Tratamentul bolilor de rinichi: cum oxidul nitric (NO) autoreglează funcția renală?

Pentru mai multe informații:ali.ma@wecistanche.com

Partea Ⅰ: Semnalizarea oxidului nitric în reglarea rinichilor și sănătatea cardiometabolică

Mattias Carlström

Prevalența afecțiunilor cardiovasculare, inclusiv a hipertensiunii arteriale și a tulburărilor metabolice, cum ar fi diabetul zaharat de tip 2 (T2DM), este în creștere la nivel mondial. Aceste tulburări sunt strâns legate de dezvoltarea și progresiaboală de rinichi, ceea ce crește semnificativ morbiditatea și mortalitatea pacienților. Povara economică societală care rezultă este imensă și o înțelegere suplimentară a mecanismelor patofiziologice care stau la baza este necesară urgent pentru a permite dezvoltarea de noi strategii nutriționale și farmacologice preventive și terapeutice. Therinichi, fenotipurile cardiovasculare și metabolice (adicăboală de rinichi, bolile cardiovasculare și T2DM) sunt interdependente, ceea ce sugerează că această triadă de tulburări împărtășește mecanisme patologice subiacente comune. Cauzele exacte ale acestor tulburări, interacțiunile dintre sistemele de organe și mecanismele fiziopatologice complexe care stau la baza inițierii, întreținerii și progresiei bolii sunt complexe și nu sunt pe deplin înțelese.

Faceți clic pentru a beneficia de pulbere de cistanche pentru sănătate și Cistanche pentru boli de rinichi

Mecanisme potențiale care ar putea contribui la dezvoltareaboală de rinichi, bolile cardiovasculare și T2DM includ hiperglicemia, metabolismul lipidic alterat, inflamația de grad scăzut, hiperactivitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron (RAAS), creșterea activității nervoase simpatice și microbiota alterată3-6. În plus, mai multe studii au sugerat o contribuție substanțială a generării crescute de specii reactive de oxigen (ROS) derivate din NADPH oxidază și derivate din mitocondrii și stres oxidativ cuplat cu reducereaoxid de azot(NO) bioactivitate și disfuncție endotelială7-1. NU (oxid de azot) este o moleculă de semnalizare diatomică de scurtă durată care exercită efecte multiple asuprarinichi, funcțiile cardiovasculare și metabolice, inclusiv modularearenalautoreglare, transportul fluidului tubular și electroliților, tonusul vascular, tensiunea arterială, agregarea trombocitelor, activarea celulelor imune, homeostazia insulină-glucoză și funcția mitocondrială. Viziunea clasică este căoxid de azotsistemele sintazei (NOS) sunt principala sursă de NO endogen (oxid de azot)formare. Cu toate acestea, există o cale alternativă prin care produșii de oxidare presupus inerți ai NO (oxid de azot), adică nitrații și nitriții anorganici, suferă reduceri în serie pentru a forma NO și alte specii de oxizi de azot bioactivi strâns înrudite-1.

Rolul important al NU (oxid de azot)în regulamentul derinichi, funcțiile cardiovasculare și metabolice în sănătate și boală a condus la un interes substanțial în identificarea metodelor de modulare terapeutic a NO (oxid de azot)bioactivitatea. În această recenzie, discut despre rolurile fiziologice ale NO (oxid de azot), efectele directe și indirecte prin care influențează această moleculărinichifuncţieși asocierea acesteia cu complicații cardiometabolice. Subliniez, de asemenea, abordări inedite pentru restabilirea NU (oxid de azot)homeostazia în timpul deficitului de NOS, cu accent pe alternativa azotat-nitrit-NO (oxid de azot)cale, care poate fi stimulată prin aportul alimentar, în special prin consumul de legume cu frunze verzi.

Reglează și îmbunătățește funcția rinichilor: oxid nitric (NO) și cistanche

Clasicul NR (oxid de azot)sisteme sintetaze

NU (oxid de azot)este generat endogen de numeroase celule din organism prin intermediul a trei sisteme NOS diferite (FIG.1)1-1. NOS neuronal (nNOS; cunoscut și ca NOS1) și NOS endotelial (eNOS; cunoscut și ca NOS3) sunt exprimate constitutiv, în timp ce NOS inductibil (iNOS; cunoscut și ca NOS2) este asociat în principal cu afecțiuni inflamatorii6,17.L-Arginina, moleculară oxigenul, NADPH și tetrahidrobiopterina (BH) sunt substraturi sau cofactori la fel de importanți care duc la generarea echimolară de NO (oxid de azot)şi L-citrulină18,19. În endoteliu, NO derivat din eNOS (oxid de azot)are un rol central în reglarea fluxului sanguin și menținerea integrității endoteliale. Activitatea eNOS și nNOS este reglată de calciul intracelular, care activează calmodulina. La rândul său, calmodulina se leagă și crește activitatea enzimei NOS. Acest proces are ca rezultat NO (oxid de azot)-activarea mediată a guanilat-ciclazei solubile (sGC) și creșterea formării de GMP ciclic (cGMP), care activează protein kinazele dependente de cGMP. Această cale de semnalizare NO-sGC-cGMP mediază multe dintre efectele NO (oxid de azot)bioactivitate asupra funcțiilor cardiovasculare, B și metabolice20. Cu toate acestea, alte specii bioactive de oxid de azot formate prin reacții ale NO (oxid de azot)poate induce alte căi de semnalizare fiziologice importante, inclusiv modificări post-translaționale ale proteinelor, independente de semnalizarea cGMP21-23 (FIG. 1). Aceste specii bioactive de oxid de azot includ nitrozil-hem mobil (heme-NO (oxid de azot))2, complexe dinitrosiliron²5, S-nitrozotioli,ndioxid de azot（NO）7, trioxid de dinitrogen, nitropersulfuri8, nitroxil și peroxinitrit3. Oxidarea NO (oxid de azot)pentru a forma anioni mai stabili nitritul și nitratul oferă, de asemenea, NO mai îndepărtat (oxid de azot)-ca bioactivitate.

NOS este, de asemenea, modulată prin modificări post-translaționale complexe, inclusiv acilare, nitrozilare, fosforilare, acetilare, glicozilare și glutationilare la diferite locuri, precum și prin interacțiuni proteină-proteină și reglarea localizării subcelulare, care pot crește sau scădea activitatea lor enzimatică. {2}}. Modificări acute ale activității nNOS și eNOS în sistemul vascular șirinichisunt în principal modulate prin mecanisme post-translaționale, în timp ce modificările cronice ale sintezei NOS sunt reglate de transcripția și translația eNOS sau nNOS modificate183435. Activarea iNOS este asociată cu procese inflamatorii și duce la niveluri semnificativ mai mari de NO (oxid de azot)decât cele care sunt produse prin activarea constitutivă a altor izoforme NOS. Creșterile acute rezultate ale NO (oxid de azot)au efecte antimicrobiene benefice împotriva bacteriilor, virușilor și ciupercilor. Cu toate acestea, inducerea iNOS este, de asemenea, asociată cu inflamația cronică de grad scăzut în cardiovasculare, metabolice șirinichi tulburări*.

Sistemele NOS constitutive sunt în general considerate a fi principala sursă de NO endogen (oxid de azot)producție și semnalizare în condiții normale, sănătoase, dar sunt adesea disfuncționale în condiții patologice, inclusiv tulburări cardiovasculare șicronic rinichiboala(CKD) 7,8. Această disfuncție este asociată cu reducerea NO (oxid de azot)bioactivitatea. Mecanismele care contribuie la reducerea NO (oxid de azot)formarea și semnalizarea compromisă sunt multifactoriale și includ expresia redusă a NOS, disponibilitatea limitată a substratului, decuplarea NOS, niveluri crescute de inhibitori endogeni ai NOS, cum ar fi dimetilarginina asimetrică și semnalizare compromisă în stările de stres oxidativ din cauza eliminării directe de către ROS sau a oxidării grupului hem. în sGC (Fe² la Fe plus), ceea ce îl face insensibil la activarea de către NO9,9.

Fig. 1|Calea NoS și efectele potențiale ale Noului asupra funcțiilor cardiovasculare, renale și metabolice.

Oxid de azot(NO) este format endogen din trei izoforme diferite de oxid nitric sintază (NOS): NOS neuronal (nNOS), inductibil (iNOS) și NOS endotelial (eNOS). Activitatea acestor enzime este dependentă de oxigen și necesită l-arginina și mai mulți cofactori (calmodulină, nicotinamidă adenin dinucleotidă fosfat (NADPH), tetrahidrobiopterina (BH4), flavin adenin dinucleotidă (FAD) și flavin mononucleotidă (FMN)). NU (oxid de azot)se leagă de situsul hem redus (Fe2 plus) al guanilil ciclazei solubile (sGC), care activează această enzimă, ducând la formarea celui de-al doilea mesager GMP ciclic (cGMP) din GTP. NU (oxid de azot)este o moleculă de scurtă durată care este oxidată în sânge și țesuturi pentru a forma nitriți (NO3-), nitrați (NO2-) și alte specii de azot bioactiv. NU (oxid de azot)bioactivitatea a fost asociată cu numeroase efecte favorabile în domeniul cardiovascular,renalși sistemele metabolice, în principal prin mecanisme dependente de cGMP, deși au fost raportate și mecanisme independente de cGMP. Aceste mecanisme sunt multifactoriale și implică modularea funcției proteinelor și a celulelor imune, reduceri ale semnalizării angiotensinei II (Ang II), stresul oxidativ și activitatea nervilor simpatici și modularea funcției mitocondriale. GFR, rata de filtrare glomerulară.

Expresia renală a izoformelor NOS

Exprimarea tuturor celor trei NOSizoforme și sGC a fost raportată înrinichi, deși există unele discrepanțe în ceea ce privește nivelurile de expresie de-a lungul nefronului atunci când se compară datele din studiile pe oameni și animale. Mai mult, variantele de îmbinare ale nNOS și iNOS40,41 pot influența activitatea și funcția acestora. În macula densa, s-a raportat că variantele de îmbinare (izoforme a, și y) au un impact substanțial asupra funcției nNOS, modulând astfel secreția de renină și mecanismele de autoreglare.

Exprimarea nNOS în macula densa și eNOS înrinichivascularizația a fost documentată în mod constant; unele, dar nu toate studiile au raportat, de asemenea, expresia eNOS în celulele epiteliale tubulare. La om normal, sănătosrinichiprobe de țesut, proteina nNOS și expresia ARNm au fost detectate în majoritatea segmentelor nefronului, inclusiv în macula densa, tubul proximal, membrul ascendent gros (TAL) al buclei Henle, tubul distal și canalul colector. eNOS a fost exprimat doar în endoteliu, iar iNOS nu a fost detectat în niciunul dintre segmentele testate. Expresia NOS, care a fost confirmată cu ajutorul studiilor privind activitatea enzimatică, s-a dovedit, în general, a fi mai mare în cortex decât în ​​medular. Datele din Atlasul proteinelor umane susțin aceste constatări, indicând faptul că nNOS este exprimat în tubii corticali, dar nu în glomeruli și că eNOS este exprimat în glomeruli, dar nu în tubuli. Mai mult, iNOS este exprimat la niveluri scăzute în tubuli, dar nu și în glomeruli. Indiferent dacă expresia iNOS constitutivă are sau nu un rol funcțional în sănătosrinichieste controversat, dar un corp substanțial de dovezi demonstrează o expresie și activitate crescută a iNOS în timpul afecțiunilor patologice asociate cu inflamație, cum ar fi leziunea de ischemie-reperfuzie (IRI)4, obstrucția ureterală4, endotoxemia sau sepsisul indus de lipopolizaharide și CKD47,48.

Nitratul-nitrit-NO (oxid de azot)calea

Reacțiile redox cu alți radicali și metale de tranziție, cum ar fi cele din proteinele hem, metabolizează rapid NO (oxid de azot)(t~0.05-1 s) pentru a forma alte specii mai stabile de oxizi de azot, inclusiv nitriți și nitrați051. Deoarece acești anioni sunt excretați în principal de cătrerinichi, suma excreției urinare totale (denumite NOx) în timpul perioadei de o24-h a fost adesea folosită pentru a estima activitatea NOS a întregului corp. Cu toate acestea, nitrații și nitriții circulanți pot fi, de asemenea, convertiți înapoi în NO bioactiv (oxid de azot)specii prin reducerea serială endogenă, adică nitrat-nitrit-NO (oxid de azot)cale1-13 (FIG.2).

În plus, aportul alimentar contribuie în mod substanțial la acumularea organismului de nitrați și nitriți-5. Nitrații ingerați care intră în circulație sunt absorbiți în mod activ de glandele salivare și apoi concentrați și excretați în saliva (acest proces este cunoscut sub denumirea de circulație enterosalivară a nitratului)45. Dovezile acumulate arată că bacteriile comensale din cavitatea bucală au un rol crucial în prima etapă de reducere a nitratului la nitriți34. În mediul gastric acid, nitritul înghițit este rapid protonat și formează neenzimatic NO. (oxid de azot)și alte specii de azot cu proprietăți nitrozante și nitrate7. Cu toate acestea, cea mai mare parte a nitratului/nitritului înghițit este reabsorbită rapid și eficient în sistemul gastrointestinal și intră în circulație unde mai multe sisteme neenzimatice (deoxihemoglobină, oximioglobină) și enzimatice (xantin oxidoreductaza (XOR), complexe mitocondriale și citocromi hepatici) reduce nitritul la NO (oxid de azot) 859. Nitrații și nitriții pot semnala nu numai prin calea clasică NO-sGC-cGMP, ci și prin mecanismele de acțiune de nitrare și azot (yl), care sunt mediate prin alte specii de azot bioactiv, independent de semnalizarea sGC-cGMP (FIG.3) . Aceste specii de azot bioactiv pot influența diferite funcții celulare prin modificarea proteinelor, lipidelor, nucleozidelor, metalelor și rotației/transnitrozilării tranzitului.

Spre deosebire de NO dependent de NOS (oxid de azot)generație, azotat-nitrit-NO (oxid de azot)calea este independentă de oxigen și se potențează în condiții de tensiune scăzută a oxigenului (adică hipoxie și ischemie) și pH scăzut. Acest efect poate fi explicat prin reducerea mai eficientă neenzimatică a nitritului prin protonare în condiții mai acide3. În condiții de hipoxie, activitatea îmbunătățită a enzimelor precum XOR și formarea deoxihemoglobinei contribuie, de asemenea, la creșterea bioactivității NO. (oxid de azot)prin facilitarea reducerii nitriților, și potențial și a nitraților, la NO (oxid de azot) 34. Cu toate acestea, semnalizarea de către speciile bioactive derivate din nitrați și nitriți apare și în timpul normoxiei la oameni, așa cum este evidențiată prin reducerea tensiunii arteriale și vasodilatația în urma tratamentului cu nitrat și respectiv nitriți (discutat mai jos).

Fig. 2|Generarea de NO bioactiv (oxid de azot)la mamifere. Oxid de azotÎn mod clasic, se consideră că (NO) se formează prin calea NO sintazei (NOS), dar poate fi generat și printr-un mecanism fundamental diferit, calea nitratului (NO3-)-nitriți (NO2-)-NO. În condiții de tensiune și pH normale a oxigenului, NO și alte specii de azot bioactiv sunt oxidate pentru a forma nitriți și nitrați anorganici în sânge și țesuturi. Circulația NO3- și NO2- poate fi redusă înapoi la NO și alte specii de azot bioactiv prin sisteme neenzimatice și enzimatice. Această cale alternativă de generare a NO este de o importanță deosebită în timpul unei tensiuni scăzute de oxigen (adică, ischemie și hipoxie) și condiții acide. În plus față de NO3- derivat din NOS, care se formează în urma oxidării NO, nitratul anorganic alimentar contribuie major la acumularea acestui anion în organism. În special, legumele cu frunze verzi și sfecla roșie conțin niveluri ridicate de nitrat anorganic. Bacteriile bucale comensale sunt cruciale pentru reducerea NO3- la NO2-, în timp ce conversia NO2- în NO are loc în mediul acid al stomacului și în circulație, ca urmare a sistemelor neenzimatice și enzimatice (de exemplu, deoxihemoglobina (deoxi). -Hb), deoximioglobină (deoxi-Mb), xantin oxidoreductază (XOR) și complexe mitocondriale). eNOS, NOS epitelial; iNOS, NOD inductibil; nNOS, NOS neuronal.

Fig. 3|Semnalizarea independentă de cgMp prin specii de azot bioactiv. Theoxid de azotsintazei (NOS) și reducerile în serie ale nitraților (NO3-) și nitriților (NO2-duc la formarea de oxid nitric (NO•) și a altor specii bioactive de azot. Aceste specii pot suferi reacții de nitrare sau nitrozare/nitrozilare independente de GMP ciclic). (cGMP) semnalează și modifică proteinele, lipidele, nucleozidele și metalele, precum și induce transliterația, care poate altera expresia genelor, semnalizarea receptorilor, activitatea enzimatică și funcția mitocondrială și poate provoca efecte antioxidante, antiinflamatorii, antifibrotice și inotrope. DNIC, complex dinitrosiliron ; eNOS, NOS epitelial; hem-NO, nitrozil-hem; iNOS, NOS inductibil; N2O3, trioxid de dinazot; nNOS, NOS neuronal; NO2•, azot dioxid; ONOO−, peroxinitrit; SNO, S-nitrozotioli.

Rolul lui NR (oxid de azot)în autoreglare renală

Renalmecanismele de autoreglare funcționează împreună pentru a menține fluxul sanguin relativ constant și rata de filtrare glomerulară (GFR) în ciuda variațiilor înrenalpresiunea de perfuzie într-un interval larg (80-180mmHg). Aceste mecanisme sunt cruciale pentru a preveni barotrauma5.

Răspunsul miogen și feedback-ul tubuloglomerular Autoreglarea este mediată în mare măsură de răspunsul miogen, feedback-ul tubuloglomerular derivat din macula densa (TGF) și interacțiunile lor5. Ambele mecanisme reglează tonusul preglomerular în primul rând prin modificări ale diametrului arteriolar aferent, care este locul efector. Mai mult, tonusul și contractilitatea arteriolelor aferente sunt modulate de concentrația și interacțiunea mai multor substanțe vasoactive endogene, inclusiv NO. (oxid de azot), angiotensina II(Ang II) și adenozina, în cadrul aparatului juxtaglomerular, precum și prin activitatea sistemului nervos simpatic-7.

Mecanismele care contribuie la răspunsurile miogenice și TGF și interacțiunile lor complexe în sănătate, hipertensiune arterială,boală de rinichi, și diabetul, implică modificări ale NO (oxid de azot)și semnalizarea ROS. TGF miogenic, precum și interacțiunea lor sunt răspunsul mod și Tiulated de NO derivat din NOS (oxid de azot). Efectele inhibitorilor NOS neselectivi și selectivi asuprarenalautoreglare, mediată de răspunsurile miogenice și TGF, au fost evaluate în diferite modele experimentale. În șobolanrinichiin vivo, creșterea inițială înrenalrezistența vasculară în primele 5 secunde după o creștere a presiunii de perfuzie, care corespunde răspunsului miogen, a fost mult exagerată în cadrul inhibării neselective a NOS48. Cu toate acestea, nu a fost observat niciun efect major al inhibării NOS în faza ulterioară (5-25 s) după o creștere a presiunii de perfuzie, corespunzătoare răspunsului TGF. Un alt studiu la șobolani in vivo a demonstrat că inhibarea NOS a redus conductanța vasculară și a crescut răspunsul miogen, așa cum este demonstrat de o reducere mai bruscă a câștigului de admitere vasculară (în regiunea corespunzătoare răspunsului miogen) și o regresie mai abruptă a admiterii pe frecvență. Mai mult, inhibarea selectivă a nNOS în macula densa nu a indus o vasoconstricție substanțială, dar a potențat răspunsul miogen, sugerând o interacțiune între cele două răspunsuri de autoreglare. La șobolan hidronefroticrinichipreparatele, care nu au TGE funcțional, inhibarea NOS nu a avut nici un efect asupra modificărilor induse de presiune în diametrul arteriolei aferente (adică răspunsul miogen). Experimentele ex vivo care utilizează arteriole unice izolate și perfuzate, nu au arătat diferențe în răspunsurile arteriolare în urma presiunii de perfuzie crescute (adică răspunsul miogen) între vasele de la șoareci knockout eNOS și martori de tip sălbatic*. Un alt studiu care a utilizat preparate in vitro de nefron juxtamedular perfuzat cu sânge a arătat că inhibarea nNOS a crescut răspunsul de autoreglare arteriolar la creșterea presiunii de perfuzie7.

Aceste constatări indică în mod clar un rol important al NO derivat din NOS (oxid de azot)înrenalautoreglare. Contribuția eNOS față de nNOS în modularea răspunsurilor miogenice este dezbătută din cauza constatărilor diferite în funcție de cadrul experimental. Cu toate acestea, datele disponibile susțin un rol predominant al NO derivat din macula densa nNOS (oxid de azot)in atenuarea vitezei si a fortei raspunsului miogen5. Evenimentele celulare exacte prin care NO (oxid de azot)atenuează contracția celulelor musculare netede vasculare arteriolare aferente în timpul răspunsurilor miogenice sunt incomplet înțelese5. NO, cGMP sau proteina kinaza țintă G (PKG; cunoscută și ca PRKG1) și adenozin monofosfat ciclic sau protein kinaza A ar putea diminua semnalizarea sau sensibilitatea Ca2² și, prin urmare, moderarea tonurilor arteriolare73, prin mecanisme multiple, de exemplu, prin inhibarea acționate de tensiune. canale de calciu sau canale de cationi potențiale ale receptorului tranzitoriu, prin activarea canalelor de potasiu activate de calciu cu conductivitate mare, prin suprimarea activității ADP-ribozilciclazei și conducând astfel la mobilizarea redusă a Ca2* mediată de receptorul de rianodină sau prin interacțiunea mediată de NO și/sau eliminarea ROS.

Mecanismele TGF sunt activate în mare măsură de încărcarea tubulară de clorură de sodiu crescută la nivelul maculei dense, ceea ce crește activitatea cotransportatorului apical Na'-Kt-2Cl (NKCC2; cunoscut și sub numele de SLC12A1) și, la rândul său, alți transportatori tubulari. , conducând la generarea și/sau metabolismul ATP și formarea adenozinei. Activarea rezultată a receptorilor de adenozină A,(REFS3,74) și/sau purinergici P,(REF7) pe celulele musculare netede vasculare adiacente stimulează semnalizarea dependentă de calciu și contracția arteriolei aferente76 (FIG.4). Dovezile disponibile sugerează că nNOS este exprimat în mare măsură în celulele maculei dense și are un rol funcțional în reglarea TGF și cel puțin în reglarea pe termen scurt a homeostaziei de volum. La începutul in vivo, studiile de micropunctură la șobolani au arătat că inhibarea farmacologică locală a NOS în macula densa a fost asociată cu scăderea presiunii capilare glomerulare, indicând un răspuns TGF sensibilizat și exagerat. Această reducere a presiunii capilare glomerulare după inhibarea NOS a fost eliminată prin administrarea tubulară simultană a blocantului NKCC2 furosemid. Studiile ulterioare care au folosit diferite abordări (de exemplu, preparate JGA de microperfuzie dublă ex vivo și șoareci knockout nNOS transgenici0) au furnizat dovezi suplimentare că nNOS atenuează răspunsurile TGF. Funcția nNOS compromisă în macula densa a fost implicată în hipertensiune arterială,rinichiboalași diabetul 81. Studiile experimentale timpurii au arătat că șobolanii hipertensivi spontan și tulpina de șobolani hipertensivi Milan au funcție anormală a nNOS și că inhibarea cronică a nNOS a crescut sensibilitatea la TGF, a redus GFR și excreția de sare și apă și, ulterior, a dus la hipertensiune arterială. Deși nNOS este exprimat în omrinichi3, rolul său funcțional în timpulrenalautoreglare în sănătate și boală este încă un domeniu în mare măsură neexplorat.

În general, semnificația fiziologică a interacțiunilor dintre mecanismele vasculare și tubulare care mediază autoreglementarea înrinichirămâne evazivă. Aceste interacțiuni sunt influențate de echilibrul modulatorilor pozitivi și negativi ai tonusului vasomotor al arteriolelor aferente, care pot fi generate de macula densa și celulele tubulare. NU (oxid de azot)influențerenalrăspunsul miogen și TGF, precum și interacțiunile lor, dar sursa primară de NO (oxid de azot)generația este încă dezbătută.

Fluxul sanguin medular și natriureza presiuniirinichimedularul este perfuzat din arteriolele corticale și din sistemul capilar vasa recta al nefronilor juxtamedulari. Măsurarea fluxului sanguin medular este considerabil mai complexă decât măsurarea fluxului sanguin cortical, ceea ce ar putea explica parțial rezultatele variabile privind eficiența autoreglării medulare în diferite studii și specii. Vasele recta descendente sunt înconjurate de pericite contractile care pot genera un răspuns miogen8. Diferite răspunsuri de autoreglare au fost descrise în vasa recta descendentă medulară externă umană de diferite diametre. În segmentele cu diametru mare, contracțiile au fost observate ca răspuns la creșterea presiunii luminale, în timp ce NO (oxid de azot)schimbare semnificativă a fost observată la cei cu un diametru mic. Același studiu a arătat o constricție dependentă de concentrație a vasului rect descendent ca răspuns la Ang II. Inhibarea NOS s-a dovedit, de asemenea, că induce constricția unui șobolan izolat care descend vasa recta; această vasoconstricție ar putea fi inversată printr-un NU (oxid de azot)donator sau prin inhibarea farmacologică a stresului oxidativ folosind un inhibitor de NOX sau un mimetic de superoxid dismutază87.

Agenți paracrini, inclusiv NO (oxid de azot), prostaglandinele și ATP au fost propuse pentru a modula răspunsurile natriuretice de autoreglare medulară și de presiune. În preparatele cu nefron juxtamedular de șobolan, inhibarea maculei dense nNOS a condus la creșteri semnificative ale contracției miogene arteriolare aferente ca răspuns la creșterea presiunii de perfuzie1,889. Prin contrast, stimularea NO (oxid de azot)producția în aceste preparate de nefron a atenuat contracția indusă de presiune a arterei radiale corticale și a arteriolelor aferente prin reducerea răspunsurilor de autoreglare.

Există două ipoteze principale cu privire la interacțiunile dintrerenalautoreglare și natriureza presiunii ca răspuns la creșterearenalpresiunea de perfuzie cu autoreglare excelentă a fluxului sanguin cortical în prezența sau absența autoreglării eficiente a fluxului sanguin medular. Diferența majoră dintre aceste ipoteze se referă la factorul(i) mediator(i) și importanța relativă a unei schimbări primare înrenalcor-tical NR (oxid de azot)generație versus o modificare primară a fluxului sanguin medular. În general, panta răspunsului natriuretic a crescutrenalpresiunea de perfuzie este atenuată prin inhibarea NOS. În plus, creșterea activității RAAS, a activității nervoase simpatice și formarea excesivă a ROS, în special înrinichimedulara, poate inhiba natriureza de presiune.

NU anormal (oxid de azot)homeostazia cuplată cu creșterea Ang I și ROS și anormalărenalautoreglare (fie activitate crescută care contribuie la hipertensiune sau scăderea activității în starea cronică) a fost demonstrată în modele experimentale de hipertensiune arterială (de exemplu, șobolan hipertensiv spontan, tulpină de șobolan hipertensiv Milan, șobolan sensibil la sare Dahl, hipertensiune renovasculară Goldblatt, Hipertensiune arterială indusă de Ang II, hipertensiune arterială cu sare DOCA, șobolan norvegian maro), CKD (de exemplu, scădererenalmodele de masă) și T2DM (de exemplu, șobolan diabetic Zucker obez și dietă cronică bogată în grăsimi). Împreună, aceste studii sugerează că a crescutrenalautoreglare (în special TGF) poate contribui la dezvoltarea hipertensiunii arteriale, în timp ce a scăzutrenalautoreglarea poate duce atât la nefropatii induse de hipertensiune arterială, cât și de diabet zaharat.

Fig. 4|efectele nr (oxid de azot)pe transportorii de sodiu din nefron.

Oxid de azot(NO) este în general considerat că inhibă reabsorbția tubulară a sodiului de-a lungul nefronului. Cu toate acestea, s-au obținut rezultate diferite în condiții acute și cronice, în diferite contexte experimentale (in vivo versus ex vivo sau in vitro) și în diferite specii. Mai mult, efectele NO (oxid de azot)manipularea sodiului tubular (Na plus) pare să fie dependentă de activitatea hormonală, în special prin interacțiunea cu sistemul renină-angiotensină-aldosteron. În tubul proximal, neuronal NO (oxid de azot)S-a raportat că NO derivat din sintază (nNOS) și NOS endotelial (eNOS) inhibă pompa bazolaterală de sodiu-potasiu (Na plus /K plus -ATPaza) și schimbătorul apical de sodiu/hidrogen 3 (NHE3), precum și modulează activitatea cotransportatorului bazolateral Na plus /HCO3−. În membrul ascendent gros (TAL) al ansei lui Henle, NO derivat din eNOS (oxid de azot)inhibă NHE3 și poate, de asemenea, inhiba cotransportatorul apical Na plus -K plus -2Cl− (NKCC2). NO derivat din eNOS inhibă, de asemenea, NKCC2 în celulele maculei dense. Activarea nNOS în macula densa poate inhiba semnalizarea paracrină mediată prin adenozin trifosfat (ATP) și adenozină (ADO), care face parte din mecanismul de feedback tubuloglomerular după activarea receptorilor purinergici P2 și/sau adenozinei A1 localizați pe celulele musculare netede vasculare în arteriola aferentă. Expresia nNOS a fost demonstrată în tubul distal, dar efectele potențiale ale NO (oxid de azot)asupra transportatorilor specifici din acest segment al nefronului (de exemplu, cotransportatorul Na plus /Cl−) nu sunt în prezent clare. În cele din urmă, în colectarea celulelor ductului, NO derivat din nNOS (oxid de azot)poate inhiba canalul epitelial de sodiu (ENaC).

CLICK AICI PENTRU PARTEA Ⅱ