Trei cazuri de terapie cu Nivolumab Plus Ipilimumab la pacienții hemodializați cu carcinom renal metastatic

Abstract.

Context: Deși studiul CheckMate 214 a afirmat eficacitatea terapiei combinate nivolumab-ipilimumab în carcinomul cu celule renale (RCC) avansat sau metastatic, siguranța și eficacitatea acestuia la pacienții cu boală renală în stadiu terminal (IRST) pe hemodializă rămân neexplorate. Raport de caz: Toți pacienții au fost bărbați și au fost supuși unui tratament mRCC cu nefrectomie parțială sau nefrectomie. Ei aveau BRST și făceau hemodializă. Cazurile 1 și 2 au prezentat metastaze la ganglioni și plămâni după intervenția chirurgicală inițială și au primit tratament cu nivolumab-ipilimumab.

Cazul 1 a avut insuficiență suprarenală de gradul 3 după patru cure, care a fost controlată cu steroizi. Cazul 2 nu a prezentat evenimente adverse. Ambele au fost bine controlate cu răspuns complet (CR) sau parțial (PR). Cazul 3 a suferit recidive locale după nefrectomie și a primit terapie combinată. Insuficiența suprarenală de gradul 3 a apărut după trei cursuri, iar dimensiunea tumorii nu s-a schimbat remarcabil. Concluzie: Terapia combinată cu nivolumab-ipilimumab poate trata în mod eficient pacienții cu mRCC cu BRST supuși hemodializei.

Tratamentul carcinomului renal metastatic (mRCC) sa schimbat semnificativ odată cu apariția inhibitorilor punctelor de control imune (ICI). Pentru pacienții clasificați ca având risc mediu și scăzut conform International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) (1), terapia combinată cu nivolumab-ipilimumab oferă rate de supraviețuire globală (OS) semnificativ mai mari decât sunitinib, așa cum a arătat în studiul CheckMate 214 (2) . Cu toate acestea, acest studiu clinic a exclus pacienții cu IRST supuși hemodializei. Incidența CCR la pacienții hemodializați este mai mare decât în ​​populația generală (3). În plus, pacienții cu mRCC sunt mai frecvent întâlniți în practica clinică din lumea reală. Cu toate acestea, există o lipsă de strategii de tratament stabilite pentru pacienții cu CRCm supuși hemodializei.

Aici, raportăm constatările de la trei pacienți cu mRCC supuși hemodializei tratați cu terapie combinată nivolumab-ipilimumab.

Pe măsură ce boala renală progresează, pot apărea următoarele simptome. Greață și vărsături, crampe musculare, pierderea poftei de mâncare, picioare și glezne umflate, piele uscată, mâncărime, dificultăți de respirație, insomnie, urinare prea mult sau prea puțin. Aceste simptome apar de obicei într-o etapă ulterioară, deși pot apărea și în alte boli. În cercetările noastre, am descoperit că Cistanche poate trata boala cronică de rinichi. Cistanche conține o varietate de ingrediente active, cum ar fi atractylide, Lycium, adenozină, adenină, deoxiadenozină etc. Aceste ingrediente pot regla funcția sistemului imunitar, antioxidare, antiinflamatoare și alte efecte pentru a obține efectul de tratare a bolii cronice de rinichi .

Faceți clic când să luați cistanche

Raport de caz

Caracteristicile și rezultatele tratamentului celor trei pacienți sunt rezumate în Tabelul I.

Cazul 1. Un bărbat de 70-ani a fost diagnosticat cu o tumoare renală dreaptă în timpul unei examinări cu ultrasunete abdominale și a fost trimis la spitalul nostru pentru o evaluare suplimentară. Avea boală renală cronică în stadiul 4 (IRC) din cauza sclerozei renale. Tomografia computerizată (CT) îmbunătățită a evidențiat RCC suspect cu un diametru de 55 mm situat în polul superior al rinichiului drept. El a suferit o nefrectomie parțială asistată de robot în august 2018. Constatările patologice au evidențiat RCC cu celule clare, pT1b și o marjă chirurgicală negativă. CT de urmărire în septembrie 2019 a evidențiat metastaze pe pielea din spate și, ulterior, a fost efectuată metastasectomie. Diagnosticul patologic a fost CCR metastatic. Metastazele ganglionilor limfatici paraaortici (LN) au avut loc în decembrie 2019, iar metastazele pulmonare au fost observate în februarie 2020. Funcția lui renală s-a înrăutățit, iar hemodializa a fost inițiată în aprilie 2020.

Din cauza măririi LN și a metastazelor pulmonare, el a fost tratat cu terapie cu nivolumab (240 mg) plus ipilimumab (1 mg/kg) la fiecare 3 săptămâni pentru mRCC cu risc intermediar IMDC în mai 2020. După 4 cure de terapie cu nivolumab-ipilimumab, LN (Figura 1A) și leziunile pulmonare au prezentat CR.

Ulterior, conform criteriilor comune de terminologie pentru evenimente adverse (CTCAE) versiunea 5.0 a avut loc o insuficiență suprarenală centrală de gradul 3, care este un eveniment advers imun-related (irAE). Insuficiența suprarenală a fost controlată cu steroizi orali. A fost tratat cu nivolumab (480 mg) la fiecare 4 săptămâni. A suferit în repetate rânduri insuficiență suprarenală din cauza unei infecții ale tractului urinar. Prin urmare, terapia cu nivolumab a fost întreruptă. Cu toate acestea, boala rămâne sub control, iar statutul său CR a rămas timp de șapte luni după oprirea nivolumab.

Cazul 2. Un bărbat de 63-ani a fost îndrumat la spitalul nostru pentru tumori renale bilaterale diagnosticate prin CT intensificată obișnuită. El a fost supus hemodializă pentru BRST din cauza glomerulonefritei cronice din 1994. O nefrectomie laparoscopică stângă a fost efectuată în aprilie 2011, iar o nefrectomie dreaptă a fost efectuată în iunie 2011. Constatările patologice au evidențiat RCC papilar (pT1a) pe celula stângă și limpede. pT1a) în dreapta; ambele margini chirurgicale au fost negative.

În urma intervenției chirurgicale, pacientul a oprit vizitele la spital. În septembrie 2020, a vizitat spitalul nostru cu metastaze pulmonare și LN diagnosticate pe CT la un spital de dializă de întreținere. A fost tratat cu nivolumab (240 mg) și ipilimumab (1 mg/kg) la fiecare 3 săptămâni pentru mRCC cu risc intermediar IMDC. Metastazele pulmonare și LN au scăzut în dimensiune (PR) fără niciun eveniment advers (Figura 1B). După 4 cure de terapie combinată, terapia cu nivolumab a fost începută la fiecare 4 săptămâni. Până acum, a primit cinci cursuri de nivolumab. Creșterea tumorii sale rămâne controlată cu statutul PR și nu au fost observate evenimente adverse până la redactarea acestui raport.

Cazul 3. Un bărbat de 40-ani a fost supus hemodializă pentru boală renală în stadiu terminal (IRST), a cărei etiologie nu era cunoscută, din 2008. El a suferit o nefrectomie laparoscopică pentru o tumoare chistică renală stângă la un alt spital în 2018, iar chistul renal a fost rupt în timpul intervenției chirurgicale. Diagnosticul patologic a fost RCC cu celule clare (pT1a), iar marginea chirurgicală a fost negativă. O CT de urmărire în decembrie 2019 a evidențiat mase de țesut moi în spațiul retroperitoneal stâng.

Aceste tumori s-au mărit până în ianuarie 2021 și a fost trimis la spitalul nostru pentru tratament. A început să administreze nivolumab (240 mg) și ipilimumab (1 mg/kg) la fiecare 3 săptămâni pentru mRCC cu risc intermediar IMDC. În urma a trei cure de terapie combinată, a fost internat la urgență din cauza febrei mari și a oboselii. Insuficiența suprarenală centrală de gradul 3 a fost diagnosticată în timpul unei examinări suplimentare, iar pacientul a primit terapie cu steroizi. Mărimea tumorilor recurente local nu s-a schimbat semnificativ, sugerând o boală stabilă (SD). După controlul insuficienței suprarenale cu steroizi, am început monoterapia cu nivolumab (480 mg/4 săptămâni). El a fost tratat cu trei cure de nivolumab și a atins statutul SD fără efecte adverse suplimentare.

Discuţie

Studiul CheckMate 214 din 2018 a demonstrat eficacitatea tratamentului de primă linie cu terapia combinată nivolumab-ipilimumab pentru RCC cu celule clare avansat sau metastatic. Terapia combinată poate fi de asemenea utilă pentru RCC cu celule neclare (4), chiar și cu metastaze cardiace (5). În schimb, terapia combinată pentru RCC papilar a avut o rată ridicată a bolii progresive (PD) și supraviețuire fără progresie mai slabă decât cea a RCC cu celule clare (6). Cu toate acestea, ambele studii au exclus pacienții cu hemodializă. Prin urmare, nu există o strategie de tratament stabilită pentru pacienții cu CRCm cu BRST supuși hemodializei.

Există mai multe rapoarte de caz de pacienți cu IRST cu mRCC tratați folosind ICI. Un bărbat de 68-ani cu mRCC care a primit hemodializă timp de 20 de ani s-a raportat că a avut o boală controlată cu utilizarea pe termen lung a nivolumab fără evenimente adverse legate de imun (irAEs) după ce sunitinib a fost considerat ineficient (7). Într-un alt caz, un bărbat de 77-ani cu mRCC supus hemodializă, nivolumab a fost utilizat ca tratament de linie a patra. A suferit insuficiență respiratorie la două săptămâni după inițierea nivolumab și a necesitat intubare. Cazul său a fost considerat drept pseudoprogresie tumorală, iar starea lui s-a îmbunătățit cu antibiotice și diureză, permițând extubarea după 2 zile. La opt luni de la inițierea cu nivolumab, cancerul pacientului a atins statutul PR (8). Cavalcante și colab. au raportat două cazuri de pacienți hemodializați cu melanom metastatic tratați cu ipilimumab (9).

Deși a apărut mâncărime de gradul 1, terapia cu ipilimumab a ajutat la obținerea statutului PR în primul caz, iar în celălalt caz a obținut statutul CR cu pemfigoid bulos de gradul 3. S-a spus că irAE-urile au fost asociate cu prognosticul pacienților cu ICI tratați cu mRCC. Mai mult, pacienții cu irAE au avut OS semnificativ mai lung și supraviețuire fără progresie decât cei fără (10).

În cazul nostru, tumora a fost bine controlată la fiecare pacient cu status CR, PR sau SD. Deoarece cazurile noastre au fost CCR cu celule clare sau papilare, eficacitatea terapiei combinate pentru pacienții cu boală chistică dobândită asociată cu CCR, care a apărut și la pacienții cu hemodializă, a fost neclară. Mai mult, trebuie să luăm în considerare că răspunsurile specifice locului la nivolumab pot varia în funcție de organul care a metastazat (11).

Cu toate acestea, în ceea ce privește evenimentele adverse, doi dintre cei trei pacienți au suferit insuficiență suprarenală centrală de gradul 3, care a fost controlată cu terapia cu steroizi. Insuficiența suprarenală a recidivat la primul pacient din cauza infecțiilor.

O revizuire sistematică a literaturii de specialitate a constatat că pacienții cărora li s-au administrat ICI combinate au avut o incidență mai mare a insuficienței suprarenale decât cei cărora li s-a administrat ICI în monoterapie (12-14). Cu toate acestea, această revizuire nu a discutat cazurile de pacienți cu hemodializă. Mai mulți pacienți cu insuficiență suprarenală centrală indusă de ipilimumab trebuie să continue terapia cu steroizi din cauza insuficienței suprarenale centrale persistente (15). Pacienții cu BRST pot avea o incidență mai mare a infecțiilor decât populația generală din cauza deficienței imune dobândite (16), iar steroizii pot crește și mai mult riscul de infecții (17). Având în vedere aceste observații, pacienții hemodializați au un risc considerabil de infecții atunci când iau steroizi.

Pe baza constatărilor cazurilor noastre, s-a considerat că infecțiile au indus insuficiență suprarenală relativă, ca în primul nostru caz. La pacienții care efectuează hemodializă și care primesc combinații de ICI, infecțiile sau orice stres pot induce insuficiență suprarenală relativă. Cu toate acestea, compararea AE la pacienții cu hemodializă rămâne o provocare din cauza numărului limitat de raportări de caz.

Pacienții hemodializați care primesc steroizi din cauza irAE trebuie urmăriți cu atenție. Terapia combinată nivolumab-ipilimumab pentru pacienții cu mRCC cu BRST poate ajuta la gestionarea eficientă a bolii.

Concluzie

Am raportat cazurile a trei pacienți cu mRCC supuși hemodializei tratați folosind terapia combinată nivolumab-ipilimumab. Considerăm că depistarea precoce a irAE și tratamentul adecvat sunt critice, în special la pacienții hemodializați tratați cu terapie combinată. Terapia combinată nivolumab-ipilimumab poate fi considerată eficientă chiar și la pacienții hemodializați cu CRCm.

Conflicte de interes

Toți autorii nu au niciun conflict de interese de declarat cu privire la acest studiu.

Contribuțiile autorilor

YK a scris acest manuscris și a oferit un tabel și o figură. YK, KY, JI, TK, HI, KT și TT au îngrijit pacienții și au administrat terapia combinată. Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final.

Referințe

1 Heng DY, Xie W, Regan MM, Harshman LC, Bjarnason GA, Vaishampayan UN, Mackenzie M, Wood L, Donskov F, Tan MH, Rha SY, Agarwal N, Kollmannsberger C, Rini BI și Choueiri TK: validare externă și comparație cu alte modele ale International Metastatic Renal-Cell Carcinoma Database Consortium model prognostic: un studiu bazat pe populație. Lancet Oncol 14(2): 141-148, 2013. PMID: 23312463. DOI: 10.1016/S1470-2045(12)70559-4.

2 Motzer RJ, Tannir NM, McDermott DF, Arén Frontera O, Melichar B, Choueiri TK, Plimack ER, Barthélémy P, Porta C, George S, Powles T, Donskov F, Neiman V, Kollmannsberger CK, Salman P, Gurney H, Hawkins R, Ravaud A, Grimm MO, Bracarda S, Barrios CH, Tomita Y, Castellano D, Rini BI, Chen AC, Mekan S, McHenry MB, Wind-Rotolo M, Doan J, Sharma P, Hammers HJ, Escudier B și Investigatorii CheckMate 214: Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib în carcinomul cu celule renale avansat. N Engl J Med 378(14): 1277-1290, 2018. PMID: 29562145. DOI: 10.1056/NEJMoa1712126.

3 Kondo T, Sasa N, Yamada H, Takagi T, Iizuka J, Kobayashi H, Yoshida K, Fukuda H, Ishihara H, Tanabe K și Tsuzuki T: carcinomul cu celule renale asociat bolii chistice dobândite este cel mai frecvent subtip în pacienți dializați la termen: rezultate de patologie centrală conform clasificării OMS din 2016 într-un studiu multi-instituțional. Pathol Int 68(10): 543-549, 2018. PMID: 30187581. DOI: 10.1111/pin.12718.

4 Gupta R, Ornstein MC, Li H, Allman KD, Wood LS, Gilligan T, Garcia JA, Merveldt DV, Hammers HJ și Rini BI: Activitatea clinică a ipilimumab plus nivolumab la pacienții cu carcinom renal cu celule neclare metastatic. Clin Genitourin Cancer 18(6): 429-435, 2020. PMID: 32800717. DOI: 10.1016/j.clgc.2019.11.012

5 Shirotake S, Umezawa Y, Okabe T, Kaneko GO, Kanao K, Nishimoto K și Oyama M: Eficacitatea nivolumab plus ipilimumab la un pacient cu carcinom cu celule renale concomitent cu metastaze cardiace: raport de caz. In Vivo 34(3): 1475-1480, 2020. PMID: 32354949. DOI: 10.21873/invivo.11932

6 Tachibana H, Kondo T, Ishihara H, Fukuda H, Yoshida K, Takagi T, Izuka J, Kobayashi H și Tanabe K: Eficacitatea modestă a nivolumab plus ipilimumab la pacienții cu carcinom cu celule renale papilare. Jpn J Clin Oncol 51(4): 646-653, 2021. PMID: 33212488. DOI: 10.1093/jjco/hyaa229

7 Morinaga R, Kawahara T, Miyoshi Y, Yao M și Uemura H: Control mai lung al nivolumab la pacienții cu carcinom renal metastatic cu boală renală în stadiu terminal pe dializă. Case Rep Oncol 12(2): 608-612, 2019. PMID: 31543776. DOI: 10.1159/000501768

8 Carlo MI și Feldman DR: Răspunsul la nivolumab la un pacient cu carcinom renal cu celule clare metastatic și boală renală în stadiu terminal pe dializă. Eur Urol 70(6): 1082-1083, 2016. PMID: 27311362. DOI: 10.1016/j.eururo.2016.05.040

9 Cavalcante L, Amin A și Lutzky J: Ipilimumab a fost sigur și eficient la doi pacienți cu melanom metastatic și boală renală în stadiu terminal. Cancer Manag Res 7: 47-50, 2015. PMID: 25632239. DOI: 10.2147/CMAR.S73389

10 Fiala O, Sorejs O, Sustr J, Kucera R, Topolcan O și Finek J: Efecte adverse legate de imunitatea și rezultatul pacienților cu cancer tratați cu inhibitori ai punctelor de control imun. Anticancer Res 40(3): 1219-1227, 2020. PMID: 32132018. DOI: 10.21873/ anticanres.14063

11 Negishi T, Furubayashi N, Nakagawa T, Nishiyama N, Kitamura H, Hori Y, Kuroiwa K, Son Y, Seki N, Tomoda T, Okajima E și Nakamura M: Răspuns specific locului la nivolumab în carcinomul cu celule renale. Anticancer Res 41(3): 1539-1545, 2021. PMID: 33788747. DOI: 10.21873/anticanres.14913

12 Brahmer JR, Lacchetti C și Thompson JA: Managementul evenimentelor adverse legate de imun la pacienții tratați cu terapie cu inhibitori ai punctelor de control imun: rezumatul ghidului de practică clinică al Societății Americane de Oncologie Clinică. J Oncol Pract 14(4): 247-249, 2018. PMID: 29517954. DOI: 10.1200/JOP.18. 00005

13 Salinas C, Renner A, Rojas C, Samtani S și Burotto M: Insuficiență suprarenală primară în timpul tratamentului cu inhibitor al punctului de control imun: rapoarte de caz și revizuire a literaturii. Case Rep Oncol 13(2): 621-626, 2020. PMID: 32595473. DOI: 10.1159/000507652

14 Corsello SM, Barnabei A, Marchetti P, De Vecchis L, Salvatori R și Torino F: Efecte secundare endocrine induse de inhibitorii punctelor de control imune. J Clin Endocrinol Metab 98(4): 1361- 1375, 2013. PMID: 23471977. DOI: 10.1210/jc.2012-4075

15 Mahzari M, Liu D, Arnaout A și Lochnan H: Hipofizita asociată terapiei cu inhibitori ai punctelor de control imun. Clin Med Insights Endocrinol Diabetes 8: 21-28, 2015. PMID: 25861234. DOI: 10.4137/CMED.S22469

16 Sarnak MJ și Jaber BL: Mortalitatea cauzată de sepsis la pacienții cu boală renală în stadiu terminal în comparație cu populația generală. Kidney Int 58(4): 1758-1764, 2000. PMID: 11012910. DOI: 10.1111/j.1523-1755.2000.00337.x

17 Youssef J, Novosad SA și Winthrop KL: Riscul de infecție și siguranța utilizării corticosteroizilor. Rheum Dis Clin North Am 42(1): 157-76, ix-x, 2016. PMID: 26611557. DOI: 10.1016/j.rdc.2015. 08.004

YUKI KOBARI 1, KAZUHIKO YOSHIDA1, JUNPEI IIZUKA1, TSUNENORI KONDO2, HIDEKI ISHIDA1, KAZUNARI TANABE1 și TOSHIO TAKAGI 1.

1Departamentul de Urologie, Tokyo Women's Medical University Hospital, Tokyo, Japonia; 2Departamentul de Urologie, Centrul Medical de Est al Universității Medicale pentru Femei din Tokyo, Tokyo, Japonia.

For more information:1950477648nn@gmail.com