Vitamina D și sănătatea rinichilor: cum acești doi jucători cheie interacționează pentru o funcționare optimă
Jun 28, 2024
1. Introducere
Denumirea „vitamina D” se referă la un grup de compuși steroizi liposolubili cruciali pentru absorbția intestinală și pentru reglarea metabolismului calciului și fosfaților [1]. Cele mai importante izoforme din fiziologia umană sunt ergocalciferolul (vitamina D2) și colecalciferolul (vitamina D3), cunoscut și sub denumirea de calcul; în timp ce prima este sintetizată doar în plante și ciuperci (aport alimentar), a doua este atât exogenă, cât și produsă endogen din fotoliza 7-dehidrocolesterolului de către radiațiile UVB din piele [2]. Calciolii suferă o hidroxilare în două etape pentru a se transforma în forma biologic activă, calcitriol. În primul rând, vitamina D 25-hidroxilaza din ficat mediază D2/D3 pentru a se transforma în 25(OH)D (calcidiol), o formă cuantificabilă utilizată în principal pentru a determina nivelurile de vitamina D din ser și este definită ca o formă nativă. . Următorul pas este hidroxilarea pe carbonul 1 înproximal al rinichiuluitubul pentru a forma calcitriol, denumit și 1,25-dihidroxivitamina D [1,25(OH)2D]. Serum 1,25(OH)2D provides little information about vitamin D status, and it is usually normal or even elevated when hyperparathyroidism is associated withdeficit de vitamina D [3].
CLICK AICI PENTRU CISTANCHE PENTRUDEFICIENTA DE VITAMINA D
1,25(OH)2D ajunge la organele țintă printr-o proteină care leagă vitamina D (VDBP) în circulația sistemică, apoi se leagă de receptorul local al vitaminei D (VDR). Se știe că VDR aparține unui grup larg de factori de transcripție nucleari activați de ligand și se poate lăuda cu o expresie aproape omniprezentă și dependentă de țesut în celulele nucleate [4]. Pe lângă declanșarea absorbției, producției și mobilizării atât a calciului, cât și a fosforului, vitamina D exercită și mai multe funcții non-osteogene și non-calcemice, reprezentând astfel un jucător cheie în sănătatea extrascheletică [3].
Pentru a evita intoxicația, calcidiolul și calcitriolul sunt strict reglementate de 25(OH)D 24- hidroxilază (CYP24A1), care este enzima primară de inactivare a vitaminei D pentru ambii compuși [5]. Mai mult, hormonul paratiroidian (PTH) și factorul de creștere a fibroblastelor 23 (FGF23) reglează și metabolismul vitaminei D. PTH este produs de glandele paratiroide secundar nivelurilor scăzute de calciu seric; stimulează atât turnover-ul osos, cât și reglează în creștere nivelurile de 1,25(OH)2D datorită inducerii exprimării renale a citocromului implicat (CYP27B1). În schimb, FGF23 este produs de osteoblaste și osteoclaste ca răspuns la niveluri serice ridicate de fosfat și calcitriol și reglează în jos producția de calcitriol prin inhibarea CYP27B1 în rinichi [6,7]. În Figura 1, principalul efect sistemic al 1,25(OH)2D ar
Vitamina D în homeostazia osoasă
Vitamina D are control direct și indirect asupra formării matricei osoase, deoarece funcția sa fiziologică principală este modularea absorbției sau reabsorbției calciului și fosforului la diferite niveluri. În acest cadru, rinichiul are o implicare majoră: odată ce calciul și fosforul anorganic sunt filtrate în purină, 1,25(OH)2D, împreună cu PTH, reglează reabsorbția acestora prin diverse canale și transportori în segmentele distale, tubulare [8]. În condiții de funcție renală normală, aproximativ 98% din calciul filtrat estereabsorbită în rinichi; în tubii proximali, unde diureticele tiazidice, 1,25(OH)2D și PTH nu au nicio influență, mecanismele paracelulare dependente de Na mediază captarea a 50-60% din întreaga încărcătură de calciu. Ansa descendentă și limbul subțire, ascendent al ansei lui Henle joacă doar un rol minor în homeostazia calciului. Pe de altă parte, procente importante din recaptarea mineralului filtrat au loc în membrul gros, ascendent (20%), tubul distal (10–15%),
dependentă și mediată de canalele epiteliale de calciu, calbindină și membrana plasmatică Ca2+ ATPaza (ATP2B1) [9–11]. O altă funcție importantă a vitaminei D este îmbunătățirea reabsorbției intestinale a calciului și fosforului. Acest lucru este într-adevăr demonstrat de marea influență a vitaminei D asupra cantității de absorbție enterică de calciu: cu insuficiența de 25(OH)D, doar 10-20% din aportul alimentar de calciu intră în cele din urmă în fluxul sanguin, în timp ce nivelurile adecvate de prohormon îmbunătățesc absorbția. la 30–40% [12,13]. Multe dintre efectele directe ale vitaminei D asupra țesutului osos nu sunt complet cunoscute. Cu toate acestea, există o cantitate mare de dovezi care sugerează că vitamina D este implicată în depozitele de țesut osos.
O altă funcție importantă a vitaminei D este îmbunătățirea reabsorbției intestinale a calciului fosforului. Acest lucru este într-adevăr demonstrat de marea influență a vitaminei D asupra cantității de absorbție enterică de calciu: cu insuficiența de 25(OH)D, doar 10-20% din aportul alimentar de calciu intră în cele din urmă în fluxul sanguin, în timp ce nivelurile adecvate ale prohormonului se îmbunătățesc. absorbția la 30-40%(12,13). Multe dintre efectele directe ale vitaminei D asupra țesutului osos nu sunt complet cunoscute. Cu toate acestea, există o mare cantitate de dovezi care sugerează că implicarea vitaminei D în depunerea și remodelarea țesutului osos este reprezentată nu numai prin reglarea nivelurilor serice de Ca/P cu o coordonare strânsă a PTH, ci și prin efectul direct asupra celulelor osoase. exprimând VDR, osteoblaste și osteoclaste (14). În ciuda faptului că 1a-hidroxilarea (OH)D la 125(OH)D în celulele osoase a fost descrisă cu mulți ani în urmă, descoperirea activității sale autocrine/paracrine pentru maturarea și proliferarea osteoblastelor și osteoclastelor este relativ recentă [15]. S-a dovedit că 1,25(OH)2D promovează exprimarea RANKL, osteocalcinei și osteopontinei, asociate cu maturarea și mineralizarea osteoblastelor. Mai mult, 1,25(OH)2D controlează, de asemenea, activitatea de resorbție osteoclastică hiperactivă și reglează expresia FGF23 și sclerostinei prin VDR [16].
3. Vitamina D în boala cronică de rinichi și boala renală în stadiu terminal
Pacienții cuboală cronică de rinichi(CKD) și boala renală în stadiu terminal (IRST) prezintă mai multedeficit sever de vitamina Dşi insuficienţă faţă de celpopulatie sanatoasa. Diferite definiții aledeficit de vitamina Dși insuficiența au fost furnizate în ultimii câțiva ani, rezultând linii directoare, intervale și limite eterogene. Cu toate acestea, majoritatea clinicienilor se referă la recomandările Societății Endocrine, unde concentrațiile de 25(OH)D < 20 ng/mL sunt definite ca deficiență, concentrații între 21 și 29 ng/mL ca insuficiență și niveluri serice > 30 ng/mL ca normal/ suficiență [16]. Având în vedere restricțiile alimentare grave la subiecții cu funcție renală afectată și prezența unor comorbidități care pot influența spitalizarea și mobilitatea (care duc la o expunere mai scăzută la soare), pacienții cu IRC necesită de obicei suplimente de vitamina D, în principal suplimente pe bază de colecalciferol și calcifediol [17]. Mai mult, 1 -hidroxilarea 25(OH)D este afectată din cauza țesutului renal deteriorat. Hipocalcemia și hiperfosfatemia rezultate, secundare insuficienței renale, duc la hiperparatiroidism secundar și creșterea nivelului seric al factorului de creștere fibroblastic 23 (FGF23) hiperfosfaturic, derivat din osteocite [18]. PTH și FGF23 au efecte opuse asupra reglării 1 -hidroxilazei: în timp ce PTH își îmbunătățește expresia pentru a inversa tendința de pierdere a calciului, FGF23, care este declanșată de retenția de fosfat, inhibă expresia 1 -hidroxilazei renale. [7]. Insuficiența 25(OH)D și 1,25(OH)2D pe termen lung și hiperparatiroidismul secundar duc la un spectru larg de leziuni osoase, întâlnite frecvent în populația CKD/IRST cunoscută sub numele de boală renală cronică – tulburare minerală și osoasă (CKD-). MBD) [19].
4. Vitamina D și CKD-MBD
Deficitul prelungit de 25(OH)D și 1,25(OH)2D determină o scădere a densității minerale osoase și pierderea osoasă progresivă, împovărând astfel pacientul cu o gamă largă de tulburări osoase, un risc mai mare de fracturi patologice, morbiditate și mortalitate semnificativă. și, în cele din urmă, costurile de asistență medicală crescute [20,21].
În practica clinică, denumirile multiple sunt utilizate pentru a indica bolile osoase legate de CKD și pot fi rezumate în trei entități fundamentale, patologice: osteoporoza, CKD-MBD și osteodistrofia renală [22].
Osteoporoza este definită ca o afecțiune sistemică a scheletului, în care rezistența și rezistența osului sunt compromise și, astfel, pacienții afectați au un risc crescut de fractură din cauza reducerii densității masei osoase (DMO, cantitatea de minerale pe centimetru pătrat, exprimată în g/ cm2) și calitatea osului (BQ, cuprinzător de microarhitectură, mineralizare, turnover și acumulare de microfisuri) [23–28]. Potrivit Organizației Mondiale a Sănătății (OMS), „osteoporoza este definită ca o DMO care se află cu 2,5 abateri standard sau mai mult sub valoarea medie pentru femeile tinere sănătoase (un scor T < -2,5 SD)”. Un al doilea prag, mai mare, care se află între -1 și -2,5 SD descrie „masă osoasă scăzută” sau osteopenie [23].
CKD-MBD este o tulburare sistemică a metabolismului mineral, inițiată de retenția de fosfor și de niveluri crescute de FGF23 și PTH, ceea ce duce la o revenire dăunătoare a integrității scheletului. Boala se caracterizează prin modificări ale principalilor biomarkeri CKD-MBD (calciu, fosfor, vitamina D și PTH) asociate cu anomalii ale turnover-ului osos, mineralizării și volumului (TMV); calcificări extrascheletice; și ateroscleroza [29]. În figura 2, patogeneza CKD-MBD este schematizată.
Figura 2. Patogeneza CKD-MBD și principalele sale efecte sistemice. FGF23, factor de creștere fibroblast 23; P, fosfor; PTH, hormon paratiroidian; Ca, calciu
În cele din urmă, denumirea „osteodistrofie renală” descrie diferitele tablouri morfologice ale bolii osoase care pot fi diagnosticate în CKD prin biopsie osoasă [30], conform clasificării TMV. În acest caz, osul cortical este de interes predominant [22]. Osteita fibroasă cistică este principala dintre aceste afecțiuni ale scheletului și se caracterizează printr-un turnover osos ridicat care declanșează producerea de os fibros în loc de os lamelar rezistent, rezultat din niveluri ridicate de PTH seric [22]. În schimb, în boala osoasă adinamică, turnover-ul osos scăzut este frecvent, datorită activității reduse a osteoblastelor și osteoclastelor. Capacitatea osului de a elibera sau de a stoca calciu este în consecință compromisă, rezultând o oscilație largă a nivelurilor de calciu [24,25].
Concentrația fiziologică de 25(OH)D are efecte inhibitoare asupra transcripției PTH [28]. În hiperparatiroidismul secundar, 25(OH)D are un efect sinergic cu 1,25(OH)2D asupra producției de PTH [28].
Deficiența de vitamina D (atât 25(OH)D, cât și 1,25(OH)2D) este foarte răspândită în populația CKD. Anterior, o analiză transversală a 825 de pacienți cu HD a arătat că 78% din cohortă prezentau deficit de vitamina D (25(OH)D) (<30 ng/mL) and 18% had severe deficiency (<10 ng/mL). Moreover, they demonstrated that 25(OH)D deficiency was associated with increased early mortality [28]. This phenomenon contributes to the development of high PTH levels and the worsening of secondary hyperparathyroidism
Unele studii au raportat asocierea dintre 25(OH)D liber și scăderea PTH seric [31]. Cu toate acestea, alții nu au ajuns la astfel de concluzii [32]. De fapt, este încă incert dacă nivelurile de 25(OH)D pot reprezenta vitamina D totală, biologic activă. De fapt, suplimentele atât de colecalciferol, cât și de calcifediol sunt eficiente în creșterea nivelului total și liber de 25(OH)D și sunt asociat cu o scădere a nivelului seric de PTH [33]. La pacienții cu BRC, suplimentarea cu colecalciferol a arătat o creștere semnificativă a concentrației serice de 25(OH)D și o scădere a nivelurilor de PTH în comparație cu placebo [34]. Mai recent, Westerberg a raportat că dozele mari de colecalciferol (8000 UI/zi) la pacienții cu stadiile 3-4 de CKD previne dezvoltarea hiperparatiroidismului secundar, fără creșterea riscului de hipercalcemie și hiperfosfatemie [35].
Ghidul KDIGO CKD-MBD din 2017 sugerează că deficiența de vitamina D ar trebui corectată dacă stadiile CKD 3 până la 5a, pacienții care nu sunt încă dializați au un nivel de PTH progresiv sau persistent ridicat [19]. Administrarea vitaminei D poate fi considerată terapia adjuvantă pentru prevenirea hiperparatiroidismului secundar din cauza prevalenței ridicate a deficienței de vitamina D în populația generală și la pacienții cu BRC. În plus, vitamina D are multiple efecte pleiotrope și sistemice, așa cum este descris mai sus. Deși mai multe dovezi susțin beneficiul inițierii suplimentării cu vitamina D pentru a reduce dezvoltarea hiperparatiroidismului secundar, eficiența administrării vitaminei D în acest scop necesită încă mai multe studii randomizate, controlate pentru a se dovedi.
5. Efectul terapiei cu vitamina D
Datorită duratei lungi de viață a complexului 25(OH)D și a proteinei care leagă vitamina D (15 zile), regimurile de administrare zilnică, săptămânală sau lunară pot fi eficiente pentru restabilirea nivelurilor de 25(OH)D [18,36,37] .
În prezent, nu există dovezi actuale care să prefere o formulare de vitamina D nutrițională față de alta în CKD și nu s-au găsit dovezi care să analizeze beneficiile care derivă din combinarea nutrițională (ergocalciferol, colecalciferol și calcifediol) și a vitaminei D activate (VDRA, calcitriol și paricalcitol) [14]. Ultimele rapoarte indică faptul că la pacienții cu BRC, formele nutriționale de vitamina D au o eficacitate slabă de scădere a PTH, iar suplimentarea cu vitamina D este inferioară VDRA pentru tratamentul hiperparatiroidismului, în special la pacienții dializați [14,27]. Cu toate acestea, suplimentarea cu colecalciferol la pacienții dializați determină o creștere atât a nivelurilor de 25(OH)D, cât și a 1,25(OH)2D, sugerând că activitatea extrarenală poate fi semnificativă la acești pacienți [14]. Aceste efecte depind de doza de vitamina D, de tipul de compuși ai vitaminei D, de durata studiului și de populația examinată.
Kandula și colab. au raportat că vitamina D nutrițională duce la creșterea nivelului de 25(OH)D fără a influența nivelurile de calciu și fosfor, dar determină o reducere a nivelului seric de PTH (scădere cu 41%), mai ales la pacienții dializați [38–40]. Jean şi colab. a descris un efect pozitiv al suplimentării sistematice cu 25(OH)D în perioada pre-dializă pentru a preveni hiperparatiroidismul secundar (SHPT) [41].
În ceea ce privește metabolismul mineral, vitamina D a demonstrat efecte multiple care implică progresia insuficienței renale și boli cardiovasculare. Administrarea de colecalciferol în doze mari pare să amelioreze parametrii cardiovasculari și endoteliali la copiii cu BRC, măsurați prin dilatație mediată de flux, rigiditate arterială și dozare plasmatică de homocisteină și von Willebrand [42]. Cu toate acestea, Karakas et al. a confirmat că administrarea de colecalciferol a îmbunătățit procentul de dilatație mediată de flux la pacienții aflați sub tratament de dializă cronică [43].
La pacienții diabetici cu IRC care utilizează inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, a fost descrisă o scădere a proteinuriei prin adăugarea vitaminei D native [44]. Un RCT de Meireless et al. a dezvăluit că colecalciferolul a promovat reglarea în sus a expresiei CYP27B1 și VDR în monocite și a scăzut nivelul seric de IL-6 și proteina C reactivă [45]. Într-o meta-analiză recentă, Mann et al. nu a reușit să găsească efecte semnificative ale suplimentelor cu vitamina D asupra mortalității [46].
În 2014, o analiză Cochrane a arătat unele dovezi că vitamina D poate scădea mortalitatea de orice cauză și mortalitatea prin cancer la participanții în vârstă. Excreția urinară crescută de calciu, insuficiența renală, cancerul și tulburările cardiovasculare, gastrointestinale, psihiatrice sau cutanate nu au fost influențate semnificativ statistic de suplimentarea cu vitamina D [47].
