Tulburări vizuale de memorie pe termen scurt în boala Alzheimer familială presimptomatică: un studiu observațional longitudinal

Pentru mai multe informatii:ali.ma@wecistanche.com

ABSTRACT

Memoria vizuală pe termen scurt (s-au asociat deficite WSTM0, inclusiv legarea WSTM).Boala Alzheimer(AD) de la stadiile preclinice la cele de demență, transversal. Cu toate acestea, investigațiile longitudinale lipsesc. Obiectivul acestui studiu a fost de a evalua funcția VSTM longitudinal și în relație cu debutul așteptat al simptomelor într-o cohortă de boala Alzheimer familială. Nouăzeci și nouă de persoane (23 presimptomatice; 9 simptomatice și 67 martori) au fost incluși într-un studiu transversal de extensie și într-un sub-eșantion de 48 (23 de purtători presimptomatici, 6 simptomatici și 19 martori), participând la două până la cinci vizite cu o medie interval de 1,3 ani, inclus în studiul longitudinal. Participanții au finalizat sarcina de legare relațională „Ce a fost unde?” (care măsoară memoria pentru identificarea obiectelor, localizarea și legarea locației obiectului în diferite condiții de încărcare și întârziere a memoriei), evaluări neuropsihologice și testare genetică. Comparativ cu martorii, purtătorii presimptomatici în decurs de 8,5 ani de la debutul simptomelor estimate au arătat o rată mai rapidă de scădere a performanței de localizare în condiții de întârziere lungă (4s) și în măsurile tradiționale de neuropsihologie ale memoriei episodice verbale. Acest studiu reprezintă prima investigație longitudinală WSTM și arată că modificările în rezoluția memoriei pot fi sensibile la urmărirea unui declin cognitiv în preclinicBoala Alzheimercel puţin încă de la schimbările în sarcinile mai tradiţionale de memorie episodică verbală.

Cuvinte cheie:Boala Alzheimer familială, Boala Alzheimer, Boala Alzheimer preclinic, Memoria vizuală pe termen scurt, Debutul estimat al simptomelor

Declarație autor de credit

Ivanna M. Pavisic Conceptualizare, Metodologie, Investigare; Scriere - Ciornă originală; Jennifer M. Nicholas: Metodologie, analiză formală, scriere-revizuire și editare; Yoni Pertzov: Conceptualizare, Metodologie, Software, Scriere-Revizuire și Editare; Antoinette O'Connor: Administrare de proiect, Investigare, Scriere-Revizuire și Editare, Achiziție de finanțare; Yuying Liang: Metodologie, conservarea datelor, investigare, scriere-revizuire și editare; Jessica D. Collins: Investigație, scriere-revizuire și editare; Kirsty Lu: Crearea datelor, scrierea revizuirii și editarea; Philip SJWeston: Administrare de proiecte, Investigare, Scriere-Revizuire și Editare, Achiziție de finanțare; Natalie S.Ryan: Investigație, scriere-revizuire și editare; Masud Husain: Conceptualizare, Metodologie, Scriere-Revizuire & Editare; Nick C.Fox: Conceptualizare, Metodologie, Scriere-Revizuire și Editare, Achiziție de finanțare; Sebastian J. Crutch: Conceptualizare, Metodologie, Scriere-Revizuire și Editare, Supraveghere, Achiziție de finanțare.

1. Introducere

Memoria episodică progresivăafectarea este o caracteristică centrală, definitorie a bolii Alzheimer (AD) (Dubois et al., 2007; McKhann et al., 1984). Deficitele memoriei pe termen scurt (STM), capacitatea de a menține temporar informațiile în câteva secunde (Atkinson și Shiffrin, 1968, 1971), au fost relativ mai puțin bine studiate. În mod clasic, STM a fost testat folosind măsuri de „span” în care participanții sunt rugați să-și amintească un șir de stimuli (Groeger și colab., 1999). Deși astfel de măsuri cuantice (discrete) au fost fundamentale pentru dezvoltarea înțelegerii noastre a funcției de memorie, ele nu sunt la fel de sensibile pentru a detecta modificări ale rezoluției memoriei din cauza naturii binare a răspunsurilor măsurate (rechemare corectă versus incorectă). În 2014, Ma și colegii (Ma și colab., 2014) au propus o nouă abordare pentru a studia rezoluția cu care elementele sunt reținute, argumentând că doar pentru că o persoană nu își amintește corect un element, aceasta nu înseamnă că nu a avut nicio amintire despre el. deloc. Sarcinile de reproducere întârziată (de exemplu (Peich și colab., 2013; Pertzov și colab., 2012, 2013)) se bazează pe amintirea unei caracteristici și reproducerea exactă a caracteristicilor stocate după o perioadă de retenție folosind un spațiu de răspuns analog continuu (Bays et al. , 2009; Gorgoraptis et al., 2011; Liang et al., 2016). În studii recente, sarcinile de reproducere întârziată au fost raportate a fi mai sensibile decât măsurile convenționale ale STM, în special în populațiile clinice (Zokaei și colab., 2015).

Ivanna M. Pavisic, Jennifer M. Nicholas, Yoni Pertzov, Antoinette O'Connor, Yuying Liang, Jessica D. Collins, Kirsty Lu, Philip SJ Weston a, Natalie S. Ryan, Masud Husain, Nick C. Fox, Sebastian J. Cârjă

un Centru de Cercetare a Demenței, Departamentul de Boli Neurodegenerative, Institutul de Neurologie UCL, Londra, Marea Britanie

b Institutul de Cercetare a Demenței din Marea Britanie de la University College London, Londra, Marea Britanie

c Departamentul de Statistică Medicală, London School of Hygiene and Tropical Medicine, Londra, Marea Britanie

d Departamentul de Psihologie, Universitatea Ebraică din Ierusalim, Israel

e Departamentul de neuroștiință clinică Nuffield, Universitatea din Oxford, Marea Britanie

f Departamentul de Psihologie Experimentală, Universitatea din Oxford, Marea Britanie

Conceptul de „AD preclinic” continuă să evolueze și este supus dezbaterii, dar criteriile clinice actuale, cel puțin pe bază de cercetare, permit ca acesta să fie diagnosticat la indivizi asimptomatici fără dovezi pentru declinul cognitiv obiectiv (Sperling et al., 2011) dar cu o acumulare de -amiloid (A ) (Jack și Holtzman, 2013). Dezvoltarea unei mai bune înțelegeri a modificărilor preclinice ale AD și îmbunătățirea metodelor de detecție precoce poate oferi cea mai bună șansă de succes terapeutic înainte de a avea loc pierderea neuronală ireversibilă.

Click pentru pulbere Cistanche tubulosa pentru boala Alzheimer

O linie importantă de cercetare a sugerat că capacitatea de a lega caracteristicile obiectului împreună în memoria vizuală pe termen scurt (VSTM) este afectată critic în AD (Della Sala et al., 2012; Parra et al. 2009, 2010a, 2011, 2011; Pavisic și colab., 2020a). Interesul pentru aceste sarcini a crescut atunci când studiile au sugerat că tulburările ar putea fi detectate în stadiile preclinice ale afecțiunii, mai sensibil decât alte măsuri tradiționale de memorie (Parra și colab., 2010b). Un studiu realizat de Liang și colegii săi a constatat deficite pentru legarea la locația obiectului și localizarea poziției țintă la purtătorii familiali presimptomatici ai bolii Alzheimer (FAD), în cele mai dificile condiții de sarcină (încărcare cea mai mare și cea mai mare întârziere pentru legarea locației obiectului și cea mai mare sarcină). peste întârzieri pentru localizarea poziției țintă (Liang et al., 2016)). FAD este o afecțiune autosomal dominantă cauzată de mutații fie în presenilină 1 (PSEN1), presenilină 2 (PSEN2), fie în proteina precursor amiloid (APP) (Ryan și colab., 2016), iar mutațiile sale patogene în aceste gene sunt de aproape 100% penetrant (Ryman et al., 2014). FAD împărtășește multe caracteristici (adică clinice, radiologice și histopatologice) cu AD sporadic (Rossor și colab., 1996; Ryan și Rossor, 2010), iar vârsta de debut în FAD este rezonabil similară între membrii familiei, ceea ce face această cohortă deosebit de valoroasă pentru studiul stadiilor preclinice ale AD (Ryman et al., 2014).

În lumina acestor constatări, o serie de întrebări rămân fără răspuns:

1. Deficitele preclinice transversale din VSTM se reflectă și în performanța sarcinii longitudinale?;

2. Având în vedere că vârsta preconizată a unui individ la debutul simptomelor poate fi estimată de la debutul parental, care este relația dintre performanța VSTM a unui individ și apropierea de anii așteptați până la debut (EYO) în momentul testării?; Și în sfârșit, pentru comparație:

3. Declinul cognitiv longitudinal al purtătorilor de mutații presimptomatice și simptomatice este observat în alte sarcini de neuropsihologie mai tradiționale?

Prin urmare, am dorit mai întâi să extindem munca lui Liang și a colegilor (Liang și colab., 2016) într-un eșantion mai mare și, în al doilea rând, să explorăm modul în care VSTM s-a schimbat atât la purtătorii de mutații FAD presimptomatici cât și simptomatici cu EYO. În cele din urmă, pentru comparație, evaluăm declinul longitudinal al sarcinilor tradiționale de neuropsihologie. Din cunoștințele noastre, niciun alt studiu nu a examinat funcțiile VSTM longitudinal într-o cohortă preclinică, cum ar fi FAD.

2. Metode

2.1. Designul studiului și participanții

Participanții au fost recrutați din studiul FAD longitudinal în curs de desfășurare de la Centrul de Cercetare pentru Demență, University College London, care primește trimiteri din întreaga Marea Britanie dacă au avut antecedente familiale autosomal dominante de AD și o mutație patologică cunoscută în genele PSEN1 sau APP în cel puțin una. membru al familiei afectat. Persoanele sănătoase (fără antecedente familiale de AD) au fost, de asemenea, recrutate în studiu din baza noastră de date de cercetare. Criteriile de includere au cerut participanților să aibă o acuitate vizuală normală sau corectată la normal și o viziune a culorilor și o acuratețe medie mai mare sau egală cu 70% în performanța de identificare la vizita de bază (vezi (Liang et al., 2016)).

Analiza mutațiilor a fost efectuată folosind secvențierea Sanger (Janssen și colab., 2003; Ryan și colab., 2016). Rezultatele genetice au fost disponibile pentru toate persoanele cu risc, fie pe o bază clinică, fie pe bază de cercetare. Rezultatele genetice ale cercetării au fost împărtășite doar cu statisticianul implicat în studiu și nu au fost dezvăluite participanților sau altor cercetători care au rămas orbi dacă indivizii presimptomatici erau purtători de mutații sau non-purtători.

În consecință, studiul a inclus purtători simptomatici, purtători presimptomatici și controale: indivizii simptomatici au fost purtători de mutații care au avut simptome cognitive în concordanță cu AD; indivizii presimptomatici au fost purtători de mutații care nu au dezvoltat simptome și care au obținut un scor zero pe scala Clinical Dementia Rating (CDR) (Morris, 1993), iar participanții de control au fost format atât din non-purtători (persoane cu risc care au fost testate negative pentru mutații patologice) și indivizi sănătoși (din baza noastră de date de cercetare). Conform lui Liang și colegii, am folosit EYO ca o aproximare a cât de departe au fost indivizii (presimptomatici și simptomatici) de la debutul simptomelor (Liang et al., 2016). Aceasta s-a bazat pe vârsta unui indivizi la momentul evaluării scăzută din vârsta la care părintele lor afectat a dezvoltat simptome (Bateman și colab., 2012; Ryman și colab., 2014), cu o valoare pozitivă care indică ani de la/post-debut. și o valoare negativă care indică ani până la/pre-debut. Similar cu studiile FAD anterioare (Weston et al., 2020), am efectuat o analiză exploratorie prin care PMC-urile au fost separate în cele mai îndepărtate și cele mai apropiate de debutul așteptat, utilizând valoarea mediană a EYO a PMC-urilor din setul nostru de date (8,5 ani înainte). debut). Acest lucru a dus la următoarele patru grupuri bazate pe statutul unui participant la evaluarea inițială: purtători simptomatici; Purtători de mutații presimptomatice „precoce” (PMC) (la mai mult de 8,5 ani de la debutul așteptat), PMC „târzii” (la mai puțin de 8,5 ani de la debutul așteptat) și martori. Acest lucru a fost realizat recunoscând că modificările cognitive subtile apar chiar și în stadiile presimptomatice ale FAD (de exemplu (O'Connor și colab., 2020)) și că prin izolarea PMC-urilor cel mai aproape de debut, deficitele cognitive subtile ar fi mai pronunțate decât în ​​PMC-urile cele mai îndepărtate de PMC. debutul așteptat.

În plus, am luat în considerare și modul în care performanța a variat continuu cu a) EYO (pentru toți purtătorii FAD: simptomatici și presimptomatici) și b) ani efectivi până la/de la debutul simptomelor (AYO) pentru purtătorii simptomatici (N=6) și PMC. care s-au transformat în purtători simptomatici pe parcursul studiului (N=3). Vârsta reală de debut a fost definită ca vârsta la care simptomele progresive ale FAD au fost observate pentru prima dată de către individ sau cineva care cunoștea bine pacientul.

Analiza transversală a inclus 99 de indivizi: 67 de control (16 frați non-purtători) și 32 de purtători de mutații, dintre care 9 au fost simptomatici. Diferențele dintre studiul nostru transversal și Liang și colegii (Liang et al., 2016) au fost: adăugarea a n=17 indivizi cu risc (purtători de mutații și non-purtători); n=1 purtător simptomatic și excluderea n=1 persoane cu risc (a se vedea Materiale suplimentare, Fig. e1, pentru detalii). Rețineți că starea de mutație a acestor indivizi cu risc nu este dezvăluită pentru a preveni deblocarea stării genetice.

Analiza longitudinală a inclus 48 de participanți care au participat la 2 și 5 vizite (mediana 3), la intervale cuprinse între 0,5 și 3,9 ani (mediana 1,3): 19 martori (12 frați non-purtători) și 29 purtători de mutații , dintre care 6 au fost simptomatice de la prima evaluare. (Timp mediu de urmărire: controale=2,8 [SD 1,7] ani, interval {{2{0}}–6; PMC timpurii=3,7 [1,7] ani, interval=1–6 ani; PMC tardive=3,4 [1,7] ani, interval=1–6; purtători simptomatici=2,6 [0,7] ani, interval {{38 }}–4))

Toți subiecții au furnizat consimțământul informat scris pentru a participa. Studiul a fost aprobat de către Spitalul Național de Neurologie și Neurochirurgie și Institutul de Neurologie Comitetul mixt de etică a cercetării (ulterior, Comitetul Național de Etică pentru Cercetare, London Queen Square, Comitetul de etică a cercetării ref 11/LO/0753).

2.2. Protocol

Protocolul de studiu a inclus o evaluare clinică și neuropsihologică și „Ce a fost unde?” Experimentul VSTM (Pertzov et al., 2012). Au fost efectuate interviuri detaliate cu persoane cu risc de FAD și cu informatorii apropiați ai acestora pentru a evalua prezența simptomelor cognitive sau comportamentale atribuibile AD. AD a fost diagnosticată în conformitate cu criteriile Dubois (Dubois et al, 2007, 2010). Au fost administrate mini-examenul de stat mental al lui Folstein (MMSE) (Folstein et al., 1975), CDR (Morris, 1993) și scala de anxietate și depresie a spitalului (Zigmond și Snaith, 1983).

Bateria de teste neuropsihologice a inclus măsuri ale mai multor domenii cognitive: memoria episodică (testul memoriei de recunoaștere (RMT) pentru cuvinte și chipuri (Warrington, 1996)); memoria de lucru (interval de cifre (Wechsler, 1987)); funcția intelectuală (Wechsler Abbreviated Scale of Intelligence (WASI) (Wechsler, 1999)); funcția executivă (Stroop (1935)); denumire confruntativă (test de numire gradată (McKenna și Warrington, 1983); vocabular (scala de vocabular britanică a imaginilor (BPVS) (Dunn și Dunn, 2009)); aritmetică (test de aritmetică de dificultate gradată (GNT) (Jackson și Warrington, 1986)), percepția vizuală (testul de decizie a obiectului din bateria de percepție vizuală a obiectului și spațiului (VOSP) (Warrington și James, 1991)); viteza de procesare (testul simbolului cifrelor (Wechsler și De Lemos, 1981)) și inteligența premorbidă estimată (National Adult Reading). Test) (NART) (Law și O'Carroll, 1998; Nelson, 1991) (Tabelul 1).

— Ce a fost unde? a fost descrisă în publicațiile anterioare (Liang și colab., 2016; Pertzov și colab., 2012). O reprezentare a sarcinii este prezentată în Fig. 1. Participanții s-au așezat la aproximativ 42 cm în fața unui ecran interactiv sensibil la atingere (Dell Inspiron One 2320) cu o matrice de 1920 × 1080-pixeli corespunzând la aproximativ 62 × 35◦ a unghiului vizual. În fiecare studiu, participanții au văzut 1 sau 3 obiecte fractale, fiecare situat aleatoriu pe ecran și li s-a cerut să-și amintească atât identitatea obiectului, cât și locațiile lor. Apoi a fost afișat un ecran gol pentru o durată de 1 sau 4 secunde (s), urmat de o matrice de testare în care doi fractali au apărut de-a lungul meridianului vertical. Unul dintre acestea se afla în matricea anterioară de memorie (fractalul țintă), în timp ce celălalt era o folie (distractor). Folia nu era un obiect necunoscut, ci făcea parte din grupul general de imagini fractale prezentate pe parcursul experimentului. Toate obiectele, inclusiv foliile, au fost extrase dintr-un grup de 60 de fractali care au fost utilizați pe parcursul experimentului. Participanții au fost obligați să selecteze fractalul pe care și-l aminteau din matricea de memorie și să-l tragă în locația sa. Aceasta a oferit o măsură continuă a erorii de localizare. Fiecare participant a efectuat un bloc de practică de 10 încercări (neincluse în analiză), urmat de două blocuri de teste, fiecare constând din 10 încercări cu 1 fractal și 40 de încercări cu 3 fractali, cu un număr echilibrat de încercări cu întârziere de 1 sau 4 secunde între memorie și matrice de testare.

În această lucrare, constatările se concentrează pe trei rezultate care au fost incluse în studiul transversal anterior (Liang et al., 2016): Valorile medii neajustate sunt date cu SD, dacă nu se specifică altfel. SD=abatere standard; NA=nu se aplică; PMC=purtător de mutație presimptomatică; EYO=ani estimați până la/de la debutul simptomelor (o valoare negativă indică o vârstă mai mică decât vârsta lor estimată la debutul simptomelor); AYO=ani efectivi până la/de la debut (valorile pozitive indică anii după debut); Scorurile de anxietate și depresie de la scala de anxietate și depresie HADS=spital; IQ=coeficient de inteligență; mini-examen de stare mentală MMSE =; Scala de evaluare a demenței clinice CDR =; testul memoriei de recunoaștere RMT =; GNT=test de denumire gradat; Decizia de obiect VOSP OD=din obiectul vizual și bateria de percepție a spațiului. Întinderile cifrelor înainte și înapoi sunt luate de pe scara de memorie WMS-R ¼ Wechsler. Datele de neuropsihologie au fost disponibile la momentul inițial pentru 64 de participanți pentru IQ de performanță, IQ verbal; 98 pentru total aritmetic, GNT, NART, VOSP; 99 pentru fețele RMT, cuvintele RMT, intervalul de cifre înainte, intervalul de cifre înapoi; 71 pentru BPVS; și 78 pentru Stroop (s). Aldin=semnificativ; *: diferența dintre grupul de pacienți și controale pentru acea variabilă a fost semnificativă la p < 0,05;="" **:="" diferența="" dintre="" grupul="" de="" pacienți="" și="" martorii="" pentru="" acea="" variabilă="" a="" fost="" semnificativă="" la=""><>

• Performanță de identificare: proporție de încercări în care a fost ales obiectul corect.

• Eroare de localizare: distanța (în grade de unghi vizual) dintre centrul obiectului țintă odată plasat în locația sa memorată și locația sa adevărată (originală) în matricea de memorie (doar obiectele identificate corect).

•Erori de schimb: procentul de obiecte identificate corect plasate cu o excentricitate de 4,5 grade a altor fractali din starea elementului matrice originală-3- numai (legarea locației obiectului). În conformitate cu studiile anterioare (Liang et al., 2016; Pertzov et al., 2012), a fost utilizat un prag de 4,5 grade, deoarece obiectele nu au fost niciodată prezentate la mai puțin de 9 grade unele de altele în matricea de memorie și, prin urmare, un obiect nu putea fi schimbat cu mai mult de un obiect.

Liang și colegii au examinat, de asemenea, „Nearest item control (NIC)”: un indice de precizie a localizării indiferent de identitatea obiectului, calculat ca distanța dintre centrul obiectului țintă odată plasat în locația sa memorată și centrul celei mai apropiate locații din matricea de memorie – oricare ar fi elementul care a fost, adică este agnostic față de identitatea celui mai apropiat fractal. Acesta a furnizat o măsură a erorii de localizare care reduce efectele erorilor de schimb numai pentru condiția 3-articolelor (Liang și colab., 2016; Pertzov și colab., 2013). Rezultatele pentru acest rezultat sunt furnizate în Materialele suplimentare (secțiunea 2.2)

2.3. analize statistice

Datorită unei distribuții distorsionate, eroarea de localizare absolută a fost transformată în log și proporția erorilor de swap a fost transformată la rădăcină pătrată înainte de analiză.

2.3.1. Analiza transversală

Ca studiu de extensie, datele au fost inițial analizate transversal. Scorurile demografice de referință și neuropsihologie au fost comparate între control și fiecare dintre purtătorii simptomatici, PMC precoce și PMC tardive utilizând ANOVA sau testul Kruskal-Wallis, unde distribuția variabilei a fost denaturată. Testul exact al Fishers a fost folosit pentru a compara distribuția pe sexe între grupuri.

Performanța VSTM la vizita de referință a fost comparată între controale și fiecare dintre purtătorii simptomatici, PMC timpurii și PMC tardive folosind modele de regresie logistică pentru identitatea obiectului și modelul de regresie liniară pentru toate celelalte măsuri. Erorile standard robuste au fost utilizate pentru a explica măsurile repetate. Modelele au fost ajustate pentru întârziere (1 vs 4s), bloc (1 vs 2), numărul de articole (1 vs 3, acolo unde este relevant), sex, vârstă la momentul inițial și NART la momentul inițial. Testele de interacțiune au fost utilizate pentru a examina dacă diferențele de performanță ale grupului au variat în funcție de întârziere, blocare și numărul de articole.

2.3.2. Analiza longitudinala

Pentru a evalua longitudinal funcția VSTM, modificarea în timp a VSTM a fost investigată în trei moduri: i) compararea ratei de modificare a performanței VSTM (pentru fiecare metrică) între controale și fiecare dintre purtătorii simptomatici, PMC precoce, PMC tardive (cu grupuri definite de statutul lor la momentul inițial). Schimbarea longitudinală a identității obiectului a fost analizată folosind un model de regresie logistică cu efecte mixte, iar analiza celorlalte rezultate VSTM a folosit un model liniar cu efecte mixte. Modelele au fost ajustate pentru întârziere, blocare, numărul de elemente (dacă este relevant), sex, vârstă la momentul inițial și NART la momentul inițial, iar testele de interacțiune au fost utilizate pentru a examina dacă diferențele de grup în ratele de modificare a performanței au variat în funcție de întârziere, bloc , și o serie de articole. ii) examinarea asocierii dintre performanța VSTM și EYO ca măsură continuă (la purtătorii de mutații presimptomatice și simptomatice) după ajustarea pentru îmbătrânirea sănătoasă. Acest lucru a fost realizat prin includerea statutului de purtător de mutație, EYO, EYO pătrat (numai în purtătorii de mutație) și vârsta la vizită ca predictori în model. Inclusiv controlul, datele au permis estimarea efectului vârstei la vizită atât la control, cât și la purtătorii de mutații. Motivul pentru includerea vârstei la vizită a fost să se asigure că orice diferență observată în performanța VSTM cu creșterea EYO ar putea fi atribuită EYO mai degrabă decât îmbătrânirii, deoarece cei mai aproape de debut tind să fie, de asemenea, de vârstă mai înaintată. Această analiză care folosește EYO ca măsură continuă a fost inclusă pentru a aborda limitările asociate cu clasificarea măsurătorii EYO (Altman și Royston, 2006). iii) examinarea asocierii dintre performanța VSTM și AYO ca măsură continuă la participanții FAD, unde acest lucru era cunoscut (purtători simptomatici la momentul inițial (N=6) și PMC tardive care au devenit simptomatice în timpul studiului - „convertori”: N=3) după luarea în considerare a îmbătrânirii sănătoase ca pentru analiza EYO. Motivul pentru această analiză a fost că anii actuali, mai degrabă decât cei așteptați, până la debut ar oferi o estimare mai precisă a modului în care funcția VSTM variază în funcție de apropierea de debut. În ceea ce privește abordarea „i)”, identitatea obiectului a fost analizată folosind un model de regresie logistică cu efecte mixte, iar analiza celorlalte rezultate VSTM a folosit un model liniar cu efecte mixte pentru abordările „ii)” și „iii)”. În abordările „ii)” și „iii)”, pentru fiecare model, diferența medie estimată a fost calculată pentru martori și de către EYO sau AYO la purtători, stabilind vârsta și NART la media eșantionului și pentru un echilibru egal de sexe și condițiile sarcinii și diferențele dintre media pentru purtătorii de mutații și media la martori au fost, de asemenea, calculate de EYO și AYO. În plus, modelele au fost ajustate pentru întârziere, blocare, numărul de elemente (dacă este relevant), sex și NART la momentul inițial, iar testele de interacțiune au fost utilizate pentru a examina dacă asocierea cu EYO sau AYO (respectiv) diferă în funcție de întârziere, blocare, și numărul de articole.

În cele din urmă, pentru a evalua dacă declinul cognitiv al purtătorilor de mutații presimptomatice și simptomatice a fost observat în alte sarcini de neuropsihologie mai tradiționale. modificarea longitudinală a performanței neuropsihologice a fost comparată între controale și fiecare dintre purtătorii simptomatici, PMC precoce și PMC tardive, regresia liniară cu efecte mixte a fost utilizată pentru analiza IQ verbal WASI, IQ performanță WASI, aritmetică, BPVS, GNT, NART și Stroop. . Un model de regresie logistică cu efecte mixte a fost utilizat pentru cuvintele RMT, fețele RMT și VOSP. Un model de regresie logistică ordinală cu efecte mixte a fost utilizat pentru intervalul de cifre înainte și intervalul de cifre înapoi. Toate modelele au fost ajustate pentru sex, vârstă la momentul inițial și NART la momentul inițial.

Pentru toate analizele, semnificația statistică a fost setată la p < 0.05="" și="" analizele="" au="" fost="" efectuate="" pe="" stata="" v.14="" sau="" o="" versiune="" ulterioară.="" consultați="" materialele="" suplimentare="" pentru="" detalii="" suplimentare="" despre="" metodele="" statistice="" (secțiunea="">

3. Rezultate

3.1. Analiză transversală pentru N=99

3.1.1. Demografie și neuropsihologie tradițională

Caracteristicile inițiale ale grupurilor sunt prezentate în Tabelul 1. Șaizeci și șapte de martori și 32 de purtători au completat „Ce a fost unde?” sarcină transversal. PMC timpurii au fost în medie la 12,9 ani distanță de apariția lor preconizată și, în comparație cu martorii, au fost în medie mai tineri (t (95)=-1,89, p=0.{{40}} 62) și a avut scoruri mai mici la: IQ verbal (t (60)=-2,55, p=0.{013), BPVS (U {{15} }}, p=0.004) și măsurile NART (U=204.5, p=0.006). PMC târzii au fost în medie cu 5,8 ani înainte de debutul preconizat și, în comparație cu martorii, au avut o educație mai scăzută (U=183,5, p=0,021), o anxietate inițială mai mică (U=219, p=0,034) și scoruri de depresie (U=205, p=0,018) și au avut scoruri semnificativ mai mici pentru IQ verbal (t (60)=-2,78, p=0.007) dar scoruri similare la măsurile rămase. Purtătorii simptomatici au fost în medie la 3,0 ani după debutul așteptat și, după cum era de așteptat, erau mai în vârstă decât martorii (t (95)=3,11, p=0,026), au avut MMSE mai scăzut (U=65 , p < 0,001)="" și="" scoruri="" semnificativ="" mai="" slabe="" la="" sarcinile="" de="" neuropsihologie,="" inclusiv="" aritmetica="" (t="" (94)="-2,74," p="0,007)," rmt="" pentru="" cuvinte="" (u="79," p="" {="" {55}},001),="" interval="" de="" cifre="" (u="158," p="0,015)" și="" stroop="" (u="39," p="">< 0,001)="" (tabelul="" 1).="" în="" plus,="" scorul="" global="" cdr="" a="" indicat="" deficiențe="" cognitive="" în="" concordanță="" cu="" ad="" (într-un="" stadiu="" relativ="" incipient:="" medie="0,6" (sd="" 0,2),="" interval="0,5–1," tabelul="">

Caracteristicile de bază ale participanților incluși în studiul longitudinal (N=48) sunt prezentate în Materialele suplimentare (Tabelul e1).

3.1.2. Performanță VSTM

Performanța VSTM a fost semnificativ mai slabă cu o încărcare mai mare a memoriei (3 față de 1 element) (cota de cote (OR) pentru identificarea corectă=0,20 [IC 95% 0,15, { {13}}.28], Z {{10}} - 9.86, p <{{3{0}}.{{2{0} }1;="" eroare="" de="" localizare="2.82" ori="" mai="" mare="" [2.65,="" 3.00],="" t="" (97)="33.1," p="">< 0.001).="" întârzierea="" mai="" mare="" (4="" vs="" 1s)="" a="" fost,="" de="" asemenea,="" asociată="" cu="" o="" performanță="" mai="" slabă="" de="" identificare="" (or="0,82" [ci="" 0,71,="" 0,95],="" z="-" 265,="" p="0,008)" și="" localizare="" performanță="" (eroarea="" de="" localizare="26,9" la="" sută="" mai="" mare="" [21,9="" la="" sută="" ,="" 32,1="" la="" sută="" ],="" t="" (97)="11,73," p="">< 0,001),="" dar="" nu="" a="" afectat="" proporția="" de="" swap="" (diferența="" în="" √proporția="" de="" eroare="" de="" swap="0.002" [{-0.026,="" 0.030],="" t="" (97)="4.74," p="">

Purtătorii simptomatici au avut șanse cu 44,0 [95% CI 25,4, 56,7]% mai mici de a identifica corect ținta (Z=- 4.{{10}}8, p < 0.0{01),="" 46.0="" [2{{70}},1,="" 77,5]="" procente="" mai="" mare="" eroare="" de="" localizare="" (t="" (="" 97)="3.85," p="">< 0.001)="" și="" a="" făcut="" o="" proporție="" mai="" mare="" de="" erori="" de="" swap="" (diferență="" în="" √proporția="" erorii="" de="" swap="0" .162="" [0.095,="" 0.231],="" t="" (97)="4.74," p="">< 0.001)="" în="" comparație="" cu="" martorii="" (a="" se="" vedea,="" de="" asemenea,="" tabelul="" 1="" pentru="" valorile="" medii="" neajustate).="" nu="" au="" existat="" diferențe="" semnificative="" între="" pmc="" timpurii="" și="" controale="" sau="" pmc="" tardive="" și="" martori="" (tabelul="" 1,="" fig.="" 2).="" nu="" au="" existat="" dovezi="" pentru="" o="" interacțiune="" între="" grup="" și="" întârziere="" sau="" grup="" și="" numărul="" de="" elemente="" în="" identificare="" (teste="" de="" interacțiune="" între="" grupuri:="" întârziere="" х2="" (3)="4.34," p="0" .227;="" itemi="" (х2)="" (3)="1.96," p="0.580)" sau="" localizare="" (teste="" de="" interacțiune="" între="" grupuri:="" întârziere="" f="" (3,97)="1,08," p="0." 362;="" elementele="" f="" (3,97)="1.17," p="0.327)" performanță.="" cu="" toate="" acestea,="" a="" existat="" o="" interacțiune="" între="" întârziere="" și="" proporția="" erorilor="" de="" swap="" (test="" de="" interacțiune="" între="" grupuri:="" f="" (="" 3,97)="2.90," p="0}.039)," prin="" care="" purtătorii="" simptomatici="" au="" prezentat="" diferențe="" mai="" mari="" în="" comparație="" cu="" martorii="" în="" întârzierea="" lungă="" (diferență="" în="" √proporția="" erorii="" de="" schimbare="0.203" [0,121,="" 0,285];="" t="" (97)="4,89;" p="">< 0,001)="" decât="" întârzierea="" scurtă="" (diferența="" în="" √proporția="" erorii="" de="" schimbare="0.123" [0,058,="" 0,187];="" t="" (97)="" )="3,78;" p="">< 0,001)="" (teste="" de="" interacțiune="" pentru="" întârziere:="" purtători="" simptomatici:="" f="" (1,97)="8,27," p="0,005;" pmc="" timpurii:="" f="" (1,97)="1,71," p="0,194;" pmc-uri="" târzii:="" f="" (1,97)="0,01," p="">

Deși nu a existat o interacțiune semnificativă a grupului cu blocul (teste de interacțiune între grupuri: identificarea Х2 (3)=3.09, p=0.378; localizare F (3,97)=1,92, p {{10}},131; schimbă F (3,97)=2.06, p=0,110 ), am investigat performanța în primul bloc după întârziere, după ce Liang și colegii au constatat o proporție semnificativ mai mare de erori de swap în grupul PMC decât martorii, în condiția de întârziere lungă a primului bloc (Liang et al., 2016). După cum s-a observat în analiza pieptănării ambelor blocuri, în blocul 1 purtătorii simptomatici au prezentat diferențe mai mari în comparație cu martorii în condiția de întârziere lungă (diferență în proporția erorii de schimb=0,159 [0,039, 0,279]; t (97) )=2.62; p=0.010) decât întârzierea scurtă (diferența în √proporția erorii de schimb=0,079 [-0,02, 0,179]; t (97)=1,55; p=0,125) (test de interacțiune pentru întârzierea blocului 1, purtători simptomatici: F (1,97)=8,20, p {{50 }}.005). Nu au apărut diferențe semnificative la nivel presimptomatic pentru nicio întârziere în blocul 1 (Tabelul 1, Fig. 2).

Luate împreună, constatările transversale prezentate aici nu reproduc în întregime studiul lui Liang și al colegilor (Liang et al., 2016). Mai exact, în timp ce participanții simptomatici au arătat o performanță mai slabă pentru toate valorile în ambele studii, PMC-urile (devreme sau târzie) nu au arătat dovezi pentru o proporție mai mare a erorii de schimb în condiția cu cea mai lungă întârziere, așa cum a fost raportat anterior (Liang et al., 2016). Consultați Materialele suplimentare (secțiunea 2.4, Fig-e.5) pentru o comparație directă între noii participanți și cohorta publicată anterior de Liang și colegii (Liang et al., 2016) și Discuția pentru posibilele motive pentru aceste diferențe.

3.2. Analiză longitudinală pentru N=48

Patruzeci și opt de persoane care au efectuat cel puțin două vizite anuale au fost incluse în analiza longitudinală: 19 martori; 20 de persoane care au rămas PMC pe toată durata studiului: 12 PMC timpurii, 8 PMC târzii; 3 convertori-participanți care au avut PMC cu întârziere la momentul inițial, dar au avut simptome la ultima lor vizită de urmărire și 6 purtători simptomatici.

Luând în considerare toate vizitele împreună, întârziere mai mare (1 vs 4s); sarcină de memorie mai mare (3 vs 1 articol); și blocul 1 (față de blocul 2) a avut efecte semnificative asupra valorilor VSTM, ducând la mai rău: performanța erorilor de localizare, identificare și swap (eroare mai mare, performanță mai slabă, vezi Materiale suplimentare, secțiunea 2.3, pentru dimensiunea efectului de întârziere, încărcarea memoriei). și bloc pe fiecare metrică VSTM).

3.2.1. Ratele de modificare a funcției VSTM

3.2.1.1. Performanța de identificare. Pe parcursul studiului, au existat puține schimbări în timp în performanța de identificare în cadrul controalelor și PMC-urilor (Z=- 0.11, p=0.913; PMC-urile timpurii: Z { {9}}.19, p=0.850; PMC târziu: Z=- 1.23, p=0.217), în timp ce performanța pentru purtătorii simptomatici a scăzut în timp (Z {{{ 18}} − 2,53, p=0,011) (vezi Tabelul 2 pentru șansele procentuale de identificare corectă în timp în cadrul fiecărui grup).

Nu a existat nicio diferență semnificativă în rata de modificare a performanței de identificare între grupul PMC și martori (PMC timpurii: Z {{0}},22, p=0,830 față de rata de modificare de controale, PMC tardive: Z=- 0,85, p=0,395 față de rata de schimbare a controalelor, a se vedea tabelul 2 pentru mărimea efectului), în timp ce purtătorii simptomatici au arătat o scădere mai rapidă a performanței de identificare peste timp (Z=− 2,10, p=0,036 față de rata de schimbare la martori, cu 42,8 [2,5, 66,4] procente mai mici șanse de identificare corectă decât martorii la momentul inițial scăzând la 64,7 [3,7, 80,2 ] procent mai mic până în anul 3, Fig. 3A).

Nu au existat interacțiuni semnificative cu privire la ratele de schimbare între grup și numărul articolului, lungimea întârzierii sau blocarea, astfel încât această măsurătoare nu a fost investigată în continuare (test de interacțiune pentru modificarea în timp în toate cele trei grupuri: articol: Х2 (3)=2. 64, p=0,451; întârziere Х2 (3)=2,08, p=0,557; bloc: Х2 (3)=2,90, p {{ 16}}.408).

3.2.1.2. Performanță de localizare. Performanța de localizare a rămas, în general, aceeași pe parcursul studiului pentru controale (Z=0.34, p=0.737) și PMC timpurii (Z=0.22, p {{10) }}.826), în timp ce eroarea de localizare a crescut în timp pentru PMC târzii (Z=2.55, p=0.011) și purtătorii simptomatici (Z=2.13, p { {18}}.033) care reflectă o scădere a performanței în timp (a se vedea tabelul 2 pentru modificările procentuale ajustate ale erorii de localizare în timp în cadrul fiecărui grup)

Luând în considerare toate condițiile de sarcină împreună, PMC-urile tardive și purtătorii simptomatici au arătat o tendință către o rată mai rapidă de scădere a performanței de localizare în comparație cu controalele (PMC-uri tardive: Z {{0}}.74, p=0. 082 față de rata de schimbare a controalelor și purtătorilor simptomatici: Z=1.84, p=0.066 față de rata de schimbare a controalelor). Nu s-au observat diferențe în rata schimbării între PMC timpurii și martori (Z=- 0,07, p=0,946) (a se vedea Tabelul 2 pentru diferențele de mărime a efectului între fiecare grup de pacienți și martori).

Atât numărul articolului, cât și durata întârzierii, dar nu blocul, au avut un efect semnificativ asupra diferențelor de performanță între grupuri, diferențele față de controale mai mari pentru întârzierea mai lungă și în condiția celor trei itemi (testul de interacțiune globală pentru mediile în toate cele trei grupuri: itemi: Х2 ( 6)=38,46, p < 0,001; întârziere: Х2 (6)=20,99, p=0,002; bloc Х2 (6) {{ 14}}.71, p=0.260).

A existat o interacțiune semnificativă între întârziere și grup în rata schimbării (test de interacțiune pentru modificarea în timp în toate cele trei grupuri: Х2 (3)=8,57, p=0.0 36), prin care pentru grupul PMC întârziat în condiția de întârziere de 4 s, dar nu de 1 s (test de interacțiune pentru modificarea în timp în PMC-uri târzii: Х2 (1) {{10}}.13, p {{ 12}}.013), PMC-urile târzii au arătat o creștere semnificativ mai mare a erorii de localizare în timp decât s-a observat în controale (4s, 1-articol: Z=2.02, p=0. 043 și 4s, 3-articole: Z=2.67, p=0.008, consultați Tabelul 2 pentru dimensiunile efectului). Această interacțiune cu întârziere nu a fost observată pentru celelalte grupuri de pacienți (test de interacțiune pentru modificarea în timp: PMC precoce: Х2 (1)=2.40, p=0 .123; purtători simptomatici: Х2 (1). )=0.72, p=0.396) și diferențele în rata de schimbare între grupuri nu au depins de numărul de itemi sau de bloc (test de interacțiune pentru modificarea în timp în toate cele trei grupuri: itemi Х2 (3)=3,96, p=0,266; blocul Х2 (3)=2,50, p=0,474), subliniind că scăderea performanței de localizare pentru PMC-urile întârziate erau specifice întârzierilor mai lungi. Aceasta a însemnat că o diferență în eroarea de localizare între PMC-uri întârziate și controale a fost evidentă de la 2 ani după momentul inițial, cu cea mai mare diferență în 3-articolele, condiția de întârziere 4s (diferența 11,0 [-10,0, 36,8) ] procente la momentul inițial, crescând la 35,4 [5,4, 73,8] procente la 3 ani) (Fig. 3B). Grupul PMC timpuriu nu a prezentat diferențe față de martori în rata de modificare a erorii de localizare în nicio condiție (Tabelul 2). Purtătorii simptomatici au avut, în general, o creștere mai rapidă a erorii de localizare decât martorii, dar aceasta a atins o semnificație statistică doar în 3-articolele, condiția de întârziere 1s (Z=2.02, p=0.043, vezi Tabelul 2 pentru dimensiunile efectului).

3.2.1.3. Performanța erorii de schimb. Performanța erorilor de schimb pentru toate grupurile a rămas, în general, aceeași pe parcursul studiului (controale: Z=− 0.08, p=0.937; PMC timpurii: Z {{ 9}} - 1,20, p=0,231; PMC tardive: Z=0,07, p=0,943 și purtători simptomatici: Z=- 1,18, p { {21}}.237, vezi Tabelul 2 pentru modificări ale proporției de eroare de schimb √ în timp în cadrul fiecărui grup).

Nu a existat nicio diferență în rata de modificare a performanței erorii de swap în timp între grupurile PMC și controalele (devreme: Z {{0}} - 0.86, p {{3 }}.389 față de rata de schimbare a comenzilor, târziu: Z=0.1{0, p=0.917 față de rata de schimbare a comenzilor, consultați Tabelul 2 pentru dimensiunea efectului diferențe). Deși purtătorii simptomatici au făcut o proporție mai mare de erori de schimb decât martorii în general (test pentru diferența medie de performanță între grupuri: Х2 (2)=20.47, p < {{2{0}}.{{="" 26}}01;="" diferență="" în="" √proporția="" erorii="" de="" schimb="" la="" valoarea="" inițială="0.182" [0.093,="" 0.239]="" și="" la="" vizita="" 3="0.135" [0.043,="" 0.227]),="" nu="" a="" existat="" nicio="" diferență="" în="" rata="" de="" modificare="" în="" comparație="" cu="" martorii="" (z="-" 1,02,="" p="0.309," fig.="" 3c)="" (a="" se="" vedea="" tabelul="" 2="" pentru="" diferențele="" de="" mărime="" a="" efectului="" dintre="" fiecare="" grup="" de="" pacienți="" și="">

Deși au existat doar dovezi slabe că diferențele dintre grupuri în schimbarea în timp în schimburi au fost influențate de blocare și întârziere (test de interacțiune pentru modificarea în timp în toate cele trei grupuri: bloc: Х2 (3)=6.59, p { {4}}.{{30}}86; întârziere Х2 (3)=0,62, p {{10}}.{{40 }}89), am examinat în mod special întârzierea de 4 secunde a blocului 1, după ce Liang și colegii au descoperit erori de swap mai mari în PMC-uri în această stare (Liang și colab., 2016). A existat o tendință pentru o creștere mai mare a proporției de eroare de swap peste timp pentru PMC-uri întârziate în comparație cu controale (Z=1,65, p=0,099 față de rata de schimbare a controalelor, vezi tabelul 2 pentru efect mărimea), totuși, acest efect nu a atins semnificație statistică. Nu s-a observat nicio diferență în rata schimbării față de controale pentru PMC timpurii (Z=0.21, p=0.830). În ciuda faptului că au o proporție mai mare de swap în întârzierea de 4 secunde a blocului 1 (test pentru diferența medie de performanță între grupuri: Х2 (2)=15.32, p < 0,001;="" diferența="" în="" √proporția="" erorii="" de="" swap="" la="" linia="" de="" bază="" {{="" 32}}.177="" [0.086,="" 0.264],="" iar="" la="" vizita="" 3="0.172" [0.054,="" 0.289]),="" purtătorii="" simptomatici="" nu="" au="" prezentat="" nicio="" diferență="" în="" rata="" de="" schimbare="" în="" comparație="" cu="" martorii="" în="" această="" afecțiune="" (z="" {{44}="" }="" −="" 0,07,="" p="0,946)" (vezi="" tabelul="" 2="" pentru="" diferențele="" de="" mărime="" a="">

3.2.2. Relația dintre performanța VSTM și apropierea de debutul simptomelor

3.2.2.1. Performanța de identificare. Nu a existat o asociere semnificativă între performanța de identificare și EYO în cadrul purtătorilor FAD (simptomatice și presimptomatice combinate, Х2 (2)=4.24, p=0.12{0, Fig. 4A-C ). Cu toate acestea, performanța de identificare a scăzut semnificativ cu AYO în analiza subgrupului de purtători și convertori simptomatici (Х2 (2)=15.78, p <0,001) (fig.="" 4b).="" asocierea="" cu="" eyo="" nu="" a="" diferit="" în="" funcție="" de="" numărul="" de="" itemi="" (test="" de="" interacțiune:="" х2="" (2)="2,42," p="0,298)," lungimea="" întârzierii="" (test="" de="" interacțiune:="" х2="" (2)="" {{26="" }}.70,="" p="0.705)" sau="" bloc="" (test="" de="" interacțiune:="" х2="" (2)="1.12," p="">

3.2.2.2. Performanță de localizare. Eroarea de localizare a crescut semnificativ cu EYO în purtătorii de mutație FAD (Х2 (2)=7.46, p=0.024). A existat o interacțiune semnificativă cu numărul articolului (test de interacțiune: Х2 (2)=27,97, p <0,001) și="" durata="" întârzierii="" (test="" de="" interacțiune:="" х2="" (2)="13" .60,="" p="0.001)" astfel="" încât="" deficitul="" de="" localizare="" asociat="" cu="" o="" apropiere="" mai="" apropiată="" de="" debut="" a="" fost="" mai="" mare="" cu="" încărcare="" mare="" și="" întârziere="" lungă="" (adică="" atunci="" când="" cererile="" de="" memorie="" au="" fost="" cele="" mai="" mari),="" dar="" nu="" a="" existat="" nicio="" interacțiune="" cu="" blocul="" (interacțiune="" test:="" х2="" (2)="2.54," p="0.280)." rezultatele="" au="" fost,="" prin="" urmare,="" examinate="" pe="" articol="" și="" întârziere.="" a="" existat="" o="" creștere="" semnificativă="" a="" erorii="" de="" localizare="" cu="" mai="" puțini="" ani="" până="" la="" debutul="" estimat="" pentru="" purtătorii="" de="" pmc="" (sau="" mai="" mulți="" ani="" după="" debut="" pentru="" purtătorii="" simptomatici)="" în="" ambele="" 3-condiții="" de="" articol="" (întârziere="" de="" 1="" s:="" х2="" (2)="6" 0,64,="" p="0,036;" întârziere="" de="" 4="" s:="" х2="" (2)="12,94," p="0,002)," dar="" nu="" în="" condițiile="" de="" 1-articol="" (1s="" х2)="" (2)="2.42," p="0.298;" 4s="" х2="" (2)="4.31," p="0.116)." asocierea="" a="" fost="" astfel="" cea="" mai="" puternică="" în="" 3-="" itemii,="" condiția="" de="" întârziere="" 4s="" (fig.="" 4d),="" unde="" o="" diferență="" semnificativă="" în="" eroarea="" medie="" de="" localizare="" între="" purtătorii="" fad="" (presimptomatici="" și="" simptomatici)="" și="" martori="" a="" fost="" observată="" cu="" 6="" ani="" înainte="" de="" debutul="" așteptat="" (="" 20,1="" [5,5,="" 41,0]="" procente,="" z="2,62," p="">

Eroarea de localizare a crescut, de asemenea, semnificativ cu AYO în purtătorii și convertoarele simptomatice (Х2 (2)=30.15, p <0.001) (Fig. 4E).

3.2.2.3. Proporția de eroare de schimb. Nu a existat o asociere semnificativă între proporția de eroare de schimb și EYO în cadrul purtătorilor FAD (Х2 (2)=4.20, p=0.123, Fig. 4G) și nici cu AYO în grupul simptomatic cu convertoare ( Х2 (2)=0.29, p=0.863, Fig. 4H). Asocierea cu EYO nu a diferit prin lungimea întârzierii (test de interacțiune: Х2 (2)=3,75, p=0,153) sau bloc (test de interacțiune: Х2 (2)=3 .58, p=0.167).

3.2.3. Schimbarea longitudinală a participanților la neuropsihologia tradițională

În urma constatărilor noastre privind o rată mai rapidă de scădere a performanței de localizare, am luat în considerare ratele de schimbare în sarcinile tradiționale de neuropsihologie. O diferență semnificativă între PMC târzii și controalele de pe cuvintele RMT a fost observată cu aproximativ 1 an mai târziu decât modificările presimptomatice observate în performanța de localizare (adică de la 3 ani după momentul inițial), cu 35.0 [45,6, 22,2] la sută mai mare. rata de declin pe an (Z=− 4,71, p < 0,001,="" fig.="">

O diferență semnificativă între control și grupul PMC timpuriu a fost observată pentru fețele RMT, dar în direcția opusă celei așteptate (PMC timpurii: creștere cu 13,7 [1.0, 28.0] la sută mai mare a performanței per an, Z=2.12, p=0.{{{{{20}}}}34). Nu au apărut alte diferențe semnificative de grup la nivel presimptomatic. În timp ce măsurătorile IQ verbale și de performanță au arătat valori mai scăzute pentru PMC la momentul inițial, nu au existat dovezi pentru o rată mai rapidă de scădere în comparație cu martorii (VIQ: PMC timpurii: 0.9 [-1.1, 2.9) ] puncte pe an, Z=0,85, p=0,398; PMC-uri întârziate: 0.0007 [-2. 3, 2,3], Z=- 0.0{0, p=1.{{30}}; PIQ: timpuriu PMC: 0,07 [-1,5, 1,6] puncte pe an, Z=0,09, p=0,930; PMC tardive: 0,8 [{{43 }}.6, 1.0], Z=− 0.91, p=0.363). Purtătorii simptomatici au avut o rată de scădere mai mare decât martorii în: IQ-ul de performanță (− 3,9 [-6,1, − 1,7] puncte pe an, Z=− 3,45, p < 0,001);="" aritmetică="" (−="" 1,5="" [-2,7,="" 0,3]="" puncte="" pe="" an,="" z="−" 2,51,="" p="0,012)" și="" intervalul="" cifrelor="" înapoi="" (scădere="" cu="" 66%="" mai="" mare="" pe="" an,="" sau="0,34" [0,13,0,91],="" z="−" 2,16,="" p="">

4. Discutie

4.1. Rezumatul constatărilor

Scopul acestui studiu a fost de a investiga funcția VSTM de-a lungul timpului folosind „What was where?” sarcină într-o cohortă de AD preclinic precum FAD. Mai precis, am investigat a) diferențele în rata de schimbare între purtătorii simptomatici și presimptomatici comparativ cu martorii; b) cum a variat continuu VSTM cu apropierea de debut și c) dacă declinul longitudinal a fost observat și în măsurile mai tradiționale ale neuropsihologiei. Principalele constatări au fost că PMC-urile „târzii” (în termen de 8,5 ani de la debutul estimat) au avut o rată semnificativ mai rapidă de scădere a performanței de localizare, ceea ce este în acord cu rapoartele anterioare de la centrul nostru de afectare a PMC-urilor cu privire la această măsură folosind aceeași sarcină. Cu toate acestea, spre deosebire de raportul anterior (Liang et al., 2016), PMC-urile nu au arătat o diferență semnificativă în metrica proporției erorii de swap – o măsură binară a legăturii greșite. Este important că diferențele de performanță de localizare față de controale au fost observate în PMC cel puțin încă de la modificările măsurilor tradiționale de neuropsihologie ale memoriei episodice verbale. Performanța de localizare a fost, de asemenea, singura măsurătoare VSTM care a arătat o asociere semnificativă cu EYO cu cele mai puternice efecte observate în condiții de întârziere lungă cu până la 6 ani înainte de apariția simptomelor estimate. Alte constatări importante includ purtătorii simptomatici care arată o rată mai rapidă de scădere a performanței de identificare și localizare (deși efectele de localizare au fost găsite semnificative doar într-o singură afecțiune - 3-articole, 1 - cel mai probabil din cauza numărului mic din acest grup) și identificare performanța scade odată cu creșterea AYO.

Luate împreună, descoperirea deficitelor de localizare la purtătorii FAD – în special la cei care erau presimptomatici – indică faptul că „Ce a fost unde?” sarcina poate fi sensibilă în urmărirea declinului preclinic.

4.2. Efect preferențial asupra performanței de localizare: ce măsoară această metrică?

Legarea relațională în „Ce a fost unde?” sarcina este măsurată în mod convențional folosind metrica „proporția erorii de schimb”. În această abordare, dacă fractalul este plasat la 4,5 grade față de un alt fractal din matricea de memorie, este considerat „schimbat”. În timp ce acest prag predefinit măsoară legarea greșită ca proporție de eroare (în comparație cu paradigmele de detectare a modificării care evaluează acuratețea între condițiile legate și nelegate, dar nu reușesc să cuantifice eroarea în sine), rezultatele prezentate în această lucrare sugerează că metrica performanței de localizare, în loc de proporția de eroare de swap, poate fi mai sensibilă la declinul preclinic. Valoarea performanței de localizare măsoară distanța dintre centrul obiectului țintă odată plasat în locația sa memorată și locația sa adevărată (originală) în matricea de memorie după ce fractalul corect a fost identificat. Prin urmare, s-ar putea argumenta că această măsurătoare indică rezoluția sau calitatea reamintirii identității obiectului legată de locația sa exactă – cu o eroare mai mare indicând o precizie mai mică a memoriei. Foarte important, au fost observate deficite presimptomatice atât în ​​eroarea de localizare, cât și în măsurarea proporției de schimb în raportul Liang și al colegilor (Liang et al., 2016), iar constatările prezentate aici indică faptul că performanța de localizare ar putea reprezenta rezoluția sau acuratețea legării relaționale mai sensibil decât proporția erorii de swap – cel puțin în ceea ce privește urmărirea declinului presimptomatic.

În conformitate cu această propunere, în același mod, că „condiția numai de formă într-o sarcină de legare conjunctivă formă-culoare de detectare a modificării, ține cont de „condiția nelegată; metrica de performanță de identificare aici, poate reprezenta „condiția nelegată”. În timp ce o rată semnificativ mai rapidă de scădere a performanței de identificare a fost observată și la purtătorii simptomatici, în plus față de performanța de localizare, deficitul în PMC târzii a fost specific performanței de localizare. În plus, diferențele de grup între PMC-uri întârziate și controale au fost reduse atunci când s-au comparat ratele de modificare în „cel mai apropiat element de măsură de control (a se vedea Materiale suplimentare, secțiunea 2.2). Acest lucru sugerează că o parte din imprecizia în reamintirea identității și locației obiectului poate fi explicată printr-o tendință de a localiza greșit fractalul în locația altui fractal (indiferent dacă a fost ținta) și că eroarea de schimb este o proporție binară. metric-s-ar putea să nu fi fost suficient de sensibil pentru a detecta această modificare subtilă.

Accentul pe performanța localizării ca măsură a acurateței legării relaționale este în concordanță cu viziunile mai recente ale modelelor de memorie de lucru, în special, modelelor de resurse, în care reamintirea scade treptat și continuu odată cu un număr tot mai mare de elemente pe măsură ce resursele sunt distribuite flexibil (Bays și Husain, 2008; Wiken și Ma, 2004). Important, precizia de localizare a scăzut (gradul de eroare a crescut) atunci când au fost prezentate trei fractali în comparație cu unul. În această privință, ar putea fi relevant să remarcăm un studiu recent realizat de Weston și colegii (Weston et al.2020) care arată o difuzivitate medie mai mare pentru PMC decât martorii din precuneus - o regiune importantă pentru imaginile mentale sau vizuale și strâns legată de memoria de lucru. (Baddeley, 2003). Acest lucru subliniază faptul că cuantificarea precisianului în spațiu (de exemplu, printr-o măsură continuă precum performanța de localizare) poate fi cea mai potrivită pentru a detecta modificări cognitive subtile în PMC. În plus, deoarece aceste furaje au fost predominante în condiții de întârziere lungă, deprecierea observată la PMC târzii de-a lungul timpului poate fi legată de o dificultate în procesele de întreținere.

Noi speculăm că descoperirile noastre longitudinale pot fi explicate printr-o „considerare unificată a uitării hipocampului pe o scară de timp scurtă și lungă”, propusă recent de Sadeh și Pertzov (2020), conform căreia asemănările dintre scurte (interval de câteva secunde între studiu). și teste, de exemplu STM sau paradigme de memorie de lucru) și intervale de timp lungi (intervale de studiu-test de la câteva minute până la zile/luni) sugerează că un singur mecanism bazat pe hipocamp stă la baza memoriei în ambele scale de timp. Acest lucru contrastează cu punctul de vedere cândva predominant conform căruia hipocampul (propus a fi una dintre cele mai timpurii regiuni afectate de patologia AD de unii (Chan și colab., 2016; Fox și colab., 1996; Liang și colab., 2017)) a fost implicat exclusiv în memorie. și uitarea pe perioade lungi de timp. Propunem că un proces similar cu uitarea accelerată poate oferi o explicație pentru deficitele observate și că trecerea timpului poate fi o sursă de uitare în PMC, uitarea accelerată se referă la un proces de memorie pe termen lung prin care materialul nou pare a fi codificat și păstrat în mod normal pe perioade de până la 30 de minute, dar este apoi uitat într-un ritm anormal de rapid în următoarele ore până la săptămâni (Weston et al., 2018). În mod analog, rezultatele noastre sugerează că precizia performanței de localizare în VSTM pentru PMC târzii a scăzut cu o rată accelerată în comparație cu controalele. În timp ce mecanismul exact al acestui proces este puțin înțeles, hipocampul a fost implicat în formarea și păstrarea amintirilor (Squire, 2009). În special, rapoartele anterioare de la centrul nostru au arătat corelații puternice între performanța de localizare și volumul hipocampului (o dată ajustat pentru vârstă, sex și volumul intracranian total). Prin urmare, pot exista procese specifice hipocampului care stau la baza acestui fenomen de uitare accelerată pe scară de timp - deși alte rapoarte au arătat că atrofia în cortexul entorinal o precede pe cea din hipocamp (Braak și Braak, 1991; Liang și colab.). 2017) și aceste subiecte sunt încă în dezbatere în domeniul AD.

4.3. Integrarea rezultatelor VSTM cu literatura anterioară

Spre deosebire de rapoartele din centrul nostru de către Liang și colegii care arată o proporție mai mare de erori de schimb în PMC (Liang și colab., 2016), deficitele transversale prezentate aici au fost observate doar la purtătorii simptomatici. În plus, nu a existat nicio diferență în rata de modificare a erorilor de swap pentru niciunul dintre grupurile de pacienți în comparație cu martorii. În timp ce separarea PMC-urilor în „târzie” și „devreme” este nouă, nici PMC-urile în ansamblu nu au prezentat o proporție mai mare de erori de schimb (a se vedea Materiale suplimentare, Fig-e5).

O serie de motive pot explica aceste diferențe. În primul rând, diferențele dintre caracteristicile eșantionului de PMC în comparație cu raportul Liang și al colegilor (Liang și colab., 2016) ar putea fi influențat rezultatele. Includerea mai multor participanți PMC (23 în studiul nostru față de 12 în Liang și colegii lui și 6 mutații suplimentare – 5 PSEN1 și 1 APP) a însemnat că aceștia au fost în medie mai departe de debutul așteptat și au avut o gamă mai largă de EYO în comparație cu Raportul lui Liang și al colegilor (media EYO=9,5 (SD 5,0) vs 8,5 (3,8)). Acest lucru poate avea ca rezultat diferențe de performanță, dat fiind că progresia bolii variază între gene (purtătorii mutației PSEN1 prezentând mai frecvent simptome cognitive non-amnestice decât purtătorii mutației APP (Ryan și colab., 2016; Scahill și colab., 2013)) și chiar între mutațiile din cadrul aceleiași gene (Pavisic și colab., 2020b). Mai mult, PMC-urile târzii din studiul nostru au avut scoruri de anxietate mai scăzute în comparație cu martorii (atât în ​​N=99, cât și în N=48 eșantioane) și nu a fost cazul grupului PMC al lui Liang și colegilor (în care pacienții și controalele au avut scoruri similare de anxietate comparativ cu grupul nostru de control (Liang et al., 2016)). În timp ce s-a dovedit că nivelurile ridicate de anxietate au un impact negativ asupra cogniției (Okon-Singer și colab., 2015) și în special asupra memoriei vizuale de lucru (de exemplu (Spalding și colab., 2020)), implicațiile scorurilor scăzute de anxietate asupra cogniției sunt complexe și este Este dificil de stabilit dacă acest lucru ar fi putut aduce sau nu un avantaj pentru performanța PMC tardivă, mai ales în lumina perspectivei reduse care poate fi observată uneori în stadiile presimptomatice ale FAD. În cele din urmă, deoarece este necesară o localizare relativ precisă pentru ca un răspuns să fie considerat un schimb, este posibil ca erorile de schimb să fi fost subreprezentate în studiul nostru (atât la purtătorii simptomatici, cât și la cei presimptomatici), în special în lumina constatării erorii de localizare. Interacțiunea nesemnificativă dintre rata erorii de swap și întârzierea în analiza noastră longitudinală a fost, de asemenea, surprinzătoare, dar înrăutățirea localizării, în special pentru întârzieri mai lungi, ar fi putut acoperi și această interacțiune.

Un avantaj critic al studiilor longitudinale față de investigațiile transversale este capacitatea de a evalua când apar schimbări. Recent, a apărut o propunere care sugerează că AD a progresat în două etape: o fază sub-hipocampică caracterizată prin deficiențe ale funcției de memorie fără context, cum ar fi cele evaluate prin sarcini de recunoaștere, urmată de o etapă hipocampală când tulburări ale funcțiilor de memorie bogate în context (cum ar fi „memoria asociativă”) sunt observate și care corespunde clinic stadiului în care este evidentă afectarea cognitivă (Parra, 2017). În acest sens, este relevant să remarcăm că performanța longitudinală a PMC-urilor a fost semnificativ mai slabă decât controalele atât în ​​sarcina „Ce a fost unde?” (probabil o funcție de memorie bogată în context), cât și în RMT pentru cuvinte și că se modifică în metrica de localizare a sarcinii „Ce a fost unde?” au fost observate cel puțin încă de la modificări în sarcina RMT pentru cuvinte. Scăderea testelor de memorie de recunoaștere a fost de obicei asociată cu AD (de exemplu (Diesfeldt, 1990)) și în timp ce cea mai mare parte a sensibilității a fost descrisă în AD simptomatică, unele rapoarte sugerează discriminarea recunoașterii pentru pacienții cu deficiență cognitivă ușoară amnestică cu dovezi biomarkeri de AD prodromală (Goldstein și colab., 2019) Cu toate acestea, sensibilitățile relative și natura multicomponentă a fiecărui test afectează cu siguranță rezultatele. De exemplu , anumite zone ale creierului care sunt active în timpul recuperării episodice a testelor de recunoaștere (de exemplu, cortexul prefrontal anterior drept (Rugg și colab., 1998) sau cortexul entorinal (Weston et al. , 2016)), s-ar putea suprapune și cu corelatele neuronale ale legării (rețeaua frontal-parietal-MTL pentru legarea conjunctivă și rețelele parietal-occipital-temporale pentru legarea relațională) (Jonin et al., 2019; Parra și colab., 2015). Studiile imagistice longitudinale care includ măsuri fiziologice, cum ar fi RMN funcțional, în populațiile preclinice de AD, cum ar fi FAD presimptomatic, sunt, prin urmare, necesare pentru a stabili în continuare care regiuni ale creierului prezintă deficite semnificative în AD preclinic în comparație cu martorii și în ce ordine.

4.4. Limitări

Studiul actual are mai multe limitări. În primul rând, în ciuda dimensiunii crescute a eșantionului în comparație cu studiul transversal anterior (23 purtători presimptomatici în acest studiu față de 12 purtători presimptomatici în (Liang et al., 2016)), aceasta rămâne relativ mică datorită prevalenței scăzute a FAD. În al doilea rând, progresia bolii este complexă și nu este bine caracterizată în literatură, în special în FAD (Canevelli și colab., 2014; Pavisic și colab., 2020b; Ryman și colab., 2014; Shea și colab., 2016). Deoarece studiul nostru a inclus purtători de mutații din pedigree cu diferite mutații PSEN1 și APP, este posibil ca, luând în considerare toți purtătorii FAD împreună, eterogenitatea în progresia bolii între gene și mutații să fi afectat rezultatele noastre. Cu toate acestea, crearea de subgrupuri bazate pe mutații nu ar fi fost posibilă din cauza problemelor legate de validitatea modelării unor astfel de grupuri mici. În plus, PMC „târzii” au fost un grup eterogen, în sensul că EYO al indivizilor s-a extins cu 8,5 ani înainte de debutul așteptat; medie=− 5,8 (SD 1,8) ani și aceste estimări sunt imprecise, având în vedere variația în cadrul familiei a vârstei la debut (Ryman et al., 2014). Analiza exploratorie efectuată prin separarea PMC-urilor prin diviziunea mediană are și ele limitări, deoarece unii participanți pot sta aproape unul de celălalt în EYO, dar pot fi clasificați în diferite grupuri. Cu toate acestea, investigarea performanței VSTM și a EYO la scară continuă a fost prezentată ca o abordare complementară, parțial din aceste motive. În al treilea rând, observația calitativă a performanței VSTM la „convertitori” a arătat că, pentru toate valorile VSTM, performanța nu a urmat un model unic odată ce participanții au trecut în stadiul asimptomatic (pentru unii participanți, scorurile s-au înrăutățit în timp ce pentru alții au rămas stabile). Raportarea acestei variații substanțiale care poate rezulta din cele 100 de studii finalizate de participanți la fiecare vizită, în plus față de limitările menționate anterior, este importantă, deoarece ridică considerații noi cu privire la utilizarea unor astfel de sarcini la nivel individual. În cele din urmă, constatările noastre pot fi explicate și prin atenția și cerințele frontale/executive ale acestei sarcini (măsura de localizare fiind deosebit de sensibilă datorită naturii sale continue), mai degrabă decât aspectele vizuospațiale sau de memorie în sine, precum și diferențele de viață. factori de curs (de exemplu, statutul socioeconomic și tipul de ocupație), dintre care unii s-au dovedit că influențează debutul și rata declinului cognitiv la indivizii cu anumite mutații FAD (de exemplu (Aguirre-Acevedo et al., 2016)).

Luate împreună, constatările prezentate în această lucrare au implicații importante pentru utilitatea și fiabilitatea acestei sarcini, mai ales că anumite deficite în PMC (de exemplu, erori de swap) nu au fost replicate. În special, un studiu recent FAD realizat de Norton și colegii (Norton și colab., 2020), a constatat că afecțiunea care necesită legarea conjunctivă a culorii și formei nu a fost legată de preferință de tau (măsurată prin tomografie cu emisie de pozitroni - PET), ci mai degrabă că -condiția de legare „numai formă” a arătat o relație mai puternică. Acest lucru subliniază faptul că mai sunt multe de înțeles despre legarea VSTM și că studiile de grup care compară legarea conjunctivă și relațională în timp vor furniza date critice despre procesele afectate, în ce stadiu și în ce ordine.

Pe plan longitudinal, observația că deficitele au fost observate în PMC-urile târzii, dar nu în primele PMC-uri ridică întrebări importante cu privire la momentul în care „Ce a fost unde?” sarcina – sau legarea relațională ca funcție cognitivă – poate fi sensibilă la urmărirea unui declin preclinic al AD. În acest sens, este de remarcat faptul că în analiza EYO ca măsură continuă, deficitele au fost observate cu până la 6 ani înainte de vârsta estimată la debutul simptomelor (EYO medie a PMC-urilor târzii). Studiile viitoare cu dimensiuni mai mari ale eșantioanelor și o gamă mai largă de EYO ar trebui să investigheze în continuare întrebările legate de utilitate și fiabilitate.

4.5. Concluzii

Din câte cunoștințele noastre, aceasta este prima investigație longitudinală asupra funcției VSTM într-un eșantion preclinic precum FAD pe o perioadă de mulți ani. Descoperirile noastre evidențiază faptul că evaluarea gradului de eroare pe o scară continuă poate fi o măsură sensibilă a declinului longitudinal în stadiile presimptomatice ale FAD. Analog cu ipoteza uitării accelerate, speculăm că un fenomen similar poate explica deficitele VSTM, prin care capacitatea de a aminti și de a reține spațial o reprezentare a memoriei este uitată cu timpul la o „rata accelerată” în FAD presimptomatic în comparație cu martorii.

Mai larg, aceste rezultate merită o explorare suplimentară, în special în lumina asemănărilor dintre AD sporadic și familial și importanța identificării și urmăririi persoanelor cu risc de a dezvolta AD cât mai devreme posibil pentru studiile de intervenție. Viitoarele studii longitudinale, care administrează în mod ideal sarcini de legare conjunctivă și relațională aceluiași eșantion ar putea dori să investigheze corelația performanței cu rezultatele funcționale, volumul hipocampului sau depunerea de beta-amiloid, pentru a valida în continuare utilizarea acestuia în scopuri de screening și monitorizare în FAD și alte populații preclinice de AD mai larg.