Aceste substanțe sunt foarte importante pentru memorie și învățare. În plus, Cistanche deserticola poate, de asemenea, să îmbunătățească fluxul sanguin și să promoveze livrarea de oxigen, ceea ce poate asigura că creierul primește suficiente nutrienți și energie, îmbunătățind astfel vitalitatea și rezistența creierului.

Faceți clic pe cunoașteți modalități de a vă îmbunătăți memoria

Cele mai frecvente efecte secundare includ infecția căilor respiratorii inferioare și constipația la sugarii cu SMA, în timp ce cefaleea, vărsăturile și durerile de spate sunt de asemenea observate la pacienții cu SMA cu debut mai târziu (rezumate înhttps://www.drugs.com/sfx/nusiniseren-side-efects.html).

La pacienții cu SMA cu scolioză semnificativă sau la pacienții care au primit fuziune spinală chirurgicală, aplicarea intratecală a Nusinersen este o provocare. De obicei, necesită folosirea ghidajului pentru tomografie computerizată, video pentru angiografie, ecografie sau tehnici alternative de administrare, cum ar fi intracalcateterele subcutanate [199, 283, 314].

Cu toate acestea, astfel de dispozitive noi pentru administrația Nusinersen nu au fost aprobate până în prezent de autoritățile de reglementare relevante. Din motive necunoscute, unii pacienți răspund mai bine la ASO decât alții [54].

O problemă problematică cu Nurinersen/Spinraza™ este lipsa disponibilității sistemice și potențiala lipsă de eficacitate pentru a contracara efectele adverse pe termen lung ale nivelurilor scăzute de SMN în țesuturile periferice. Nusinersen restabilește expresia SMN numai în sistemul nervos central. Datele preclinice indică faptul că restabilirea nivelurilor de proteine ​​SMN ar putea fi, de asemenea, importantă pentru țesuturile periferice, cum ar fi ficatul, rinichii, mușchii și inima [112, 127].

Molecula mică și modificatorul de îmbinare Risdiplam/Evrysdi™ O altă opțiune de restabilire a nivelurilor de proteine ​​SMN prin creșterea incluziunii exonului 7 în transcrierile SMN2 sunt moleculele mici. Astfel de molecule mici apar avantajoase mai ales atunci când pot traversa BBB.

Atunci când sunt administrate sistemic, ele ar putea acționa apoi asupra procesării transcriptului genei SMN2 în organele periferice. S-a demonstrat, de asemenea, că astfel de molecule mici modulează splicingul SMN2. Sunt biodisponibile după administrare orală și distribuite sistemic, vizând astfel nu numai sistemul nervos central, ci și sistemul nervos periferic și organele și țesuturile non-neuronale[217, 242, 243].

Un dezavantaj potențial al modificatorilor smallsplice în comparație cu medicamentele pe bază de ASO este înclinația mai mare pentru efecte în afara țintei [28]. Pentru a evita astfel de efecte nespecifice, a fost efectuată o screening cu randament ridicat pentru modificatorii de îmbinare SMN2 pentru a primi candidați optimi, cum ar fi RO073406/RG7916 (Risdiplam) [217, 237, 242]. Risdiplam crește nivelurile de proteine ​​SMN nu numai în SNC, ci și în țesuturile periferice în modelele cu doi șoareci de SMA [237].

Acest efect este obținut prin stabilizarea duplexului U1:5 la cei 5 ai exonului 7 SMN2 [39, 227, 276]. Cu toate acestea, Risdiplam încă produce efecte țintă asupra splicing-ului exonilor altor câteva transcrieri, cum ar fi cele care codifică STRN3, FOXM1, APLP2, MADD și SLC25A17 [242, 276]. Administrarea la 1 mg/kg de greutate corporală produce o creștere puternică a nivelurilor SMN în creier și mușchii cvadriceps într-un model de șoarece SMA.

Contracarează patologia NMJ și reduce pierderea motoneuronilor [242, 243, 276]. Niveluri mai ridicate de Risdiplam (10 mg/kg greutate corporală) îmbunătățesc speranța de viață la modelele SMAmouse la același nivel ca și la tovarășii sănătoși[217].

La nivel clinic, evaluarea siguranței, tolerabilității și eficacității acestui medicament a fost testată la pacienții cu SMA în studiul FIREFISH (pacient SMA tip 1, NCT02913482) și studiul SUNFISH (pacienți SMA tip 2 și 3, NCT02908685) [223] . Studiul FIREFISH a fost conceput pentru SMA cu debut infantil ca un studiu deschis, nerandomizat, în două părți, în care 41 de pacienți (1-7 luni) au fost înrolați și studiati timp de un an.

Toți pacienții au avut o deleție homozigotă a genei SMN1 și două copii ale SMN2. 29% dintre pacienți au putut să stea independent timp de cel puțin 5 secunde după 12 luni de tratament, atingând reperele motorii relevante, iar 42% au putut trăi fără ventilație permanentă [55].

Tratamentul cu Risdiplam a determinat o creștere a nivelurilor de proteine ​​SMN din sânge [19]. SUNFISH este un studiu în două părți cu pacienți cu SMA cu debut mai târziu (2 până la 25 de ani), randomizat și controlat cu placebo.

Prima parte cu 51 de participanți este un studiu de toleranță a dozei și siguranței, în timp ce partea 2 cu 180 de pacienți SMA se concentrează pe eficacitate și siguranță [223]. Abilitățile motorii ale pacienților tratați cu Risdiplam le-au depășit semnificativ pe cele ale pacienților netratați după 24 de luni de tratament.

Nu au fost raportate efecte adverse legate de tratament care să ducă la întreruperea tratamentului sau la întreruperea tratamentului în timpul24-lunii perioadei de probă (Dr. Elizabeth Kichula CureSMA Meeting 2021; SUNFISH Part 2: Later-Onset SMA).

Studiul JEWELFISH (NCT030321725) a fost conceput ca un studiu ulterior, deschis, multicentric, care evaluează în primul rând siguranța și tolerabilitatea administrării orale de Risdiplam o dată pe zi la pacienții SMA cu vârsta cuprinsă între 6 luni și 60 de ani care s-au înrolat anterior în alte studii, inclusiv cei cu RG350240 (RG35020), Nusinersen, Olesoxime și Onasemnogene abeparvovoec [239].

ThePopulația JEWELFISH este eterogenă, cu un spectru larg de deficiențe motorii la momentul inițial. Au fost înrolați 174 de pacienți SMA de tip 2 și 3 cu 3 sau 4 copii SMN2, inclusiv non-sitter, dar și walker, unii dintre ei cu scolioză și subluxație sau luxație de șold.

Nu au fost raportate evenimente adverse grave legate de medicament.

Nu au fost raportate rezultate oftalmologice atribuibile expunerii la Risdiplam [270] ca în studiile preclinice cu maimuțe cynomolgus. Toxicitatea retiniană a fost observată la aceste maimuțe, constând în degenerescența fotoreceptorilor și degenerescența maculară microchistică (MMD) în retina centrală, după 5-6 luni de tratament zilnic [242]. La 7 august 2020, FDA a aprobat Risdiplam (Evrysdi™) în cadrul procesului de desemnare rapidă și de revizuire prioritară a bolilor pediatrice rare [223, 276].

Datele din SUNFISH, FIREFISH și JEWELFISH sugerează că Risdiplam are un profil de siguranță favorabil. Pentru acest profil de siguranță, studiul RAINBOWFISH (NCT03779334) care se concentrează pe pacienții cu SMA pre-simptomatici a fost început, dar înrolarea pacienților este încă în curs de desfășurare.

Este un studiu deschis multicentric pentru a analiza eficacitatea, siguranța și farmacocinetica/dinamica Risdiplam la sugari cu vârsta de la naștere până la 6 săptămâni. Risdiplam se administrează oral, o dată pe zi, timp de 2 ani, urmată de o fază deschisă de extensie (OLE) de cel puțin 3 ani.

O urmărire de cel puțin 5 ani pentru fiecare participant înscris va finaliza studiul RAINBOWFISH. În general, efectele adverse cel mai frecvent observate includ febră, diaree, andrash. În special la sugarii cu SMA, au fost observate infecții ale tractului respirator, pneumonie, bronșiolită, hipotonie, constipație și vărsături (enumerate înhttps://www.drugs.com/sfx/risdiplam-side-efects.html).

O altă moleculă mică numită Branaplam este încă în curs de investigare. Branaplam (cunoscut anterior ca LMI070) este un derivat de piridazină care interacționează cu pre-ARNm SMN2 și îmbunătățește incluziunea exonului 7 pentru a crește nivelul de proteină SMN funcțională [227, 279].

La fel ca Risdiplam, Branaplam poate fi administrat pe cale orală. Branaplam a fost inițial de așteptat să fie testat la sugarii SMA de tip 1 într-un studiu deschis, în două părți de fază 1/2 (NCT02268552). Cu toate acestea, acest studiu nu a fost încă inițiat.

For more information:1950477648nn@gmail.com