Care este rolul celulelor CD8 plus T în fibroza renală
Mar 20, 2022
A lua legatura:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Mecanismul celulelor CD8 plus T pentru reducerea acumulării de miofibroblaste în timpul fibrozei renale
Min Gao, Jing Wang, Jianghua Zang, Yina An și Yanjun Dong
Introducere
Compus din interstițialfibrozăși glomeruloscleroza,fibroza renalase observă frecvent în stadiul final al bolii renale cronice (IRC) și este considerat un parametru comun al diferitelor tipuri de IRC. Principalele caracteristici patologice și evenimente centrale alefibroza renalasunt activarea fibroblastelor interstițiale renale și extinderea miofibroblastelor în boala obstructivă de rinichi și depunerea anormală și excesivă a matricei extracelulare, patologii care dau naștere la distrugerea tubilor renali normali și a structurilor interstițiale. Diferiți stimuli și leziuni (inclusiv Ang I, niveluri ridicate de glucoză, hipoxie, ischemie, nefrotoxine endo sau exogene și molecule imune) pot induce leziuni celulare tisulare și exprimarea produselor moleculare relevante[1], care sunt considerate a fi declanșatoare esențiale pentru inflamație după leziune renală acută (IRA) [2]. În urma leziunii, celulele inflamatorii asociate sunt recrutate la locul lezat de gradienții de concentrație ai factorilor chemotactici [3], inclusiv neutrofile, limfocite, monocite/macrofage, celule dendritice și mastocite. În acest proces, recrutarea celulelor imune este favorizată de reglarea în sus a moleculelor de adeziune secretate de diverse tipuri de celule din rinichiul lezat [4]. Această serie de evenimente produce o concentrație mare de citokine locale și formează un micromediu inflamator susținut și apoi antrenează fibroblastele și miofibroblastele să sufere activare și expansiune, ducând în cele din urmă la fibrogeneza renală și acumularea și depunerea de matrice excesivă extracelulară (ECM). Miofibroblastele și fibroblastele sunt principalele celule efectoare pentru producerea de ECM. ECM este o structură foarte dinamică care acționează ca o schelă de susținere pentru celulele parenchimatoase renale. Echilibrul dintre depunerea și degradarea ECM este necesar pentru a menține homeostazia tisulară, în timp ce o rupere a acestui echilibru provoacăfibroza renala.
cistanche de vanzare
Inflamația servește în mod normal ca un proces de protecție care elimină deteriorarea și promovează repararea rinichilor. Cu toate acestea, inflamația nerezolvată induce și inițiazăfibroza renala. Ca răspuns la chemokinele eliberate de celulele renale rezidente lezate, celulele T eterogene sunt atrase de rinichiul lezat într-un model defibroza renala[5-9]. Până în prezent, rolurile celulelor T au fost studiate exclusiv prin utilizarea diferitelor tehnici de epuizare [10-13]. Din ce în ce mai multe studii au arătat că celulele δT, celulele Th17 și celulele CD4 plus T exercită un efect profibrotic asupra rinichilor lezați [11,14], în timp ce Tregs protejează rinichiul împotriva leziunilor șifibroză[15]. De notat, Tregs poate ucide celulele imunitare activate prin granzima B sau Fas-FasL[16-18] și poate controla macrofagele de tranziție a fenotipului pentru a preveni inflamația și a promova repararea țesuturilor [19-21]. RolulCD8 plus celule Tîn inflamaţia renală şifibrozăeste mai puțin definit. Aici arătăm că infiltrarea deCD8 plus celule Texistă pe parcursul întregului proces de inflamaţie renală şifibrozăși joacă un rol esențial în reglarea acumulării de miofibroblaste în rinichiul lezat.
2. Acumularea miofibroblastelor în rinichiFibroză
Miofibroblastele sunt implicate în numeroase boli fibrotice și cicatrici după leziuni. Folosind un șoarece reporter transgenic care exprimă proteina fluorescentă verde îmbunătățită (GFP) care este reglată de promotorul de colagen de tip I alfa 1 (collal), Lin și colab. a identificat originile celulelor producătoare de colla1-la rinichi. Rezultatele au arătat că celulele care exprimă -SMA au fost aproximativ 75 la sută din celulele GFP-pozitive [22]. Miofibroblastele sunt astfel o sursă principală de producere a ECM în aceste leziuni, în timp ce fibroblastele sunt, de asemenea, contribuitorul major al ECM al țesutului conjunctiv. O altă funcție importantă a miofibroblastelor și fibroblastelor este menținerea homeostatică a ECM a rinichilor unde se află. Fibroblastele produc MMP și TIMP, care reglează degradarea și depunerea ECM. În timpul remodelării renale și rezolvării inflamației, expresia MMP-urilor și a TIMP-urilor modifică echilibrul pentru a favoriza depunerea ECM față de un mediu care degrada matricea și, ulterior, miofibroblastele sunt îndepărtate prin apoptoză [23]. Fibroblastele rămase care prezintă o stare de repaus pot proveni din miofibroblaste inversate și fibrocite din sângele periferic [24].
Originea exactă a miofibroblastelor în timpulfibroza renalaeste foarte controversată. Cercetări considerabile asupra originii miofibroblastelor în timpulfibroza renalaa utilizat tehnologii de urmărire a descendenței și de localizare a markerilor și, în cele din urmă, a sugerat că miofibroblastele pot deriva din diferite celule progenitoare (Figura 1). În prezent, multiplele origini identificate includ activarea fibroblastelor rezidente [25,26], proliferarea sau/și diferențierea pericitelor [22]. ,27,28], tranziție epitelial-mezenchimală (EMT)[29-31], tranziție endotelial-mezenchimală (Endo-MT)[32,33] și celule derivate din măduva osoasă [10,34-40 ], dintre care activarea fibroblastelor rezidente este contribuitorul predominant [26]. Un studiu suplimentar și clasic a arătat că 35% dintre miofibroblaste într-un model de obstrucție unilaterală a ureterului (UUO) defibroza renalaau fost derivate din măduva osoasă [41]. S-a demonstrat recent că proporția constă în diferențierea celulelor stem mezenchimale (MSC)[42], tranziția fibrocite-la-fibroblast [36,37] și tranziția macrofage-la-miofibroblast (MMT)[39,43]. În plus, există o contribuție a EMT (5 la sută), Endo-MT (10 la sută) și a fibroblastului interstițial (50 la sută). Markerii comuni ai pericitelor, cum ar fi PDGFR- și NG2, nu sunt în întregime specifici pericitelor, așa că rămâne de elucidat dacă pericitele identificate și fibroblastele interstițiale sunt aceleași populații [44]. În plus, fibroblastele rezidente, celulele derivate din măduva osoasă și pericitele perivasculare sunt probabil sursele majore de fibroblaste și miofibroblaste activate în primele ore după UUO[22], în timp ce miofibroblastele derivate din EMT și Endo-MT nu sunt considerate. să apară până la șapte zile după UUO. Este important de remarcat faptul că matricea de colagen este susceptibilă la proteoliză în stadiul incipient alfibroza renala. Prin urmare, în stadiu incipient,fibrozăeste reversibilă și prevenireafibrozăar putea fi o parte eficientă a tratamentului. O altă problemă importantă este că crioterapia bazată pe MSC atrage o atenție tot mai mare datorită capacității MSC-urilor de a servi pentru a proteja împotrivafibrozăîn boală renală [45].
În special, tranziția MMT și de la fibrocite la fibroblaste dovedește că miofibroblastele trece de la celulele derivate din măduva osoasă. MMT ar putea fi un punct de control esențial pentru progresia inflamației nerezolvate în rinichi patogenifibroză. O altă problemă importantă este tranziția de la fibrocite la fibroblastfibroza renalapatogeneza. O întrebare de lungă durată în acest domeniu este relația dintre fibrocitele derivate din măduva osoasă și macrofagele producătoare de colagen. Din cauza lipsei markerilor exclusivi pentru aceste celule, identificarea fibrocitelor din monocite, macrofage, fibroblaste și miofibroblaste este deosebit de problematică. Observațiile recente oferă un impuls suplimentar pentru elucidarea modului în care fibrocitele ar putea fi distinse prin fenotipul Gr1CD115-Colagen It de celelalte celule și se crede că se dezvoltă în măduva osoasă din celulele precursoare mieloide și migrează către locurile de leziune unde se diferențiază în fibroblaste și promoveazăfibroza renala [35,37,46].
Figura 1. Originile celulare ale miofibroblastelor în fibroza renală
Procesul defibroza renalaeste reglat în principal la nivelul transcripției genelor ca răspuns la multiple semnale fibrotice extracelulare. Factorii vitali de creștere includ factorul de creștere transformant (TGF-), factorul de creștere derivat din trombocite (PDGF), factorul de creștere de bază a fibroblastelor (FGF2), factorul de creștere a țesutului conjunctiv (CTGF), factorul de creștere epidermic (EGF) și angiotensina II. TGF- 1 a fost considerat a servi drept mediator predominant al patologieifibroza renala, în timp ce interferonul- （IFN- ）, factorul de creștere a hepatocitelor (HGF) și proteina morfogenetică osoasă 7 (BMP-7) inhibă producerea componentelor matricei în primul rând prin contracararea acțiunii TGF- 1 [47-53 ]. În plus, miofibroblastele și fibroblastele pot secreta, de asemenea, factori inflamatori care contribuie la dezvoltarea unui micromediu inflamator [54,55], cum ar fi TGF- 1, IL-1, interleukina-6 (IL) -6), IL-13, IL-33 și chemokine [56,57]. Astfel, micromediul inflamator joacă un rol crucial în inducerea acumulării de miofibroblaste înfibroza renala.
3. Fenotipuri variate ale celulelor CD8 plus T în inflamația renală și fibroză
În micromediul inflamator, o varietate de factori proinflamatori, cum ar fi TNF-, IFN-, IL-6, IL-1, IL{-23, IL-17, C3, C5a, C5b și mediatorii antiinflamatori, inclusiv IL-4, TGF-, IL{-10, hemoxigenaza 1, rezoluție și protectina D1 sunt secretați de populațiile de celule rezidente și recrutate. Expresia și efectele acestor factori inflamatori prezintă caracteristicile dependenței de timp și concentrație, care sunt determinanți esenți ai fazelor de leziune și reparare [58]. Echilibrul dintre mediatorii pro- și anti-inflamatori are un impact semnificativ asupra amplorii leziunii și reparării țesuturilor, decide direcția continuă între inflamația nerezolvată și faza de rezoluție și în cele din urmă duce larinichifibrozăsau reabilitare. Din punct de vedere clinic, presupune o mai bună înțelegere a controlului echilibrului în rinichiul lezat, ceea ce poate da naștere unor abordări de intervenție mai asociate care vizeazăfibrozăși cicatrici.
În timpul inflamației în stadiul incipient alfibroza renala, CD8 plus celule Tjoacă un rol esențial în echilibrul micromediului inflamator. În răspunsul la leziunile renale acute și cronice, recrutarea și activarea limfocitelor T preced de obicei afluxul de macrofage în rinichii lezați [12]. Între timp, măduva osoasă crește producția și eliberarea de monocite în circulația periferică 59]. Acumularea de celule T CD8 crește din ziua 1 și atinge un vârf în ziua 5 după leziunea UUO [60]. Este de remarcat faptul că absențaCD8 plus celule Tnu a influențat expresia MCP-1, MIP-1a, MIP-1 și RANTES la șoarecii tratați cu UUO [13], deoarece alte subpopulații de celule T ar putea compensa absența. CD4 plus celulele T șiCD8 plus celule Tproduc mai multe chemokine pentru a induce recrutarea monocitelor, cum ar fi KC, MCP-1, MIP-1, MIP-1 și RANTES[12,54]. Ca răspuns la factorul 1 de stimulare a coloniilor (CSF1), monocitele recrutate pot prolifera în rinichi, ceea ce amplifică răspunsul inflamator [61-63]. IFN- și TNF- secretate deCD8 plus celule Tinițiază căi de semnalizare relevante pentru a induce polarizarea macrofagelor către fenotipul M1, care poate produce un nivel mai ridicat de citokine proinflamatorii, cum ar fi TNF- și IL-1, IL-6 și chemokine precum MCP-1[ 64].CD8 plus celule Tși celulele Th2 secretă IL-4 și IL{-13, inducând ulterior ca fenotipul Ml infiltrat să se transforme în macrofagele M2 profibrotice implicate în repararea și regenerarea rinichilor, care sunt o sursă majoră de TGF și antiinflamator. citokine, cum ar fi IL-10, IL-1 [65]. Activarea continuă a TGF- declanșează tranziția macrofagelor de la fenotipul M2a la miofibroblastele din rinichiul lezat (MMT)[38,39,66-69]. Este de remarcat faptul că macrofagele M2 sunt principalele celule efectoare pentru producția de TGF- 1, care joacă un rol crucial în activarea fibroblastelor intrinseci și acumularea de miofibroblaste prin antrenarea EMT [53,70-73], Endo- MT [74-76], tranziție de la fibrocite la fibroblast [10,35-37, tranziție de la macrofage la miofibroblast (MMT) [39,43,66,77] și proliferarea pericitului [22,27] . În plus, macrofagele M2 secretă IGF-1 și PDGF pentru a menține supraviețuirea miofibroblastelor și pentru a facilita proliferarea și activarea fibroblastelor rezidente [78,79]. Expoziția de fenotipuri variate de celule CD8t în inflamație șifibrozăîi conduce pe cercetători să identifice diferite subseturi de celule CD8 plus înfibroza renalași descoperă funcția lor.
4. Rolul celulelor CD8 plus T în rinichiFibroză
Un studiu din 2010 nu a găsit niciun efect semnificativ pentruCD8 plus celule Tînfibroza renala[9]. Tappeiner și colab. au demonstrat că celulele CD4 plus T dar nuCD8 plus celule Trestabiliți severitatea indusă de UUOfibroză. După reconstituirea şoarecilor RAG-/7 cu celule T CD4 plus sauCD8 plus celule Tîntr-un model de rinichi obstrucționat, reconstituirea cu celule T CD4 plus restabileștefibroză, ci o reconstituire de soareci RAG-/- cuCD8 plus celule Tnu influențează semnificativrenalfibroză. Considerând reconstituitCD8 plus celule Tpoate lipsi interacțiunea cu celulele CD4 plus T pentru a obține efectul lor in vivo, Tapmeier și colab. a emis ipoteza căCD8 plus celule Tjoacă un potențial rol antifibrotic în modelul UUO.
Dovezi recente de la grupul nostru și alții susțin ideea că a crescut infiltrareaCD8 plus celule Tatenueazărenalfibrozăla soareci. Deficitul de CD8 se exacerbarenalfibroză, în timp ce transferul adoptiv alCD8 plus celule Tîn șoareci CD8 KO scadefibroza renalala șoarecii tratați cu UUO 【13,60】. Zhao și colab. sugerează că IFN- -produceCD8 plus celule Tse acumulează în rinichiul obstructiv pentru a proteja împotriva induse de UUOfibroza renala[80]. Astaxantina induce recrutarea și infiltrareaCD8 plus celule Tprin suprareglarea CCL5. Datele de la Prediman et al. relevă că epuizareaCD8 plus celule Tcrește expresia genei fibrotice renale la șoarecii apoE-/7 perfuzați cu angiotensină I(AngII).CD8 plus celule Tmodulată de vaccinul p210 (peptidă apoB-100) ar putea ameliora hipertensiunea indusă de AngIl șirenalfibroză[81]. Aceste constatări indică un potențial rol anti-fibrotic și protector renal alCD8 plus celule Tși susțin nevoia de a defini rolul și de a înțelege mecanismul celulelor CD8 plus T înfibroza renala. Datele de la Liu et al. sugerează că limfocitele CD4 plus T, în special celulele Th2, contribuie la progresulfibroza renala[11]. Mai multe studii anterioare au sugerat că IL-2, TNF-a, IFN- și IL-12 ar putea inhiba dezvoltarea fibrocitelor umane și murine, în timp ce I{-4, IL{-13 a promovat diferențierea fibrocitelor de progenitorii lor [10,82,83].Celulele T CD4 plus izolate din rinichii obstrucționați ai șoarecilor CD8 KO promovează mai multă tranziție de la monocite la fibroblast in vitro decât celulele T CD4 plus izolate din rinichii obstrucționați ai șoarecilor WT . Pentru a determina dacăCD8 plus celule Tinteracționează cu celulele CD4 plus T pentru a-și exercita efectul în timpulfibroză, celulele CD4 plus T au fost epuizate la șoareci CD8 KO sau la șoareci CD8 KO reconstituiți cu celule T CD8 prin utilizarea unui CD4 Ab monoclonal pentru a examina zonele fibrotice șifibroză-nivelurile de proteine legate de UUO rinichi [13]. În concordanță cu rezultatele lui Tapmeier, am constatat căCD8 plus celule Tnu afectează semnificativfibrozăîn absenţa celulelor CD4 plus T. S-a redus depleția celulelor CD4 plus Tfibrozăîn rinichiul obstrucționat, indiferent de prezența sau absențaCD8 plus celule T.
cistanche beneficii masculine
5. IFN- -produce CD8 plus celule T în fibroza renală
Mai multe studii anterioare au sugerat, de asemenea, că limfocitele CD8 plus T ar putea juca un rol în generarea imunității Th1 și în inhibarea răspunsului Th2 [84-86]. Raportul nostru anterior a sugerat că deficiența de CD8 creștefibrozăprin promovarea diferențierii celulelor CD4 plus T la Th2 [13]. Am izolat celulele CD4 plus T din rinichii obstrucționați ai șoarecilor WT și CD8 KO și am examinat expresia ARNm a markerilor Th1 IFN-y și T-bet și a markerilor Th2 IL-4 și GATA3. Expresia ARNm IFN-y și T-bet a scăzut, în timp ce expresia IL-4 și GATA3 a crescut în celulele CD4 plus T izolate din rinichii CD8 KO UUO în comparație cu celulele WT CD4 plus T. Aceste date indică faptul că epuizareaCD8 plus celule Tpromovează diferențierea celulelor CD4 plus T la un fenotip Th2.
Un studiu timpuriu a demonstrat că IFN-y secretat de celulele natural killer (celule NK) inhibă activarea fibroblastelor la fenotipul miofibroblastului și reducefibroza renala[87]. În mod constant, Fariba și colab. a sugerat că fibro Feronul IFN-y-peptidomimetic țintit către miofibroblastele care supraexprimă PDGF R se atenueazăfibroza renala[88]. Ryo și colab. a arătat că interferonul- îmbunătățește efectul anti-fibrotic al celulelor stem mezenchimale (MSC) pe experimentefibroza renalași prin secreția de prostaglandine E2 MSC-urile pot exercita un efect protector asupra șobolanilor supuși unei leziuni de ischemie-reperfuzie (IRI) și UUO[89]. În ultimii ani, studiile lui Patricia et al. sugerează că, pe lângă NK (prin IFN-y) și celulele dendritice (prin IL-12), limfocitele CD8 plus T, ca o altă sursă de IFN-y, îmbunătățesc, de asemenea, dezvoltarea fenotipului CD4 plus Th1 【90】.IFN- favorizează diferențierea celulelor Th1 a celulelor CD4 plus T și inhibă diferențierea celulelor Th2 [91,92]. De remarcat,CD8 plus celule Tproduc un nivel mai mare de IFN- decât celulele T CD4 plus după activarea TCR 【90】. În plus, IFN- exercită un efect anti-fibrotic asupra rinichilor lezați prin inhibarea activării și proliferării fibroblastelor și prin reducerea sintezei de colagen [93]. Poate fi important pentru îmbunătățirea înțelegerii mecanismelor și terapiilorfibroza renalapentru a investiga caracteristicile de exprimare ale citokinelor în timpul procesului patologic. Datele din studiul nostru anterior au indicat rolurileCD8 plus celule Tîn inflamaţia renală şifibroză, unde IFN- joacă un rol cheie în mecanismul de reglare a celulelor T CD8 plus în procesul patologic [13]. Ne-am izolatCD8 plus celule Tde la șoareci IFN-y KO și le-a injectat sau WTCD8 plus celule Tîn șoareci CD8 KO. Rezultatele au arătat că WTCD8 plus celule Tar putea reduce diferențierea celulelor CD4 plus T la Th2 șifibroza renala, în timp ce reconstituirea prin IFN-KOCD8 plus celule Tnu a afectatfibrozăsau tranziția lui Th1 în fenotipul Th2. În mod constant, unele date ale grupului nostru și altele au indicat că IFN-y secretat deCD8 plus celule Tinhibă tranziția celulei Th1 în celulele Th2 și, astfel, a scăzut polarizarea macrofagelor M2 și tranziția de la macrofag la miofibroblast sau tranziția de la monocite la fibroblast, atenuând ulterior amploareafibroza renala(Figura 2) [11,13].
6. Funcțiile subseturilor de celule CD8 plus T care au fost identificate de CD44, CD25 și CD62L asupra acumulării de miofibroblaste înFibroza renala
În prezent, celulele efectoare citolitice CD8 plus T sunt împărțite în două subpopulații în funcție de secreția de citokine. Tipul 1CD8 plus celule T（Tc1）secretă IFN-, în timp ce tipul 2CD8 plus celule T(Tc2) secretă în principal IL-4 și IL{-5 [94].Deși ambele subpopulații de celule efectoare au fost identificate în sângele periferic uman și la pacienții cu diferite tulburări clinice [95-99], roluri şi efecte asupra inflamaţiei renale şifibrozărămân relativ nedefinite. Am identificat două subseturi de celule CD8 plus T într-un model de șoarece indus de UUOfibroza renala, Tc1 (CD44 plus CD25-CD62L-) și Tc2 (CD44 plus CD25highCD62Llow), care exercită efecte diverse în construirea unui mediu inflamator și profibrotic. În timpul etapei incipiente de inflamație, celulele Tcl sunt populația majoră. Tcl și Tc2 secretă chemokine care recrutează macrofage. În plus, Tcl și Tc2 ar putea crește secreția de chemokine a macrofagelor și fibroblastelor infiltrate. În urma dezvoltăriifibroză, celulele CD8 plus T tranzitează în fenotipul Tc2, care secretă un nivel mai mare de IL-4 și IL{-13 decât Tc1 pentru a induce acumularea de macrofage M2 și miofibroblaste în rinichiul obstrucționat (Figura 2). Rezultatele noastre au arătat că macrofagele tratate cu Tc1-activează fibroblastele pentru a secreta factori inflamatori și pentru a produce ECM excesivă. Este de remarcat că Ic1 și Tc2 au secretat ambele IFN-y pentru a inhiba tranziția celulelor T CD4* la fenotipul Th2 și, astfel, au scăzut expresia IL-4 și IL{-13 și acumularea de M2a. macrofage fenotipice și miofibroblaste [67,68,100]. În plus, unele studii au demonstrat că subpopulațiile de celule Th1 care produc IFN- păreau a fi legate de efectul citotoxic alCD8 plus celule T [101].
7. Efectul citotoxic al celulelor CD8 plus T asupra fibroblastelor
Limfocitele T citotoxice ar putea ucide celulele canceroase, celulele infectate și celulele deteriorate. Celulele T CD8 sunt citotoxice în multefibrozăboli, cum ar fi ficatulfibroză[102], scleroză sistemică [103], plămânfibroză[104], vindecarea rănilor [105] și tumora [106]. Unele date arată că celulele T ar putea induce apoptoza fibroblastelor [107-110]. Cu toate acestea, dacă efectul lor citotoxic se reducefibroza renalanu a fost bine studiat.
Există două moduri directe pentru citotoxicitatea mediată de CTL către celulele țintă. Celulele T CD8 activate produc un ligand FAS care interacționează cu FAS pe celula țintă, ducând la apoptoza celulelor țintă prin activarea caspazei-8 și a caspazei-3. Celălalt mod pe care îl folosesc celulele efectoare citotoxice CD8 plus este prin eliberarea dependentă de calciu de granule litice specializate, inclusiv în principal perforină și granzime. Perforina polimerizează pentru a forma pori transmembranari în membrana celulei țintă, permițând difuzarea granzimelor în citosol, inițiind astfel apoptoza celulei țintă prin activarea caspazei-3 [111,112].
CD11c este un marker utilizat pentru a identifica și caracteriza subseturile de celule dendritice (DC) [113]. În 1987, un studiu a raportat pentru prima dată că citotoxicCD8 plus celule Tar putea exprima CD1lc [114]. CD1lctCD8 plus celule Tprezintă efecte citotoxice puternice in vitro și in vivo [115]. Chen şi colab. a constatat că, răspunzând la infecția bacteriană, CD11ctCD8 plus celule Tconstituie o populație eterogenă care poate fi împărțită în continuare în CD11chighCD8 plus celule Tși CD11clowCD8 plus celule T. Primul ar putea ucide direct celulele CD4 plus T activate atât in vitro, cât și in vivo, în timp ce cel din urmă ar putea secreta mult IFN- și ar putea induce apoptoza celulelor țintă EL4(EG7) transfectate cu OVA prin perforină [107. În mod similar, am separat celulele CD11c'CD8 plus T și CD11c-CD8 plus celulele T din rinichi la șoarecii supuși la UUO, am detectat expresii ARNm ale genelor legate de citotoxicitate, cum ar fi perforina 1, granzima A, granzima B și ligand FAS în două celule CD8T și a identificat ce tip de celulă a suferit apoptoză. Rezultatele au indicat căCD8 plus celule Tau fost distribuite în jurul fibroblastelor și sunt legate de apoptoza fibroblastelor. CD1lctCD8 plus celule Tar putea exprima niveluri mai mari de gene legate de citotoxicitate decât CD11c-CD8 plus celule T. De notat, CD1lctCD8 plus celule Tjoacă un rol major în uciderea fibroblastelor (Figura 2), deși celulele CD1lc-CD8 plus T ar putea induce și apoptoza fibroblastelor. Din păcate, nu am identificat în continuare modul în care cele două celule prezintă efecte citotoxice asupra fibroblastelor. Este necesară o mai bună înțelegere a țintirii apoptozei fibroblastelor și miofibroblastelor activate pentru a dezvolta măsuri terapeutice pentru atenuareafibroza renala.
8. Câteva limitări ale cercetării și perspectivei existente
CD8 plus celule Tjoacă un rol central în răspunsul imun adaptativ. Activarea celulelor CD8 plus T are loc prin recunoașterea complexului de histocompatibilitate majoră a peptidelor derivate din patogen, clasa I (pMHC-I) al celulelor prezentatoare de antigen (APC) [116]. Cu toate acestea, mecanismul deCD8la care se adaugaT cell activare înfibroza renalaindusă de inflamația sterilă nu este elucidată. Fenotipul și funcțiaCD8 plus celule Tmodificări cu micromediul inflamator. O limitare a cercetărilor actuale este că echilibrul deCD8 plus celule Tsubseturi la soareci cufibroza renalaeste neclar. Cum se amelioreazăfibroza renalaprin echilibrareCD8 plus celule Tsubseturile pot fi o întrebare de luat în considerare. Datele de la Schumacher et al. demonstrează că capacitatea de a recunoaște tumorile autologe este limitată la aproximativ 10% din tumorile infiltrateCD8 plus celule T[117]. Cercetările anterioare au validat că celulele CD11c plus CD8 plus reprezintă 58% dinCD8 plus T celulepopulația din rinichii obstrucționați. Caracterizarea restrânsă atât a CD1lctCD8 plus celule Tși CD1lc-CD8 plus celule Tpopulațiile prin fenotipul lor de bază reprezintă o limitare suplimentară. Într-adevăr, nu confirmăm că aceste populații sunt toate celule T citotoxice funcționale și nu reușim să stabilim câte dintre aceste celule se corelează în mod necesar cu numărul de celule T citotoxice. CD1lctCD8 plus celule Tpoate exprima alți markeri și poate îndeplini alte funcții. Celulele CD8 plus T ar putea ucide celulele tumorale prin efectul citotoxic. Am descoperit că celulele CD8 plus T prezintă, de asemenea, efecte citotoxice asupra fibroblastelor, dar nu se știe dacă efectul citotoxic este specific. Am emis ipoteza că TCR al celulelor T citotoxice recunoaște miofibroblastele din jur care sunt într-o stare supraactivată și de îmbătrânire. Analiza ARN-seg și spectrometria de masă cu o singură celulă poate ajuta la demascarea acestor mistere prin compararea eterogenității genetice și funcționale a diferitelor subseturi de celule T CD8.
Figura 2. Reglarea tranziției macrofage la miofibroblast.(1) Ca răspuns la leziuni renale, măduva osoasă crește producția și eliberarea de monocite în sângele periferic. Monocitele circulante sunt recrutate în rinichiul lezat, proces care depinde de chemokinele secretate parțial de limfocitele și macrocitele T rezidente [118,119]. Monocitele recrutate pot prolifera în rinichi pentru a amplifica răspunsul inflamator. （2） IFN- produs de limfocitele Th1 și CD8 plus T promovează polarizarea macrofagelor către un fenotip M1 proinflamator [85,90]. (3) Macrofagele infiltrate adoptă un fenotip M2 antiinflamator ca răspuns la IL4 și IL13 care sunt exprimate de celulele Th2 și Tc2 [82]. Activarea continuă a TGF- declanșează tranziția macrofagelor de la un fenotip M2a la miofibroblaste din rinichiul lezat (MMT)[38,39,66-69]. Aceste miofibroblaste derivate din MMT induc acumularea și depunerea de ECM și, ulterior, promovează dezvoltareafibroza renala[38,39,43]. (4) În timpul acestui proces, două subseturi deCD8 plus celule T, celulele Tcl și Tc2 secretă IFN-y pentru a inhiba diferențierea celulelor Th2, ceea ce poate preveni polarizarea excesivă indusă de celulele Th2 a celulelor M2a [34]. (5) Celulele Tc1 și Tc2 ar putea secreta factori legați de citotoxicitate pentru a induce apoptoza fibroblastelor, suprimând ulterior expansiunea miofibroblastelor.
cistanche beneficii masculine
9. Concluzii
Studiul nostru anterior a arătat căCD8 plus celule Tparticipă la întreaga inflamație renală șifibrozăprocesează și reduc acumularea de miofibroblaste în timpulrenalfibrozăîn două moduri:(1)producător de IFN-yCD8 plus celule Treduce diferențierea celulelor CD4 plus T în celule Th2 pentru a controla inflamația șifibroză. (2) CD11ctCD8 plus celule Tîn rinichii obstrucționați ar putea induce apoptoza fibroblastelor. Poate fi benefic pentru prevenirea și tratamentulfibroza renalapentru a regla numărul și funcția celulelor CD8T în diferite perioade de fibrogeneză. Din ce în ce mai multe cercetări asupra efectuluiCD8 plus celule Tpentru reglarea și atenuarea inflamației renalefibrozăva fi necesar.
Referințe
1. Kurzhagen, JT;Dellepiane,S.Cantaluppi, V.; Rabb, H.AKI: Un factor de risc din ce în ce mai recunoscut pentru dezvoltarea și progresia BRC. J.Nephrol.2020, 33, 1171-1187. [CrossRef] [PubMed]
2. Chen, GY;Nunez, G.Sterile inflammation: Sensing and reacting to damage.Nat.Rev.Immunol.2010,10,826-837. [CrossRef] [PubMed]
3.Chung, ACK; Lan, HY Chemokine în leziuni renale. .A.m. Soc.Nephrol.2011,22,802-809.[CrossRef][PubMed]
4. Ratliff, BB; Rabadi, MM; Vasko, R.; Yasuda, K.; Goligorsky, MS Messengeri fără frontiere: mediatori ai răspunsului inflamator sistemic în AKI. J.Amm. Soc. Nephrol.2013, 24,529-536. [CrossRef] [PubMed]
5. Robertson, H.; Ali, S.; McDonnell, BJ; Burt, AD; Kirby, JA Disfuncția cronică a alogrefei renale: rolul tranziției epiteliale tubulare mediate de celulele T la celulele mezenchimale. J.Am.Soc. Nephrol.2004,15, 390-397. [CrossRef][PubMed]
6. Kitagawa, K.; Wada, T; Furuichi, K.; Hashimoto, H.; Ishiwata, Y: Asano, M.; Takeda, M.; Kuziel, WA; Matsushima, K.; Mukaida N.; et al. Blocarea CCR2 se ameliorează progresivfibrozăîn rinichi. A.m. J. Pathol.2004,165, 237-246. [CrossRef]
7. Eis, V.; Luckow, B.; Vielhauer et al. Receptorul de chemokine CCR1, dar nu și CCR5, mediază recrutarea leucocitelor și ulteriorFibroza renaladupă obstrucţia ureterală unilaterală. J. Am. Soc. Nephrol.2004,15, 337-347. [CrossRef]
8. P Anders, HJ; Vielhauer, V; Frink, M; Linde Y și colab., Un antagonist al receptorului de chemokine CCR-1 reducefibroza renaladupă ligatura unilaterală a ureterului. J. Clin. Investig. 2002, 109,251-259. [CrossRef]
9. Tapmeier, TT; Fearn, A.; Brown, K.; Chowdhury, P; Saci, SH; Sheerin, NS; Wong, W. Rolul pivot al celulelor CD4 plus T înfibroza renalaîn urma obstrucţiei ureterale. Rinichi Int. 2010, 78, 351-362. [CrossRef]
10. Niedermeier, M;Reich, B.∶Gomez, MR; Denzel, A.; Schmidbauer, K.;Göbel,N.;Talke, Y.;Schweda, F;Mack, M. Celulele CD4 plus T controlează diferențierea Grl plus monocitelor în fibrocite. Proc. Natl.Acad.Sci.USA 2009, 106, 17892-17897. [CrossRef]
11. Liu, L.; Kou, P; Zeng, Q.; Pei, G.; Li Y; Liang, H; Xu, G.; Chen, S.CD4 plus limfocitele T, în special celulele Th2, contribuie la progresulFibroza renala. A.m. J. Nephrol.2012, 36, 386-396. [CrossRef]
12. Peng, X.; Xiao, Z.; Zhang, J.; Li,Y.; Dong, Y; Du, J.IL-17A produs de ambele celule δ T și Th17 promoveazăfibroza renalaprin infiltrarea leucocitară mediată de RANTES după obstrucția renală. I. Pathol. 2015.235,79-89. [CrossRef]
13. Dong, Y.; Yang, M.; Zhang, J.; Peng, X.; Cheng, J.; Cui, T.; Du, J.EpuizareaCD8 plus celule TExacerbează tranziția de la monocite la fibroblast indusă de celulele T CD4 plus înFibroza renala. I. Imunol. 2016. 196.1874-1881. [CrossRef]
14. Korn, T.;Betelli,E.; Oukka, M;Kuchroo, VKIL-17 și Th17 Cells.Annu.Rev.Immunol.2009, 27, 485-517. [CrossRef]
15. Do Valle Duraes, F;Lafont, A.;Beibel, M.;Martin, K.; Darribat, K.;Cuttat,R.; Waldt, A.; Naumann, U.; Wieczorek, G.; Galia, S.; et al. Amenajarea celulelor imune dezvăluie un rol protector pentru celulele T reglatoare în timpul leziunii renale șifibroză.JCI Insight 2020,5. [CrossRef]
16. Gondek, DC; Lu, LF; Quezada, SA; Sakaguchi, S.; Noelle, RJ De vârf: Suprimarea mediată de contact de către celulele CD4 plus CD25 plus reglatoare implică un mecanism dependent de granzimă B, independent de perforină. I. Imunol. 2005,174,1783-1786.[CrossRefl
17. Zheng, L.; Sharma, R.; Gaskin, F; Fu, SM; Ju, STA rol nou al IL-2 în inflamația autoimună specifică organelor dincolo de punctul de control al celulelor T de reglementare: atât IL-2 knockout cât și mutația Fas prelungesc durata de viață a șoarecilor Scurfy, dar prin mecanisme diferite. J. Imunol.2007, 179, 8035-8041.[CrossRef]
18. Strauss, L.; Bergmann, C.; Whiteside, TL CD4 circulant uman plus CD25highFoxp3 plus celulele T reglatoare ucid CD8 plus autologe, dar nu celulele cu răspuns CD4 plus prin apoptoză mediată de Fas.J.Immunol.2009,182, {{9 }}.[CrossRef]
Notă:cele de mai sus nu sunt o listă completă de referință
