Contact:jerry.he@wecistanche.com

Mihail V. Blagosklonny

Centrul de Cancer, Institutul de Cercetare Ordway, Albany, NY 12208, SUA

Titlul curent: Medicamente și boli anti-îmbătrânire

Cuvinte cheie: Medicamente anti-îmbătrânire, boli, cancer, ateroscleroză, resveratrol, rapamicină, metformină

Corespondență: Mikhail V. Blagosklonny, MD, Ph.D., Roswell Park Cancer Institute, Elm St., Buffalo, NY 14203, SUA Primit: 09/20/08; acceptat: 28.03.09; publicat online: 28/03/09

E‐mail: Blagosklonny@oncotarget.com

Copyright: © 2009 Blagosklonny. Acesta este un articol cu ​​acces deschis distribuit în conformitate cu termenii licenței de atribuire Creative Commons, care permite utilizarea, distribuirea și reproducerea fără restricții pe orice mediu, cu condiția ca autorul și sursa originală să fie creditate.

Cistanche are efect anti-imbatranire

Abstract: Oamenii mor din cauza bolilor legate de vârstă, care sunt manifestări mortale ale procesului de îmbătrânire. Pentru a prelungi durata de viață, un medicament anti-îmbătrânire trebuie să întârzie bolile legate de vârstă. Toate, împreună, bolile legate de vârstă sunt cel mai bun biomarker al îmbătrânirii. Odată ce un medicament este utilizat pentru tratamentul oricărei boli cronice, efectul său împotriva altor boli (ateroscleroză, cancer, mărirea prostatei, osteoporoză, rezistență la insulină, boli Alzheimer și Parkinson, degenerescență maculară legată de vârstă) poate fi evaluat în același grup de pacientii. Dacă grupul este mare, atunci efectul anti-îmbătrânire ar putea fi validat în câțiva ani. În mod surprinzător, analiza retrospectivă a datelor clinice și preclinice dezvăluie patru potențialeanti îmbătrâniremodalitati.

Problemă

Descoperirea luianti îmbătrâniredrogurile nu mai sunt o fantezie. Numeroase gene pentru îmbătrânire și longevitate au fost identificate în diverse organisme, dezvăluind potențiale ținte pentru potențialanti îmbătrâniredroguri. Dar cum ar putea potențialulanti îmbătrâniremedicamentul să fie introdus la om? Sunt două probleme. În primul rând, efectul deanti îmbătrânireagenții de îmbătrânire umană pot necesita aproape o viață pentru a determina [1]. În al doilea rând, este aparent de dorit să se testeze medicamente anti-îmbătrânire la persoane sănătoase. Cu toate acestea, toate medicamentele au efecte secundare. Și, la persoanele sănătoase, efectele secundare ar exclude studiile clinice. Cum ar putea fi rezolvate aceste probleme? Cum am putea validaanti îmbătrâniremedicamente la oameni fără studii de-a lungul vieții la indivizi sănătoși?

Soluţie

Soluția include doi pași. În primul rând, trebuie să găsim o indicație pentru un medicament care să trateze cel puțin o boală cronică. Apoi acest medicament ar putea fi testat pe oameni, nu ca unanti îmbătrâniremedicament, ci ca terapie pentru o anumită boală. De fapt, această abordare a fost sugerată pentru introducerea în clinică a activatorilor sirtuinelor [2, 3].

În al doilea rând, trebuie să găsim un biomarker al îmbătrânirii care prezice în mod absolut longevitatea. Apoi, folosind acest biomarker, theanti îmbătrânireefectul ar putea fi evaluat la aceiași pacienți.

Îmbătrânire și boli legate de vârstă

Îmbătrânirea poate fi definită ca o creștere a probabilității de deces. Așa poate fi măsurată rata de îmbătrânire. Oamenii nu mor din cauza îmbătrânirii „sănătoase”, ci din cauza bolilor legate de vârstă. Îmbătrânirea sănătoasă (un debut tardiv al bolii) este asociată cu longevitatea. De exemplu, centenarii arată o întârziere semnificativă în debutul bolilor legate de vârstă, inclusiv boli cardiovasculare, diabet de tip 2, cancer și boala Alzheimer. Cu alte cuvinte, cei care trăiesc mai mult sunt mai sănătoși și invers [4, 5]. Deoarece, prin definiție, toate bolile dependente de vârstă sunt legate de îmbătrânire, aceste boli sunt legate între ele. De fapt, oamenii în vârstă suferă adesea de multe boli simultan: diabet, ateroscleroză, hipertensiune arterială, degenerescență maculară, mărirea prostatei și cancer de prostată (la bărbați) sau cancer de sân (la femei), boala Alzheimer și osteoartrita. Acesta este motivul pentru care eliminarea unei boli (de exemplu, cancerul) nu va prelungi radical durata maximă de viață umană. Și după cum a fost calculat, „rezolvarea completă a bolii Alzheimer ar adăuga aproximativ 19 zile la speranța medie de viață” [6]. Dar dacă un medicament întârzie sau oprește toate bolile, o persoană trebuie să trăiască mai mult. Altfel, care ar fi cauza morții, dacă toate cauzele ar fi amânate? Deoarece longevitatea umană este limitată de moartea din cauza bolilor legate de vârstă, un adevărat medicament anti-îmbătrânire trebuie să întârzie bolile legate de vârstă. Cu alte cuvinte, cu excepția cazului în care un medicament întârzie bolile legate de vârstă, acesta nu va prelungi durata de viață. Și invers, dacă un medicament previne bolile legate de vârstă, trebuie să prelungească durata de viață.

Biomarker al îmbătrânirii organismului

Având în vedere că (a) o creștere a ratei mortalității este o măsură a îmbătrânirii și (b) rata mortalității este determinată de boli luate împreună, atunci putem concluziona că suma tuturor bolilor legate de vârstă este cel mai bun biomarker al îmbătrânirii. Orice boală legată de vârstă nu este un biomarker al îmbătrânirii deoarece, pe lângă îmbătrânire, mulți factori contribuie la incidența unei anumite boli. De exemplu, fumatul crește riscul de cancer pulmonar, dar nu și de boala Parkinson. Cu toate acestea, îmbătrânirea este un factor de risc pentru ambele boli. Și, chiar și pentru cancerul pulmonar, îmbătrânirea este un factor de risc mai mare decât fumatul. Îmbătrânirea este cel mai mare factor de risc pentru toate bolile legate de vârstă. Indiferent dacă îmbătrânirea și boala au un mecanism comun sau dacă îmbătrânirea pur și simplu crește vulnerabilitatea la boli, în orice caz, inhibarea îmbătrânirii va întârzia bolile, prelungind astfel durata de viață.

Medicamente specifice bolii versus agenți anti-îmbătrânire

Încetinirea îmbătrânirii ar întârzia toate bolile legate de vârstă. Dacă un medicament este eficient numai împotriva unei anumite boli, un astfel de medicament nu este eficientanti îmbătrânire. Iar medicamentele actuale nu suntanti îmbătrânire. De exemplu, insulina compensează diabetul. Cu toate acestea, insulina nu tratează cancerul. Și invers chimioterapia poate trata cancerul, dar nu tratează diabetul. Deci nici chimioterapia, nici insulina nu este oanti îmbătrâniremodalitatea. În plus, atât insulina, cât și chimioterapia pot accelera îmbătrânirea.

Metformină

Cauza de bază a diabetului de tip II legat de vârstă este rezistența la insulină. Tratamentul cu insulină nu „tratează” cauza, ci doar compensează rezistența. Spre deosebire de insulina, metformina, un medicament antidiabetic oral, restabilește sensibilitatea la insulină în diabetul de tip II. În mod remarcabil, metforminul scade incidența cancerului de sân [7, 8]. De asemenea, metformina este considerată pentru tratamentul cancerului [9] și inhibă ateroscleroza la șoarecii diabetici [10]. Metformina este utilizată pentru a induce ovulația la pacienții cu sindromul ovarului polichistic (SOP). Șase luni de tratament cu metformină 1700 mg/zi au îmbunătățit fertilitatea la femeile cu SOP anovulatori [11, 12]. Având în vedere astfel de efecte asupra infertilității, diabetului de tip II, cancerului și aterosclerozei, este plauzibil ca metforminul să încetinească îmbătrânirea. De fapt, prelungește durata de viață la rozătoare [13-15].

Restricție calorică

Restricția calorică (CR) prelungește durata de viață de la drojdie și viermi la rozătoare și poate la oameni [16-18]. Dacă nu știam deja că CR încetinește îmbătrânirea, cum ne-am putea da seama doar pe baza datelor clinice? Consumul nerestricționat de alimente duce la obezitate asociată cu diabet, ateroscleroză, tromboză, hipertensiune arterială, cancer (în special cancerul de sân, prostată și colon), boli coronariene, accident vascular cerebral, osteoporoză și boala Alzheimer [19-25]. Cu alte cuvinte, alimentația nerestricționată la oameni (ad libitum la rozătoare) accelerează majoritatea, dacă nu toate, bolile îmbătrânirii. Deci putem concluziona că CR întârzie toate bolile îmbătrânirii. Acest lucru sugerează că CR este o modalitate anti-îmbătrânire. Și se știe că CR prelungește durata de viață în aproape toate organismele, de la drojdie la mamifere.

De la metformină și restricție calorică la rapamicină

Numeroși factori, inclusiv insulina, glucoza și aminoacizii activează calea TOR (ținta rapamicinei) care detectează nutrienți. Când calea TOR este activată, ea acționează prin S6K pentru a epuiza substratul receptorului de insulină (IRS1/2), provocând rezistență la insulină (Figura 1). După cum se arată în Figura 1, metformina indirect (prin activarea AMPK) inhibă TOR și, prin urmare, restabilește sensibilitatea la insulină [26].

CR scade nivelul de nutrienți și insulină și astfel dezactivează TOR (Figura 1). Este posibil ca efectele anti-îmbătrânire ale CR și metforminei să se datoreze inhibării căii TOR. La fel ca CR, rapamicina scade dimensiunea celulelor adipoase și greutatea animalelor. Când șobolanii (în vârstă de 15 săptămâni) au fost fie tratați cu 1 mg/kg rapamicină de 3 ori pe săptămână timp de 12 săptămâni, rapamicina și-a scăzut greutatea. Diametrul mediu al adipocitelor a fost redus de la 36 um la 25 um. La sfârșitul studiului, greutatea corporală medie la șobolanii tratați cu rapamicină a fost de 356 g în loc de 507 g, în ciuda aportului alimentar comparabil [27]. Deci rapamicina a imitat CR. CR poate extinde, de asemenea, durata de viață prin activarea sirtuinelor. Probabil, sirtuinele, AMPK și mTOR sunt legate în rețeaua comună [28].

Inhibarea genetică a căii TOR încetinește îmbătrânirea în diverse organisme, inclusiv drojdie, viermi, muște și șoareci [29-33]. Dacă inhibarea genetică a căii TOR încetinește îmbătrânirea, atunci rapamicina, un medicament care

Figura 1. Calea de semnalizare intracelulară TOR. Nutrienții, GF (factorii de creștere) și insulina activează calea TOR, care este implicată în îmbătrânire și boli legate de vârstă. Alți factori genetici și factori de mediu (de exemplu, fumatul) contribuie la boli specifice legate de vârstă. Trei modalități potențiale anti-îmbătrânire (metformină, restricție calorică și rapamicina) inhibă toate calea TOR.

inhibă TOR, trebuie să încetinească și îmbătrânirea. Odată utilizat pentru orice indicație, chiar și fără legătură cu bolile legate de vârstă (cum ar fi transplantul renal, de exemplu), unanti îmbătrâniremedicamentul ar trebui să încetinească bolile legate de vârstă, cum ar fi cancerul, osteoporoza și ateroscleroza. Rapamicina este deja utilizată la pacienții cu transplant renal.

Analiza retrospectivă a utilizării clinice a rapamicinei

Rapamicina a fost utilizată la pacienții cu transplant renal de câțiva ani. Deoarece rapamicina a fost privită ca un medicament imunosupresor (nu ca un medicamentanti îmbătrâniremedicament) era de așteptat să provoace cancer.

În mod neașteptat, s-a dovedit că rapamicina a prevenit cancerul și chiar a vindecat cancerul preexistent și sarcomul Kaposi la pacienții cu transplant renal [34-44]. În plus, temsirolimus, un analog al rapamicinei, a fost recent aprobat pentru terapia cancerului [45]. De asemenea, everolimus, un inhibitor TOR, a întârziat semnificativ dezvoltarea tumorii la șoarecii transgenici care dezvoltă spontan carcinoame ovariene [46]. Inhibitorii TOR ar prelungi durata de viață la șoarecii transgenici? Deoarece rapamicina întârzie cancerul, trebuie să prelungească durata de viață a șoarecilor predispuși la cancer, care altfel ar muri de cancer. Desigur, oamenii mor din cauza unei varietăți de boli legate de vârstă, nu din cauza unei singure boli. Pentru a prelungi dramatic durata de viață, rapamicina trebuie să întârzie majoritatea acestora.

La pacienții cu transplant renal, rapamicina crește lipoproteinele din sânge [47]. Acesta este considerat a fi un efect secundar negativ. Totuși, acest lucru rezultă din mobilizarea grăsimii din țesutul adipos (lipoliză) [48, 49]. Este exact ceea ce se întâmplă în timpul înfometării sau al restricției calorice (CR). Și CR prelungește durata de viață. În plus, rapamicina reduce acumularea de colesterol în peretele arterial [50, 51]. Astfel, lipoliza țesutului adipos și scăderea absorbției de colesterol de către țesuturi contribuie ambele la niveluri ridicate de lipide din sânge (Figura 2). În ciuda hipercolesterolemiei, rapamicina previne ateroscleroza la animale [52]. La modelele animale, administrarea sistemică a rapamicinei reduce îngroșarea neointimale și încetinește progresia aterosclerozei la șoarecii cu deficit de apoE cu niveluri crescute de colesterol [53-55]. La pacienții cu ateroscleroză coronariană, rapamicina orală previne restenoza după implantarea de stenturi metalice [56]. Ca raport de caz, a fost descris că conversia la everolimus (un analog al rapamicinei) a dus la scăderea tensiunii arteriale [57]. La pacienții cu transplant de rinichi, la 2 ani după transplant, indicele de masă corporală a fost semnificativ mai scăzut în brațul de tratament pe bază de rapamicină, comparativ cu ciclosporină [27].

Figura 2. Reinterpretarea efectului secundar hiperlipidemic al rapamicinei. Rapamicina activează lipaza țesutului adipos, mobilizând astfel lipidele din țesutul adipos (lipoliză). Acest efect

imită foametea. De asemenea, rapamicina inhibă lipoprotein lipaza prevenind astfel utilizarea lipidelor de către țesutul adipos și blocând absorbția lipidelor de către peretele arterial. Acest lucru duce la creșterea lipidelor din sânge.

Indicații multiple pentru un singur medicament

Dacă un medicament este indicat pentru a trata majoritatea bolilor legate de vârstă, atunci acest medicament ar putea fi definit ca un medicament anti-îmbătrânire. Probabilitatea ca un non-anti îmbătrâniremedicamentul ar avea activități independente împotriva tuturor bolilor este extrem de scăzut.

Analogii rapamicinei sunt aprobați pentru a trata anumite tipuri de cancer [45]. Pe baza datelor preclinice, rapamicina a fost luată în considerare în patologii precum obezitatea [58], ateroscleroza [53-55], hipertrofia cardiacă [59-64], anevrismul de aortă [65], osteoporoza [66-68 ], fibroză de organ (fibroză hepatică, renală, cardiacă) [64, 69, 70-75], neurodegenerare [76, 77], boala Alzheimer [78, 79], boala Parkinson [80-82], psoriazis [80], cicatrici ale pielii și cheloide [83], scleroză multiplă [84], artrită [85, 86] și hipertrofie renală în diabet [87].

Rapamicina poate crește durata de viață umană?

În principiu, efectul de prelungire a vieții al medicamentului anti-îmbătrânire ar putea fi limitat de efectele secundare. Deși administrarea cronică a rapamicinei este asociată cu unele reacții nedorite la pacienții cu transplant (vezi referințele [88]), acestea pot fi evitate prin administrarea rapamicinei în impulsuri (de exemplu, o dată pe săptămână). De exemplu, administrarea cronică a rapamicinei afectează vindecarea rănilor. În teorie, un tratament cu puls ar putea întineri celulele de vindecare a rănilor [88]. O singură doză de rapamicină inversează rezistența la insulină, în timp ce administrarea cronică de rapamicină poate precipita diabetul în anumite condiții. Vor fi necesare studii clinice pentru a determina beneficiile tratamentului cu puls cu rapamicina. Alternativ, rapamicina poate fi combinată cu medicamente „complementare”. Astfel, hiperlipidemia cauzată de rapamicină poate deteriora rezistența la insulină. Cu toate acestea, hiperlipidemia cauzată de rapamicină poate fi controlată cu medicamente hipolipemiante. O combinație de rapamicină cu resveratrol poate fi deosebit de interesantă.

Resveratrol

Resveratrolul, un activator al SIRT1 la mamifere, prelungește durata de viață la diverse specii. [89, 90] S-a demonstrat că resveratrolul previne cancerul, ateroscleroza, neurodegenerarea și rezistența la insulină (diabet de tip II) [10, 91-100]. De asemenea, resveratrolul inhibă indirect calea PI- 3K/mTOR/S6K [101-105]. SIRT1 și mTOR ar putea fi membri ai aceleiași rețele sirtuin/TOR. Legătura dintre TOR și sirtuine a fost sugerată [28]. Este probabil ca TOR (calea pro-imbatranire) si sirtuine (anti îmbătrânirecale) se antagonizează reciproc [106]. Cu toate acestea, inhibarea căii TOR de către resveratrol are loc la concentrații aproape toxice [107].

Capacitatea resveratrolului de a prelungi durata de viață poate fi limitată de toxicitatea sa la doze mari din cauza efectelor în afara țintă. Prin urmare, activatorii mai selectivi ai SIRT1 sunt supuși unor studii clinice [3]. Important este că aceste medicamente vor fi dezvoltate pentru a trata bolile legate de vârstă, cum ar fi diabetul de tip 2 [3]. Aceasta este singura strategie posibilă pentru intrarea unui medicament în clinică. Dar iată un aspect suplimentar: acesta este singurul mod practic de modul în careanti îmbătrânireefectul poate fi de asemenea evaluat. Odată folosiți pentru tratamentul diabetului zaharat, activatorii de sirtuină pot întârzia bolile de inimă, cancerul, neurodegenerarea și alte boli legate de vârstă la aceiași pacienți. Și întârzierea tuturor bolilor trebuie să prelungească durata de viață, validând astfel un medicament caanti îmbătrânire.

Concluzie

Se presupunea anterior căanti îmbătrâniremedicamentele trebuie testate la persoane sănătoase. În mod ironic, cel mai bun biomarker al îmbătrânirii este apariția bolilor legate de vârstă. Și așa esteanti îmbătrâniremedicamentele pot fi validate în clinică (prin arătarea că un presupusanti îmbătrâniremedicamentul poate preveni sau întârzia debutul tuturor bolilor legate de vârstă). Apoi, astfel de medicamente ar putea fi aprobate pentru prevenirea oricărei boli specifice legate de vârstă la persoanele sănătoase. Astfel, potențialele medicamente anti-îmbătrânire ar trebui introduse în studiile clinice pentru terapia unei anumite boli, dar în cele din urmă să fie aprobate pentru prevenirea tuturor bolilor legate de vârstă la indivizii sănătoși. Și aceasta este sinonimă cu aprobarea unui medicament caanti îmbătrânire.

MULȚUMIRI

Această lucrare nu a fost finanțată de nicio sursă. Autorul este fondator al Oncotarget, dar nu este angajat al companiei și nu declară conflicte de interese.