Studiul de randomizare transetnică mendeliană dezvăluie relații cauzale între factorii cardiometabolici și boala cronică de rinichi Ⅲ
Nov 27, 2023
Discuţie
In this trans-ethnic MR study, we comprehensively assessed the causality of 45 risk factors on CKD and eGFR in >1 million Europeans and 17 risk factors on CKD and eGFR in > 250,000 East Asians. Using MR approaches, including five two-sample MR methods and multivariable MR, we found reliable evidence for the causal effects of eight cardiometabolic-related risk factors [BMI, SBP, hypertension, T2D, nephrolithiasis, HDL-C, apolipoprotein A-I and lipoprotein(a)] on CKD. The remaining 37 risk factors, including smoking and serum uric acid, had weak evidence to support causal effects on CKD using the currently available data. These findings are consistent with previous MR studies that analyzed similar risk factors separately.40–44 In addition, the null finding of the serum uric acid agreed with the recent clinical trial investigating the effects of serum urate-lowering (using Allopurinol) on CKD progression.45,46 Notably, our extensive MR and follow-up analyses suggested the possibility of glucose-independent pathways linking T2D with CKD. Using nonlinear MR, we observed a threshold relationship between genetically predicted BMI and CKD risk, with increased CKD risk at a BMI of >25 kg/M2 .
CLICK AICI PENTRU A OBȚI CISTANCHE PENTRU FUNCȚIA RINCHILOR
Modelele cauzale a 17 factori de risc au fost comparate între cele două strămoși și am observat efecte consecvente ale T2D, IMC și nefrolitiază asupra IRC la europeni și asiaticii de est. În schimb, modelele cauzale distinse între strămoși au fost observate la examinarea efectului hipertensiunii asupra CKD, cu o estimare cauzală puternică la europeni care nu a fost replicată în analiza asiaticilor de est. Aceste constatări indică faptul că este necesară o analiză atentă înainte de a implementa intervenții pentru factorii de risc de IRC la participanții unui ascendent, pe baza dovezilor din alt ascendent.
Printre factorii de risc prioritați, hipertensiunea arterială este unul dintre cei mai frecventifactori de risc pentru declinul funcției renalela pacienții cu sau fără CKD.47–49 Un studiu recent MR bidirecțional la europeni a susținutefectele cauzale ale funcției renale superioarepentru scăderea tensiunii arteriale folosind instrumente eGFR controlate de azot ureic din sânge. Cu toate acestea, același studiu a sugerat dovezi neconcludente ale unui efect al tensiunii arteriale asupra eGFR.50 În analiza noastră RM, am găsit dovezi ale efectelor cauzale bidirecționale pozitive între hipertensiune arterială și CKD la europeni.
CKD,boală cronică de rinichi; IMC, indicele de masă corporală; HDL, lipoproteine de înaltă densitate; CETP, proteina de transfer a esterului colesteril; Lp(a), lipoproteină (a); CRP, proteină C reactivă.
Există mai multe explicații potențiale pentru constatările inconsistente ale MR din aceste studii. Yu și colab. au folosit asocieri genetice pentru tensiunea arterială care au fost ajustate pentru IMC cu asocieri genetice pentrueGFR și CKDcare nu au fost ajustate pentru IMC în analiza lor MR. Având în vedere rolul cauzal al IMC atât asupra IMC cât și asupra hipertensiunii arteriale, numai controlul pentru IMC în datele de expunere poate crea părtiniri neintenționate în estimările RM, așa cum s-a descris anterior.51 O explicație alternativă este diferența în determinarea cazurilor de IRC. Mai exact, am folosit cazuri de CKD care au fost diagnosticate clinic, ceea ce poate aduce o putere statistică suplimentară și poate oferi dovezi mai fiabile pentru efectultensiunea arterială pe CKD.
Având în vedere diferența dintre dovezile MR pe care le-am observat, combinată cu dovezile anterioare din literatură, este posibil ca hipertensiunea arterială să aibă efecte diferențiate asupra CKD în funcție de ascendență. Au fost raportate anterior diferențe etnice în legătură cu hipertensiunea arterială și CKD.52,53 De exemplu, chinezii cu hipertensiune arterială au un risc mai mic de CKD în comparație cu europenii cu hipertensiune arterială.52 În plus, în 2019, nefropatia hipertensivă a reprezentat 27% din totalul cazurilor de CKD în SUA, dar 20,8% din totalul cazurilor de CKD în rândul chinezi.54,55 Sunt necesare studii suplimentare bine fundamentate pentru a valida efectul cauzal al tensiunii arteriale asupra CKD în rândul strămoșilor.
În plus, analizele noastre MR au sugerat efecte cauzale substanțiale pentru IMC și nefrolitiază asupra CKD. Studiile observaționale anterioare au sugerat că IMC este asociat pozitiv cu debutul BRC56 și boala renală în stadiu terminal57,58 și asociat negativ cufunctia rinichilor.59 Efectul pierderii în greutate asupra reducerii riscului de nefropatie diabetică la pacienții cu T2D60 și încetinireadeclinul funcției renalea fost, de asemenea, raportată.61 Folosind abordări RM liniare și neliniare, am observat o relație cauzală de prag între IMC și CKD. În plus, nefrolitiaza este o problemă comună și serioasă de sănătate la nivel global.62–64 Există tot mai multe dovezi care sugerează că a aveapietre la rinichieste un factor de risc pentru CKD.62,65 De exemplu, persoanele cu pietre la rinichi tind să aibă eGFR mai scăzută.63,66 Un studiu de cohortă anterior a sugerat că chiar și un singur episod de pietre la rinichi a fost asociat cu o probabilitate crescută de rezultate adverse renale. 67 Un studiu genetic recent a sugerat, de asemenea, o asociere inversă între eGFR și formarea de pietre la rinichi.68 Cu toate acestea, relația cauzală dintre nefrolitiază și CKD nu fusese investigată anterior. Analiza noastră RM a susținut efectul cauzal al riscului crescut de nefrolitiază asupra creșterii riscului de CKD. Acest lucru este de o importanță deosebită, deoarece nefropatia obstructivă se numără printre principalele cauze de CKD în populația generală. Mai exact, este a treia cauză principală de IRC în rândul populației chineze și a fost estimată a fi prezentă în 15,6% din cazurile de IRC.55
În special,boli renale diabeticeeste considerat cel mai frecvent tip de CKD la nivel mondial.69 Un studiu anterior MR al T2D pe CKD la participanții chinezi a sugerat o legătură cauzală puternică între cele două fenotipuri,70 care s-a aliniat cu constatările noastre MR atât în Asia de Est, cât și în europeni. Cu toate acestea, în ciuda dovezilor de încredere pentru un efect cauzal al T2D asupra CKD, MR liniară și neliniară a găsit dovezi limitate pentru a susține efectele cauzale ale glucozei și fenotipurilor legate de insulină asupra CKD. Acest lucru este în concordanță cu concluziile unui studiu RM anterior efectuat în Europa.71 Sa observat, de asemenea, că odată cu utilizarea tot mai mare a medicamentelor pentru scăderea glicemiei, prevalența CKD la diabetici nu s-a redus atât de mult pe cât se aștepta.72 Acest lucru este susținut de o meta-analiză a RCT care a constatat că controlul intensiv al glucozei are un efect neconcludent asupra reducerii riscului de boală renală în stadiu terminal.73 Aceste constatări, împreună cu rezultatele noastre MR, sugerează că căile independente de glucoză ar putea juca un rol în relație. între diabet și CKD. În plus, s-a sugerat în mod constant că efectele benefice ale inhibitorilor SGLT2 (medicamentul antidiabetic) asupra rezultatelor renale pot fi mediate de căi independente de glucoză.74,75 O limită potențială a analizei noastre în legătură cu integrarea acestei descoperiri este că GWAS de glucoză pe care l-am folosit a fost efectuat la o populație generală ale cărei niveluri de glucoză a jeun sunt<7 mmol/L. Existing MR studies using these data have made the assumption that the glucose change in the general population is similar to that in diabetic patients (i.e. individuals whose fasting glucose levels are typically >7 mmol/L), ceea ce poate să nu fie neapărat adevărat. Deși analiza RM stratificată a arătat o mică diferență între pacienții diabetici și cei nediabetici, credem că sunt necesare instrumente genetice mai bune derivate dintr-o populație de pacienți diabetici și studii clinice bine concepute pentru a evalua efectul mecanismelor dependente și independente de glucoză asupra IRC. prevenirea.
Hiperlipidemia și dislipidemia au fost documentate pe scară largă a fi asociate cu boala de rinichi.76,77 Dar efectele cauzale ale componentelor lipidice asupra IRC sunt încă neclare. Câteva studii recente MR au sugerat un efect protector al HDL-C mai mare asupra CKD la europeni78, un efect advers al trigliceridelor mai ridicate asupra CKD la chinezi79 și un efect nominal al scăderii lipoproteinei(a) asupra reducerii riscului de CKD.80 În acest caz. studiu, am validatConstatări HDL-C, a confirmat efectul trigliceridelor în Biobank Japan și a consolidat dovezile găsirii lipoproteinei (a) în probe complet independente. Pe lângă confirmarea acestor constatări existente, studiul nostru a stabilit, de asemenea, noi dovezi cauzale pentru proprietățile apolipoproteinei AI și nonapolipoproteinei AI ale HDL-C asupra riscului de CKD la europeni. Mai mult, studiul nostru a extins concluziile din studiile recente despre HDL-C81 și inhibitori ai proteinei de transfer al esterului de colesteril,82 care susțin efectul cauzal al nivelurilor circulante ale proteinei de transfer al esterului de colesteril asupra CKD la europeni. Efectul cauzal observat al HDL-C și efectul nivelurilor de proteine de transfer al esterului de colesteril asupra CKD ridică posibilitatea ca creșterea concentrației HDL-C să ofere o strategie potențială de intervenție pentru prevenirea CKD. Mai mult, studiul nostru a demonstrat că efectul cauzal al nivelurilor de lipoproteine (a) asupra CKD a fost independent de dimensiunea apolipoproteinei (a). Această constatare, împreună cu dovezile observaționale anterioare,83–85 implică posibilitatea unor terapii de reducere a lipoproteinei(a), cum ar fi Pelacarsen [cunoscut și ca IONIS-APO(a)-LRx], pentru reducerea riscului de CKD.{{13} } În general, constatările noastre au evidențiat potențialul mai multor strategii de management al lipidelor în reducerea riscului de IRC.
Puncte forte și limitări
Studiul nostru are unele puncte forte în comparație cu studiile anterioare în acest cadru. Am folosit CKD diagnosticată clinic (în loc să folosim doar eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 pentru a defini CKD) în două studii europene (UK Biobank și HUNT) și două din Asia de Est (China Kadoorie Biobank și Japan-Kidney Biobank/ToMMo). Aceste patru studii au inclus participanți cu niveluri anormale de proteine în urină, dar cu eGFR normal ca cazuri de CKD. Acest lucru a crescut robustețea definiției CKD. Prin validarea cuprinzătoare a constatărilor MR din cele șase studii CKD, am îmbunătățit, de asemenea, foarte mult fiabilitatea atlasului cauzal pe care l-am derivat al factorilor de risc pentru CKD.
Studiul nostru are, de asemenea, unele limitări potențiale. În primul rând, am folosit codul ICD 10 pentru a defini cazurile de CKD în trei din cele șase studii. Astfel de criterii de selecție au exclus cazurile nediagnosticate și diagnosticele făcute în ambulatoriu. Având în vedere gradul scăzut de conștientizare a bolii CKD87,88, o astfel de clasificare greșită a rezultatului poate reduce puterea studiului nostru. Cu toate acestea, ca un compromis, o astfel de abordare a exclus și eșantioanele non-CKD din grupul de cazuri (de exemplu, participanții cu o singură măsurare eGFR a<60 due to measurement error), which brought additional power to the statistical analysis. Second, we set up a stringent Bonferroni-corrected threshold together with other criteria (e.g. little evidence of pleiotropy) to select the top MR findings. Such a strategy could create some false-negative findings but minimize the possibility of identifying false-positive findings. With the aim of supporting the future clinical practice of CKD management, we decided to apply such a stringent strategy to provide the most reliable causal evidence using genetics. Second, in the MR analysis, genetic predictors for binary exposures (e.g. coronary artery disease) are not mimicking the exposure itself, but the pre-disposition to the exposure instead.89 Consequently, our results must be interpreted as the effect of removing the predisposition to binary exposure (rather than treatment of the exposure) to reduce CKD risk. In addition, due to the relative lack of GWAS samples in East Asians, we could only examine causal effects for 17 of the 45 risk factors for this ancestry. For the same reason, the number of instruments for each risk factor in the analyses differed between the two ancestries. For risk factors with different MR evidence across ancestries, we conducted a comprehensive set of sensitivity analyses to minimize the influence of differences in power and instrument strength across ancestries. Other limitations of the study are listed in Supplementary Note S7 (available as Supplementary data at IJE online).
Concluzii
By evaluating the causal evidence for 45 risk factors on CKD in >1 million individuals of European ancestry and 17 risk factors in >250 000 indivizi cu ascendență din Asia de Est, am arătat că opt factori de risc sunt cauzatori fiabil pentru CKD la europeni și trei dintre aceștia sunt, de asemenea, cauzali în Asia de Est. Acești factori de risc sunt legați în principal de sănătatea cardiometabolică, ceea ce susține legătura cauzală comună dintre sănătatea cardiometabolică și funcția rinichilor. Modelul cauzal diferit dintre hipertensiune arterială și CKD la europeni, în comparație cu cel din Asia de Est, sugerează că tensiunea arterială ar putea avea un rol specific pentru strămoși în etiologia CKD. În cele din urmă, descoperirile noastre pot avea implicații clinice importante în ceea ce privește informarea prevenției primare la persoanele „la risc” cu funcție renală normală, care, la rândul său, poate ajuta la reducerea poverii BRC la nivel global.
Disponibilitatea datelor
Datele de asociere genetică ale factorilor de risc selectați sunt disponibile în tabelele suplimentare (disponibile ca date suplimentare la IJE online). Statisticile rezumative GWAS pentruCKD și eGFRcare au fost generate folosind UK Biobank și datele CKDGen sunt disponibile din baza de date MRC-IEU OpenGWAS (https://gwas.mrcieu.ac. uk/) și site-ul CKDGen (http://ckdgen.imbi.uni-freiburg.de/ ), respectiv. Rezultatele GWAS de la HUNT, Biobank Japan, China Kadoorie Biobank și Japan-Kidney-Biobank/ToMMo pot fi accesate la cererea deținătorilor de date. Datele brute din China Kadoorie Biobank care stau la baza acestui articol pot fi accesate printr-o solicitare formală de date către ckbaccess@ndph.ox. ac.uk, urmând politicile de acces la date ale instituției. Datele preliminare privind adjudecarea evenimentului nu sunt disponibile publicului. Datele care stau la baza acestui articol vor fi partajate la cerere rezonabilă autorului corespunzător.
Contribuții ale autorului
JZ este garantul; JZ, YMZ și HR au efectuat analiza MR liniară; JZ și HR au efectuat RM neliniar cu sprijin din partea SF, QY și SB; JZ, HR și LFT au efectuat GWAS în UK Biobank și studiul HUNT; YS, MY și NK au efectuat GWAS în fiecare cohortă și au efectuat meta-analiza GWAS în studiul Japan-Kidney-Biobank/ToMMo; MA, MK, KM, YK și YO au efectuat GWAS în Biobank Japan; CQY și JCL au efectuat GWAS în China Kadoorie Biobank; JZ, YMZ și BE au efectuat revizuirea sistematică a factorilor de risc pentru IRC; REW a efectuat analizele de sensibilitate ale fumatului și CKD; PCH, AH, JR, BMB, LFT, KH, SH, AK, CP, MW și BOA au furnizat date cheie și au susținut analizele MR; MCB, YC, RC, SH, NF, APM, GDS, SB, CQY și BOA au revizuit lucrarea și au oferit comentarii cheie; JZ, YMZ, HR, VW, YS, YL, GDS, SB, BOA, HZ și TRG au scris manuscrisul; JZ, YMZ, HZ și TRG au conceput și proiectat studiul și au supravegheat toate analizele.
Referințe
1. Thomas R, Kanso A, Sedor JR. Boala renală cronică și complicațiile acesteia. Prim Care 2008;35:329–44, vii.
2. Webster AC, Nagler EV, Morton RL, Masson P. Boala cronică de rinichi. Lancet 2017;389:1238–52.
3. Dalrymple LS, Katz R, Kestenbaum B și colab. Boala renală cronică și riscul de boală renală în stadiu terminal versus deces. J Gen Intern Med 2011;26:379–85.
4. Colaborarea GBD pentru boala renală cronică. Povara globală, regională și națională a bolii cronice de rinichi, 1990-2017: o analiză sistematică pentru Studiul Global Burden of Disease 2017. Lancet 2020;395:709–33.
5. Davies NM, Holmes MV, Davey Smith G. Citirea studiilor de randomizare mendeliană: un ghid, un glosar și o listă de verificare pentru clinicieni. BMJ 2018;362:k601.
6. Davey Smith G, Ebrahim S. „Randomizarea Mendelian”: poate epidemiologia genetică să contribuie la înțelegerea determinanților de mediu ai bolii? Int J Epidemiol 2003;32:1–22.
7. Zheng J, Baird D, Borges MC și colab. Evoluții recente în studiile de randomizare mendeliană. Curr Epidemiol Rep 2017;4: 330–45.
8. Wuttke M, Li Y, Li M şi colab.; Programul VA Million Veteran. Un catalog de loci genetici asociati cu funcția rinichilor din analize a unui milion de indivizi. Nat Genet 2019 ;51:957–72.
9. Sudlow C, Gallacher J, Allen N et al. Biobank din Marea Britanie: o resursă cu acces deschis pentru identificarea cauzelor unei game largi de boli complexe de vârstă mijlocie și înaintată. PLoS Med 2015;12:e1001779.
10. Holmen J, Midthjell K, Kruger Ø et al. Studiul de sănătate Nord-Trøndelag 1995-97 (HUNT 2). Norsk Epidemiol 2003;13:19–32.
Serviciul de asistență al Wecistanche-Cel mai mare exportator de cistanche din China:
E-mail:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Tel:+86 15292862950
Cumpărați pentru mai multe detalii despre specificații:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
