Vitamina D, senescența celulară și bolile cronice de rinichi: ce lipsește în ecuație?

Abstract:Pe măsură ce speranța de viață crește în multe țări, crește și prevalența bolilor legate de vârstă. Dintre aceste afecțiuni, se prevede că boala cronică de rinichi va deveni a doua cauză de deces în unele țări înainte de sfârșitul secolului. O problemă importantă cuboli de rinichieste lipsa biomarkerilor care să detecteze precoce daune sau să prezică progresia cătreinsuficiență renală. În plus, tratamentele actuale doar întârzie progresia bolii renale și sunt necesare instrumente mai bune. Cercetările preclinice au arătat implicarea activării mecanismelor legate de senescența celulară în îmbătrânirea naturală șileziuni renale. Cercetarea intensivă caută tratamente noi pentruboli de rinichiprecum și pentru terapiile anti-îmbătrânire. În acest sens, multe bucăți experimentale de dovezi susțin că tratamentul cu vitamina D sau analogii săi poate exercita efecte protectoare pleiotrope înleziuni renale. Mai mult, deficiența de vitamina D a fost descrisă la pacienții cu boli de rinichi. Aici, trecem în revistă dovezile recente despre relația dintreCistanche glicozidăși boli de rinichi, explicând mecanismele care stau la baza efectului acțiunilor vitaminei D, cu o atenție deosebită modulării mecanismelor de senescență celulară.

Cuvinte cheie: vitamina D; senescența celulară; îmbătrânirea biologică;imbatranire prematura; boli renale cronice

CLICK AICI PENTRU A CUNOI 25% ECHINACOSIDE CISTANCHE PENTRUCRONICBOALĂ DE RINICHI

1. Introducere

Ultimele decenii au fost martorii unei creșteri dramatice a speranței de viață la nivel global. Organizația Mondială a Sănătății (OMS) estimează că până în 2030, una din șase persoane va avea vârsta de peste 60 de ani, iar până în 2050, aceasta va crește la 22%. Din păcate, această creștere a duratei de viață umană este asociată cu o creștere a bolilor legate de vârstă, cum ar fi diabetul zaharat de tip 2, boala Alzheimer, bolile cardiovasculare și bolile cronice.boală de rinichi(CKD). Dintre aceste boli, CKD este una dintre cauzele globale de deces cu cea mai rapidă creștere și este de așteptat să devină a cincea cea mai frecventă cauză de deces la nivel mondial până în 2040, fiind crescută la sfârșitul secolului pe poziția a doua [1]. CKD este o tulburare frecventă, progresivă și ireversibilă [2]. Stilul de viață și intervențiile medicamentoase (de exemplu, inhibitorii SGLT2 și inhibarea ACE sau blocarea receptorului angiotensinei II de tip 2) sunt în prezent piatra de temelie pentru tratamentul CKD. Cu toate acestea, ele nu previn suficient progresia bolii. Astfel, există o cerere mare pentru opțiuni de tratament mai bune care să oprească progresia CKD și chiar să inverseze CKD. În plus, există o lipsă de tratamente pentru acutăleziuni renale(AKI) care poate preveni sau întârzia dezvoltarea BRC [3–5]. În plus, CKD rămâne subdiagnosticată și subtratată, iar biomarkerii sunt necesari pentru detectarea mai devreme a leziunilor renale sau pentru o mai bună predicție a progresiei [3-5]. În cele din urmă, CKD se caracterizează prin îmbătrânirea prematură a sistemului osos, imunitar și cardiovascular. Chiar și copiii cu boli renale dezvoltă ateroscleroză, demonstrând o relație bidirecțională îmbătrânire-CKD [1], sugerând că CKD poate fi considerată un model clinic de îmbătrânire prematură.

Îmbătrânirea este un proces natural și complex care are ca rezultat afectarea funcțiilor fiziologice în toate celulele, țesuturile și în cele din urmă organele, ducând la pierderea homeostaziei. Semnele distinctive ale fenotipului îmbătrânirii includ instabilitatea genomică, scurtarea telomerilor, modificări epigenetice, pierderea proteostazei, dereglarea căilor senzorilor de nutrienți, disfuncția mitocondrială, epuizarea celulelor stem, comunicarea intercelulară alterată, inflamația cronică, disbioza și senescența [6,7]. Aceste schimbări au loc și în bolile legate de vârstă care au în comun procese patogenice similare, așa cum este descris în CKD. În zilele noastre, cercetările intensive se concentrează pe descifrarea mecanismelor îmbătrânirii și găsirea de noi strategii terapeutice pentru a trata tulburările legate de vârstă și pentru a crește durata de viață [8,9]. Interesant este că unele dintre aceste opțiuni terapeutice pot, de asemenea, ameliora leziunile renale, așa cum discutăm mai jos.

Sistemul endocrin de vitamina D este un regulator esențial al diferitelor funcții fiziologice din corpul uman. Pe lângă rolul său în menținerea echilibrului de calciu și a sănătății oaselor, s-a descoperit că posedă numeroase efecte non-scheletice. Multe celule imunitare, inclusiv celulele dendritice, macrofagele și celulele T și B, pot produce vitamina D și exprima receptorul vitaminei D, arătând interrelația dintre vitamina D și sistemul imunitar [10,11]. Studii preclinice recente au evidențiat efectele benefice ale tratamentului cu vitamina D sau analogii acesteia în bolile inflamatorii prin exercitarea efectelor antiinflamatorii, inclusiv capacitatea acestuia de a modula expresia genelor implicate în reglarea sistemului imunitar sau a factorilor proinflamatori [12]. ,13]. Rinichii sunt regulatorii primari ai sistemului endocrin al vitaminei D, jucând un rol cheie în reglarea nivelurilor sistemice, active de vitamina D. Celulele epiteliale tubulare sunt responsabile pentru producerea formei active a vitaminei D, 1,25(OH)2VD3 sau calcitriol [14–20]. La pacienții cu BRC, există o scădere treptată a capacității rinichilor de a produce 1 -hidroxilază, rezultând o scădere a activării vitaminei D. Acest lucru are ca rezultat scăderea nivelurilor circulante ale vitaminei D, ceea ce poate duce la diferite complicatii de sanatate. Deficiența de vitamina D a fost asociată cu mai multe boli, inclusiv cancerul, boala Alzheimer, diabetul zaharat de tip 2, bolile cardiovasculare, bolile autoimune și îmbătrânirea [14–20].

Aici, trecem în revistă dovezile recente cu privire la relația dintre vitamina D, CKD și îmbătrânire. În plus, sunt de asemenea revizuite dovezile emergente cu privire la efectele pleiotrope ale tratamentului cu vitamina D sau analogii săi în CKD, descriind mecanismele de bază provocate de vitamina D, cu o atenție specială modulării mecanismelor de senescență celulară.

2. Senescența celulară în îmbătrânirea biologică și tulburările legate de vârstă

În timpul procesului biologic natural de îmbătrânire, atât agenții extrinseci, cât și cei intrinseci pot provoca leziuni acumulative în celule, ducând la activarea mecanismelor legate de senescența celulară [21]. Senescența celulară este un proces în care celulele își scad capacitatea de proliferare și nu mai sunt capabile să se divizeze, în asociere cu caracteristici unice, cum ar fi morfologia aplatizată și mărită, expresia crescută a inhibitorilor ciclului celular și activitatea crescută a galactozidazei asociată senescenței [22] . În special, acumularea excesivă de celule senescente în diferite organe și sisteme biologice duce la un declin funcțional [6,7]. Fenotipul senescenței este caracterizat printr-un secretom aberant cunoscut sub numele de fenotip secretor asociat senescenței (SASP). Componentele SASP includ citokine proinflamatorii, factori profibrotici și vezicule extracelulare [23–25]. Acești factori eliberați de celulele senescente pot acționa asupra celulelor din jur inducând senescența secundară [22], contribuind prin urmare la amplificarea și progresia leziunii. Cercetările ulterioare în acest domeniu oferă șansa de a proiecta noi abordări terapeutice, inclusiv inhibitori ai ciclului celular sau componente SASP, precum și eliminarea celulelor senescente.

În timpul îmbătrânirii biologice și premature, mecanismele legate de senescență se activează în toate tipurile de celule ale întregului organism. Acestea implică consecințe semnificative pentru sistemul imunitar, inducând două evenimente majore. În primul rând, există o inflamație de grad scăzut, cunoscută sub numele de inflamație [26], iar în al doilea rând, există o scădere a funcțiilor înnăscute și adaptative, numită imunosenescență [27,28]. Acest lucru evidențiază relevanța înțelegerii aprofundate a relației dintre celulele imunitare și îmbătrânire. Cu toate acestea, senescența este necesară pentru menținerea corectă a țesuturilor, organelor și proceselor fiziologice, cum ar fi embriogeneza, dezvoltarea și vindecarea rănilor [22,29,30]. Mai mult, mecanismele legate de senescență moleculară și celulară pot fi, de asemenea, activate ca răspuns la leziune și sunt implicate atât în ​​răspunsuri dezadaptative, cât și în mecanismele de reparare endogene, așa cum este descris în leziunea renală [2]. Complexitatea acestor mecanisme subliniază importanța cercetărilor viitoare în acest domeniu.

Senescența: Viziunea Moleculară

Senescența celulară este un semn distinctiv al îmbătrânirii. Acest proces poate fi declanșat de diferite tipuri de leziuni, inclusiv activarea oncogenei, calea răspunsului la deteriorarea ADN-ului (DDR) [31], scurtarea telomerilor, leziuni mitocondriale, infecții virale sau bacteriene, producția de specii reactive de oxigen (ROS), dezechilibrul nutrienților și stres mecanic [22,32]. Celulele senescente se caracterizează printr-o oprire permanentă a ciclului celular în fazele G1 sau G2, mediată de activarea proteinei supresoare tumorale p53, a inhibitorilor kinazelor dependente de ciclină CDKN2A/p16 și CDKN1A/p21, precum și a retinoblastomului. {11}} proteinele familiei (RB1) [21]. Activarea senescenței celulare provoacă mai multe modificări metabolice și funcționale intracelulare, inclusiv disfuncția mitocondriilor și dezechilibrul redox împreună cu reprogramarea transcripțională, ducând la o modificare a fenotipului. După cum sa comentat anterior, o caracteristică cheie a celulelor senescente este un secretom specific, SASP. Multe componente ale SASP sunt reglementate de factorii de transcripție NF-κB și C/EBP (CCAT/Enhancer Binding Protein) [33–35], ceea ce sugerează că țintirea activării acestor factori de transcripție ar putea fi utilizată ca strategii anti-îmbătrânire. SASP cuprinde un nucleu de factori de creștere, citokine și chemokine, dar compoziția sa depinde de tipul de celulă și de stimulul declanșator. Deși au fost identificate semnăturile transcriptomului senescenței [36], un studiu recent bazat pe proteomică a arătat o lipsă de corelație între transcriptom și proteom [37]. Cu toate acestea, autorii au identificat un SASP de bază de vârf, constituit din GDF15, STC1, SERPINs și MMP1, proteine ​​care pot fi utilizate ca markeri plasmici de îmbătrânire [36]. Sunt necesare studii viitoare pentru a identifica în continuare și a defini markerii senescenți, care pot diferi în funcție de țesut și starea patologică.

Serviciul de asistență al Wecistanche-Cel mai mare exportator de cistanche din China:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Magazin:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop