Puncte de actualizare și progresul tratamentului Ghidurilor Asociației Americane de Diabet pentru nefropatia diabetică

Boala diabetică de rinichi (DKD) este o complicație cronică frecventă a diabetului zaharat și una dintre cauzele importante ale bolii renale în stadiu terminal (IRST), care aduce o povară grea pacienților și societății. În ultimii ani, datorită apariției unei cantități mari de dovezi medicale bazate pe dovezi, liniile directoare pentru diagnosticul și tratamentul DKD au suferit actualizări importante. Autorul rezumă actualizarea și progresul cercetării din partea de diagnostic și tratament DKD din ghidurile 2020 ale Asociației Americane de Diabet (ADA) pentru cititori.

1. Actualizarea frecvenței screening-ului DKD și a evaluării funcției renale

În ceea ce privește recomandările de screening, liniile directoare pentru 2019 și 2020 sunt aceleași. Se recomandă ca toți pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și diabet de tip 1 cu o durată a bolii mai mare sau egală cu 5 ani să fie testați pentru albumină urinară și rata de filtrare glomerulară estimată (rata de filtrare glomerulară estimată) cel puțin o dată pe an. rata de filtrare, eGFR) (nivel de dovezi B) [1, 2]. În ghidurile din 2020, recomandările pentru monitorizarea proteinelor urinare și a funcției renale sunt nou adăugate. Pentru a ghida tratamentul, pentru raportul albumină/creatinină urinară (UACR) > 30 mg/g și/sau eGFR < 60 ml·min- 1·(1,732)-1, pacienții diabetici trebuie să monitorizeze proteinele din urină și eGFR de două ori un an (nivel de evidență C) [1].

Faceți clic pentru beneficiile pentru sănătate ale cistanche pentru boala renală diabetică

Screeningul DKD a fost întotdeauna principalul conținut recomandat de ghidurile ADA. Pe lângă faptul că se concentrează pe screening, orientările din 2020 recomandă ca odată ce un pacient diabetic cu DKD (sau complicat de boală renală cronică) este diagnosticat să ghideze tratamentul, albumina urinară și eGFR.

The clinical diagnosis of DKD is mainly based on increased urinary albumin and/or decreased eGFR in diabetic patients [3]. Although UACR has the disadvantage of high variability among different tests, UACR is still the most convenient indicator for diagnosing DKD. After excluding exercise, infection, fever, congestive heart failure, menstruation, significant hyperglycemia, and significant hypertension within 24 hours, 2 or more of the 3 UACR increases (>30 mg/g) au fost măsurate în decurs de 3 până la 6 luni, DKD poate fi diagnosticată. Creșterea UACR este o manifestare comună a DKD, dar în ultimii ani, au existat din ce în ce mai multe raportări de scădere a eGFR fără creșterea UACR la pacienții diabetici [4] și scădere a eGFR la pacienții diabetici fără retinopatie și boală renală primară [4].<60 ml· min-1·(1.732)-1] is also an index for diagnosing DKD. In the new ADA guidelines, once UACR>30 mg/g și/sau eGFR<60 ml·min-1·(1.732)-1 are diagnosed as DKD in diabetic patients, it is recommended to increase the frequency of monitoring to guide treatment and monitor changes in the condition. Moreover, the recommended annual surveillance frequency is higher than that recommended by the Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) [5] guidelines.

2 . Recomandările de aplicare clinică a SGLT2i și agonistului receptorului peptidei 1 asemănătoare glucagonului (GLP-1RA) au fost actualizate

În liniile directoare din 2019, pentru pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și CKD, pentru a reduce riscul de progresie a DKD și/sau evenimente cardiovasculare, agoniştii receptorilor SGLT2i și/sau agoniştilor peptidei 1 asemănătoare glucagonului (agoniştii receptorilor peptidei 1 asemănătoare glucagonului) ar trebui să fie considerată. agonist, GLP-1RA) (nivel de evidență C) [2].

În ghidurile din 2020, pentru pacienții cu diabet zaharat de tip 2 combinat cu monitorizarea CKD, eGFR mai mare sau egal cu 30 ml min-1 (1,732)-1, UACR > 30 mg/g (în special UACR > 300 mg/g), pentru a reduce progresia BRC și/sau riscul de evenimente cardiovasculare, se recomandă utilizarea SGLT2i (nivel de evidență A). Pentru pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și CKD care prezintă un risc crescut de evenimente cardiovasculare, utilizarea GLP-1RA poate reduce riscul de progresie a proteinuriei și/sau de evenimente cardiovasculare (nivel de evidență C) [1].

Prin comparație, se poate constata că ghidurile din 2020 au suferit actualizări importante în comparație cu 2019. Ghidurile din 2019 recomandă ca pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și CKD să poată fi tratați cu SGLT2i și GLP-1RA, dar nivelul de dovezi (C) este scăzut și nu există nicio diferență între recomandările celor două medicamente. Orientările din 2020 au subliniat că SGLT2i poate întârzia progresia CKD și/sau reduce evenimentele cardiovasculare, iar dovezile sunt de încredere, ceea ce reprezintă o dovadă de nivel A. Recomandarea GLP-1RA s-a modificat ușor, ceea ce este aceeași cu recomandarea ghidului din 2019, cu excepția faptului că aplicarea GLP-1RA poate întârzia progresia DKD și poate reduce progresia proteinei urinare . Nivelul dovezilor este slab și este încă dovezi de nivel C.

Efectul terapeutic al SGLT2i asupra DKD a atras multă atenție. În studiul anterior asupra rezultatelor cardiovasculare la scară largă al SGLT2i, s-a constatat că, pe lângă reducerea obiectivului primar al evenimentelor cardiovasculare, SGLT2i a obținut și rezultate bune la obiectivul secundar al evenimentelor renale. De exemplu, rezultatele studiului EMPA-REG (studiu asupra rezultatelor cardiovasculare cu empagliflozin) [6] și studiului CANVAS (studiu de evaluare a rezultatelor cardiovasculare cu canagliflozin) [7] au arătat că, în comparație cu placebo, SGLT2i a redus riscul de apariție sau agravare a nefropatiei de tip 2 la pacientii diabetici. Deși studiile de mai sus au arătat că pacienții cu diabet zaharat de tip 2 complicat cu CKD beneficiază semnificativ de obiectivele renale ale SGLT2i, scopul principal al acestor studii este de a evalua siguranța cardiovasculară a SGLT2i. Obiectivul primar sunt evenimentele cardiovasculare, iar evenimentele renale sunt doar obiective secundare. Mai mult, populația selectată pentru aceste studii a fost în principal pacienți cu diabet de tip 2 cu boli cardiovasculare sau factori de risc crescut pentru boli cardiovasculare, iar populația de cercetare nu a fost selectată în principal pentru diabetul de tip 2 combinat cu CKD. Prin urmare, eficiența testului și fiabilitatea obiectivelor renale sunt scăzute, astfel încât ghidurile ADA din 2019 au subliniat că utilizarea SGLT2i la pacienții cu DKD poate întârzia progresia bolii renale, iar nivelul de dovezi este doar de gradul C.

În 2019, au fost publicate rezultatele studiului clinic la scară largă CREDENCE (Canagliflozin la pacienţii diabetici cu boală renală diagnosticată), oferind dovezi puternice pentru aplicarea SGLT2i în DKD. Acest studiu a înrolat în principal pacienți cu diabet zaharat combinat cu CKD, iar obiectivul principal a fost obiectivul clinic renal, care a fost în 4 401 cazuri de diabet zaharat de tip 2 cu UACR medie mai mare sau egală cu 300 mg/g și RFGe medie 56 ml·min-1·(1,732)-1 studiu folosind canagliflozin și placebo la pacienți. Obiectivul principal compozit este o boală renală în stadiu terminal, dublarea creatininei serice sau moartea renală și cardiovasculară[8, 9]. Rezultatele au arătat că riscul de boală renală în stadiu terminal în grupul cu canagliflozin a fost cu 32 la sută mai mic decât în ​​grupul placebo, iar raportul de risc (hazard ratio, HR) a fost de 0,68, interval de încredere de 95 la sută (interval de încredere, CI) a fost 0.54-0.86, P{=0.002. În special, trebuie subliniat că canagliflozin a beneficiat de tratamentul majorității pacienților cu IECA sau ARA. Prin urmare, există dovezi puternice că SGLT2i întârzie progresia CKD la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, iar nivelul de dovezi a fost actualizat la A în ghidurile din 2020.

O analiză secundară a studiului CREDENCE și a studiului privind rezultatele cardiovasculare SGLT2i a constatat că SGLT2i poate reduce evenimentele cardiovasculare și renale la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 cu un eGFR de până la 30 ml min-1 (1,732)-1 , chiar independent de efectul hipoglicemiant [10]. SGLT2i are funcțiile de a inhiba reabsorbția glucozei, de a reduce greutatea corporală, de a scădea tensiunea arterială și de a reduce presiunea interstițială renală. SGLT2i poate, de asemenea, să reducă stresul oxidativ în rinichi, să reducă angiotensinogenul și să reducă activitatea complexelor inflamatorii de proteină 3 care conțin hemoproteine ​​[11], aceste rezultate susțin efectul renoprotector al SGLT2i independent de hipoglicemie.

În obiectivul secundar al studiului LEADER (studiu asupra rezultatelor cardiovasculare cu liraglutida), s-a constatat că liraglutida poate reduce riscul de apariție a nefropatiei noi sau de agravare la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 cu 22%, cu un HR de 0.78 și un IC de 95% de 0.66~0.93, P=0.007[12] și SUSTAIN{-6 (studiu privind siguranța cardiovasculară a semaglutidei) au sugerat că semaglutida a redus cu 36% riscul de apariție a DKD nou sau de agravare la pacienții cu diabet de tip 2 [13]. Cu toate acestea, obiectivul principal al studiilor de mai sus sunt evenimentele cardiovasculare, iar evenimentele renale sunt obiective secundare, iar nivelul de dovezi este scăzut. Prin urmare, în orientările ADA din 2020, nivelul dovezilor legate de GLP-1RA nu s-a schimbat, iar beneficiul GLP-1RA asupra DKD este, de asemenea, descris mai științific ca „posibil reducerea proteinei urinare” , nivelul de dovezi C. În prezent, cercetările privind efectul terapeutic cert al GLP-1RA asupra DKD sunt în curs de desfășurare și este de așteptat ca studiul FLOW cu semaglutidă să aducă noi informații [14].

3. Utilizarea ACEI sau ARB

Orientările din 2019 recomandă ca, pentru pacienții diabetici cu tensiune arterială normală, UACR normal (<30 mg/g), and normal eGFR, the use of ACE inhibitors or ARBs for the primary prevention of chronic kidney disease is not recommended (evidence level B) [2].

Recomandările din orientările ADA din 2020 sunt aceleași, dar nivelul de dovezi este actualizat la A[1].

IECA sau ARB sunt medicamentele antihipertensive preferate pentru pacienții cu diabet zaharat și hipertensiune arterială, eGFR<60 ml·min-1·(1.732)-1 and/or UACR≥300 mg/g, and the above applications have been proven to delay the progression of CKD[ 15]. As for whether blood pressure, UACR (<30 mg/g), and eGFR are normal in diabetic patients, whether to use ACEI or ARB for the primary prevention of CKD, the 2020 ADA guidelines propose that it is not recommended, and the level of evidence has been upgraded from B to A. The update is based on the following studies. In a study of type 1 diabetic patients without albuminuria or hypertension, ACE inhibitors or ARBs failed to prevent the development of diabetic glomerular disease assessed by renal biopsy [16]. This conclusion was further confirmed in another similar study in patients with type 2 diabetes [17]. The results of the above two long-term double-blind studies showed that in patients with type 1 and type 2 diabetes with normal blood pressure, normal UACR (<30 mg/g) and normal eGFR, ACEI or ARB had no renoprotective effect.

4. S-au adăugat recomandări pentru a se concentra pe leziunea renală acută

Ghidurile din 2020 adaugă o nouă recomandare: în absența depleției de volum, nu întrerupeți utilizarea blocanților sistemului renină-angiotensină din cauza creșterilor ușoare ale creatininei serice (<30%) (evidence level B) [1].

Leziunea renală acută (IRA) este, în general, diagnosticată printr-o creștere susținută pe termen scurt a creatininei serice de 50% sau mai mult, ceea ce reflectă o scădere rapidă a eGFR [18]. Pacienții diabetici prezintă un risc mai mare de AKI decât pacienții non-diabetici [19]. Deoarece AKI este asociată cu un risc crescut de progresie a CKD și alte rezultate adverse asupra sănătății, recunoașterea și tratamentul în timp util al AKI sunt importante. Factorii de risc pentru AKI includ IRC preexistentă, utilizarea medicamentelor care provoacă leziuni renale (cum ar fi medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene) și utilizarea medicamentelor care modifică fluxul sanguin renal și hemodinamica intrarenale. În special, multe medicamente antihipertensive (de exemplu, diuretice, inhibitori ACE și ARA) pot reduce volumul sanguin, fluxul sanguin renal și/sau filtrarea glomerulară. Unii cercetători sunt îngrijorați de faptul că SGLT2i poate promova AKI prin reducerea volumului sanguin, mai ales atunci când este combinat cu diuretice sau alte medicamente care reduc filtrarea glomerulară.

Cu toate acestea, în studiul de siguranță cardiovasculară SGLT2i, pacienții cu funcție renală normală sau slabă [15] nu au constatat că aplicarea SGLT2i a crescut incidența AKI în comparație cu grupul placebo. Analiza studiului ACCORD-BP a arătat că pacienții randomizați la terapie antihipertensivă intensivă cu o creștere cu 30% a creatininei serice nu au prezentat nicio creștere a mortalității sau progresia bolii renale [20, 21, 22]. În plus, niciunul dintre diferiții biomarkeri ai AKI nu a fost crescut semnificativ la pacienții cu creatinine serice crescute [22]. Prin urmare, atunci când se utilizează blocante ale sistemului renină-angiotensină, o mică creștere a creatininei serice (cu 30% peste nivelul inițial) nu trebuie confundată cu AKI [23]. Prin urmare, în ghidurile ADA din 2020, o nouă recomandare specială este de a nu opri utilizarea inhibitorilor ECA și ARB din cauza creșterilor ușoare ale creatininei serice (<30%) in the absence of volume depletion (evidence level B). This recommendation may also have certain reference significance for whether to continue using SGLT2i when encountering a slight increase in serum creatinine.

6. Nutriție

În ghidurile 202{0, pentru pacienții nedependenți de dializă cu diabet zaharat și CKD, nu se recomandă o dietă săracă în proteine ​​pentru a întârzia progresul DKD. Aportul recomandat de proteine ​​din dietă este de aproximativ 0,8 g/kg greutate corporală pe zi, iar nivelul de dovezi este ridicat de la B la A[1]. Acest lucru se datorează faptului că studiile au confirmat că aportul alimentar de proteine ​​sub 0,8 g/kg pe zi nu afectează controlul glicemic, riscul cardiovascular sau progresia bolii renale [24]. Pentru pacienții dializați, malnutriția este principala problemă [25], așa că în ghidurile din 2020 au fost suplimentate motivele pentru care pacienții dializați ar trebui să ia în considerare un nivel mai ridicat de aport proteic alimentar.

7. Progresul cercetării medicamentelor terapeutice DKD

În prezent, sunt în curs de desfășurare multe studii privind tratamentul DKD, cum ar fi antagoniștii receptorilor de mineralocorticoizi, inhibitorii transformatori ai factorului de creștere, antagoniștii receptorilor de produs final de glicație, inhibitorii fosfodiesterazei, antagoniștii receptorilor serotoninei 2a, medicina tradițională chineză și celulele stem sunt, de asemenea, în cercetarea clinică. etapă. Următoarea este o scurtă introducere în cercetarea clinică DKD publicată recent.

SONAR is a double-blind, randomized, placebo-controlled trial of the endothelin A receptor antagonist atrasentan. The results of the study were published in The Lancet in 2019 [26]. The inclusion criteria of the study were type 2 diabetic patients with persistent massive proteinuria despite the use of renin-angiotensin system inhibitors. Responder status was determined based on changes in proteinuria during open-label treatment. All subjects included in the SONAR study were divided into a response group (reduction of proteinuria >30 procente în decurs de 6 săptămâni de la aplicarea atrasentanului) și un grup fără răspuns, iar grupul de răspuns a fost repartizat aleatoriu în grupul cu atrasentan (1 325 cazuri, 0,75 mg/zi ) sau grupul placebo (1 323 cazuri), perioada de urmărire mediană a fost de 2,2 ani (interval intercuartil, 1,4-2,9), iar obiectivul principal compus a fost dublarea creatininei serice, stadiul terminal boală renală sau moarte renală. Rezultatele studiului au arătat că rata de incidență a celor două obiective primare a fost de 79 de cazuri (6,{{20}} la sută) în grupul cu atrasentan și de 105 cazuri (7,9 la sută) în grupul placebo, HR a fost 0,65, 95% CI a fost 0,49-0,88, P=0.004 7. Cu toate acestea, în comparație cu placebo, atrasentanul a fost mai predispus la retenție de lichide, dar rata de spitalizare pentru insuficiență cardiacă nu a fost crescută semnificativ în grupul cu atrasentan, ceea ce sugerează că antagoniștii receptorilor de endotelină au un rol în întârzierea progresiei bolii renale la pacienții cu DKD. .

Studiul PERL este un studiu efectuat pe pacienții cu DZ1 pentru a evalua dacă alopurinolul poate reduce acidul uric seric (SUA) pentru a încetini progresia DKD [27], care a fost publicat la rezultatele testului American Nephrology Annual Meeting din 2019. Acest studiu dublu-orb, controlat cu placebo, multicentric a înrolat 530 de pacienți cu DZT1, al căror eGFR a fost de 40,0-99,9 ml min-1 (1,732){-1, acid uric seric Mai mare decât sau egală cu 4,5 mg/dl și urmă La proteinurie masivă (79,1 la sută) sau proteinurie normală cu scădere anuală a eGFR Mai mare sau egală cu 3 ml·min-1·(1,732)-1, împărțit aleatoriu în grupul alopurinol (n=267) sau în grupul placebo (n=263). Obiectivul primar a fost o modificare a nivelului GFR ajustat la momentul inițial. După 3 ani de tratament, rezultatele au arătat că, deși alopurinolul a scăzut eficient acidul uric seric, nu a existat nicio diferență semnificativă statistic în scăderea ratei de filtrare glomerulară între cele două grupuri. PERL este cel mai mare studiu CKD privind tratamentul cu alopurinol de până acum. La pacienții cu DZT1 cu scădere ușoară până la moderată a RFG și acid uric seric mai mare decât nivelul median, nu a fost găsit niciun beneficiu semnificativ al reducerii acidului uric seric asupra progresiei bolii renale.

Studiul VITAL-DKD este un studiu publicat în JAMA în 2019 [28]. Subiecții studiului au fost 1 312 pacienți cu diabet zaharat de tip 2 cu o RFGe medie de 85 ml min-1 (1,732)-1. iar acizii grași omega-3 pot întârzia scăderea eGFR. După 5 ani de cercetare, concluzia este că la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, suplimentarea de rutină cu vitamina D sau acizi grași omega-3 nu reduce incidența bolii cronice de rinichi și nici nu întârzie scăderea eGFR.

pentru mai multe informații:ali.ma@wecistanche.com