ZBP1-Necroptoza mediată: mecanisme și implicații terapeutice

Rezumat:Moartea celulară este un proces fiziopatologic fundamental în boala umană. Descoperirea necroptozei, o formă de necroză reglată care este indusă de activarea receptorilor morții și formarea necrozomului, reprezintă o descoperire majoră în domeniul morții celulare în ultimul deceniu. Proteina de legare a ADN-ului Z (ZBP1) este o proteină inducătoare de interferon (IFN), raportată inițial ca un senzor ADN dublu catenar (dsDNA), care induce un răspuns inflamator înnăscut. Recent, ZBP1 a fost identificat ca un senzor important de necroptoză în timpul infecției cu virus. Conectează acidul nucleic viral și protein kinaza 3 care interacționează cu receptorul (RIPK3) prin două domenii și induce formarea unui necrozom. Studii recente au raportat, de asemenea, că ZBP1 induce necroptoza în infecțiile non-virale și mediază transducția semnalului necrotic printr-un mecanism unic. Această revizuire evidențiază descoperirea ZBP1 și descoperirile sale noi în necroptoză și oferă o perspectivă asupra rolului său critic în interacțiunea între diferitele tipuri de moarte celulară, care poate reprezenta o nouă opțiune terapeutică.

cistanche plant-creșterea sistemului imunitar

Cuvinte cheie: ZBP1; PANoptoza; piroptoza; apoptoza; necroptoza

1. Introducere

Moartea celulară este un proces fiziopatologic fundamental în diferite boli. În funcție de tipul procesului de moarte, moartea celulară poate fi împărțită în două grupe majore: moartea celulară programată (PCD), un proces de moarte celulară precis și controlat genetic și non-PCD, numită și necroză. În ultimele decenii, s-a indicat că PCD joacă un rol important în dezvoltarea bolilor umane și a răspunsului imun [1]. Apoptoza este prima cale programată de moarte celulară care a fost identificată [2,3]. Această moarte celulară are loc în principal în procesul de dezvoltare și îmbătrânire, în timp ce poate apărea sub o varietate de stimuli patologici în apărarea imună [4]. Când apare apoptoza, ea arată o contracție celulară, condensarea cromatinei, formarea unui apoptozom și fagocitoză [5]. Execuția acestei căi este considerată a fi legată de familia de proteine ​​Bcl-2 și familia de protează a acidului cisteinil aspartic (Caspaza) [6,7].

Necroza, spre deosebire de apoptoză, se referă la o moarte pasivă atunci când celulele sunt rănite, care se caracterizează prin umflarea citoplasmatică, ruptura membranei și eliberarea de conținut intracelular [8]. Necroptoza este o formă de necroză reglată controlată de kinazele care interacționează cu receptorul (RIP) (RIPK) [9]. Cu toate acestea, se constată că calea factorului de necroză tumorală (TNF), care induce apoptoza, poate media și apariția necroptozei în anumite condiții [10]. În plus, și alte căi PCD pot apărea împreună cu necroptoza [11].

cistanche tubulosa-imbunatateste sistemul imunitar

Faceți clic aici pentru a vedea produsele Cistanche Enhance Immunity

【Cereți mai multe】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Piroptoza este un nou tip de PCD găsit în ultimii ani, care este un tip de moarte tipică a celulelor inflamatorii. Apare mai ales în bolile infecțioase [12]. Din punct de vedere morfologic, formarea porilor membranei, ruperea membranei plasmatice și eliberarea conținutului celular provoacă un răspuns inflamator puternic în piroptoză [13]. Inflamazomii joacă un rol major în procesul de piroptoză, care activează membrii familiei Caspaze pentru a promova activarea citokinelor proinflamatorii IL și a proteinei fermină gazoasă. În ultimii ani, s-a descoperit că există diafonie între diferite căi PCD, iar descoperirea factorilor cheie care pot regla pe scară largă aceste procese este un punct fierbinte de cercetare. ZBP1, și anume proteina 1 de legare a ADN-ului Z, a fost inițial numită DLM-1, care este numele genei pe care a identificat-o inițial. Este un fel de proteină asociată tumorii indusă puternic de LFN- sau lipopolizaharide (LPS), iar studiul a sugerat că ZBP1 joacă un rol în răspunsul gazdei în neoplazie [14]. Studiile ulterioare au raportat că N-terminalul DLM-1 conține același domeniu de legare la ADN-Z (ZBD) ca și enzima de editare a ARN adenozin deaminaza care acționează asupra ARN1 (ADAR1), sugerând că DLM-1 poate acționa ca un senzor ADN intracelular [15]. Expresia ZBP1 este puternic indusă de alți IFN și îmbunătățește selectiv expresia IFN-ului de tip I mediat de ADN și a altor gene înnăscute legate de imunitatea [16]. În consecință, a fost desemnat ca un activator dependent de ADN al factorilor de reglare a IFN (DAI), sugerând că ZBP1 joacă un rol semnificativ în activarea mediată de ADN a răspunsului imun înnăscut. Ea conectează modelele moleculare asociate patogenului (PAMP) și modelele moleculare asociate leziunii (DAMP) cu transducția semnalului intracelular proinflamator [17]. În ceea ce privește necroptoza, studiile timpurii s-au concentrat pe infecția virală, care au demonstrat că ZBP1, ca receptor al ARN-ului viral (ARNv), a declanșat căile de moarte celulară predominant prin necroptoză și răspuns inflamator [18]. În plus, funcțiile importante ale ZBP1 au fost confirmate și în bolile umane, inclusiv infecția cu SARS-CoV-2 [19], cancer [20] și inflamația pielii [21].

2. ZBP1, Senzorul înnăscut

2.1. Structura ZBP1

ZBP1 conține două ZBD-uri N-terminale (Z 1 și Z 2), cel puțin două domenii de interacțiune homotipică RIP (RHIM1 și RHIM2) și un domeniu de semnal C-terminal (SD) (Figura 1) [22]. Domeniul Z 2 joacă un rol cheie în detectarea Z-ADN și Z-ARN. Studiile relevante au demonstrat că mutațiile specifice din această regiune blochează eficient recunoașterea ZBP1 cu ARNv sau Z-NA endogen, inhibând astfel moartea și inflamația celulară ulterioară [23]. Acest domeniu este, de asemenea, ținta multor inhibitori ZBP1, inclusiv proteina E3 a virusului vaccinia (VACV) și ADAR1 [24,25]. Domeniul RHIM mediază moartea celulară. ZBP1 se combină cu proteina kinaza 3 care interacționează cu receptorul (RIPK3) prin domeniul RHIM [26]. ZBP1 promovează autofosforilarea RIPK3 și induce fosforilarea domeniului kinazei liniare mixte (MLKL), executorul de necroptoză din aval, pentru a induce necroptoza. În prezența RIPK1, o proteină cu același domeniu RHIM, legarea ZBP1 la RIPK3 este inhibată de competiția RIPK1 [27]. Proteina M45 de citomegalovirus murin (MCMV), care este o proteină co-purificată în virus și sistemul imunitar al gazdei, poartă, de asemenea, un domeniu RHIM N-terminal. Inhibă necroptoza prin simularea interacțiunii dintre RIPK1 și RIPK3 pentru a forma o structură amiloidă eterogenă [28]. Domeniul SD al ZBP1 recrutează kinaza de legare a TANK-1 (TBK1) și factorul de reglare a IFN 3 (IRF3) pentru a activa sinteza IFN de tip I și alte reacții inflamatorii [29]. Cu toate acestea, axa ZBP1- IRF3 mediază și proliferarea celulelor de mielom [30].

Ca senzor al Z-NA, ZBP1 se bazează în principal pe domeniul său Z pentru a identifica liganzii. În partea de mijloc a ZBP1, există cel puțin două domenii RHIM, care se pot lega cu alte proteine ​​care conțin RHIM (cum ar fi RIPK1, RIPK3 și TRIF) și pot media transducția semnalului în aval. Aceste două domenii speciale pot deveni, de asemenea, ținte pentru inhibarea ZBP1. De exemplu, proteina M45 a MCMV poate inhiba moartea celulară mediată de ZBP1-cu domeniul său RHIM. În timp ce ADAR1-P150 este un inhibitor cu ZBP1 de către domeniul Z care împiedică activarea ZBP1, are un domeniu Z suplimentar unic, în comparație cu subtipul invalid ADAR1-P110. Z1, Z2, Z- şi Z- sunt domenii de legare Z-ADN. SD: domeniul semnalului; KD: domeniul kinazei; ID: Domeniu intermediar; DD: domeniul morții; TIR: domeniul receptorului Toll/interleukin-1; RNR-LIKE: domeniu asemănător ribonucleotid reductază.

Figura 1. Diagrama structurală a ZBP1 și proteinele sale care interacționează.

2.2. ZBP1 leagă Z-NA virală pentru a media răspunsul inflamator și răspunsul de apărare al gazdei

Molecula cea mai relevantă pentru ZBP1 este, fără îndoială, IFN. Expresia ZBP1 este indusă de IFN și, de asemenea, induce răspunsuri IFN [31]. Această asociere cu IFN sugerează că ZBP1 joacă un rol indispensabil în răspunsul inflamator și apărarea gazdei [32]. Deoarece ZBP1 conține ZBD, studiile au investigat tipul de ADN-Z la care se leagă și răspunsul imun indus [33]. Studiile preliminare au raportat că atât ADN-ul B, cât și ADN-ul Z derivat din surse multiple (ADN sintetic sau ADN de origine bacteriană, virală sau de mamifere) induc expresia puternică a ZBP1 și IRF pentru a media expresia IFN și răspunsul antiviral [34]. Recunoașterea Z-ARN de către ZBP1 a virusului gripal (IAV) a dus la necroptoză [35]. Aici, ZBP1 a acționat ca un senzor înnăscut al IAV care recunoaște Z-ARN în complexul ribonucleoproteinelor virale (vRNP) pentru a induce necroptoza pentru a rezista infecției cu virus. ZBP1 a indus, de asemenea, interleukină-1 (IL{{-1) în IAV prin intermediul domeniului pirinei din familia receptorului NOD-like (NLR) care conține 3(NLRP3) și a recrutat neutrofile pulmonare, ducând la inflamație [36]. Studii ulterioare au demonstrat că genele virale defecte (DVG) ale IAV și ale altor orthomyxovirusuri au produs Z-ADN, care au fost detectați de ZBP1 și au indus moartea celulară și răspunsuri inflamatorii [37]. În plus, ZBP1 detectează Z-NA endogen la șoareci pentru a induce moartea celulelor și inflamația pielii, în special în cazul mutațiilor RIPK1 și Caspaze-8 [38]. ZBP1 acționează ca un receptor de ADN citoplasmatic în multe tipuri de infecții patogene, inclusiv infecția cu Toxoplasma gond ii [39,40], Fungi [41] și Yersinia pseudotuberculosis [42]. Cu toate acestea, rămâne de confirmat dacă Z-NA poate fi produs în acești agenți patogeni și în alți virusuri pentru detectarea ZBP1.

2.3. ZBP1 simte Z-NA endogen și induce moartea celulară

Pentru o lungă perioadă de timp, studiile s-au concentrat asupra rolului ZBP1 în detectarea acidului nucleic viral în moartea celulară indusă de virus, dar rămâne de explorat dacă moartea celulară mediată de ZBP1-în infecțiile non-virale poate detecta liganzii endogeni. 43]. Jonathan și colab. a raportat recunoașterea acizilor nucleici endogeni în celulele neinfecțioase cu expresie ridicată a ZBP1 [44]. În plus, analiza reticulare și imunoprecipitare îmbunătățită cu ribonucleozide fotoactivabile (PAR-CLIP) a demonstrat că ZBP1 se leagă la ARN mai degrabă decât la ADN și acești acizi nucleici pot fi în conformația Z. În acest studiu, ZBP1 a fost afectată de Caspază-8 pentru a induce moartea celulară, care poate fi mediată prin RIPK3, care era evident diferită de infecția virală.

Au fost înregistrate noi progrese în 2020 [38]. Echipa a descoperit că recunoașterea ZBP1 a Z-NA endogen a declanșat inflamația și moartea celulelor la șoarecii cu deficit de RIPK1-, ceea ce a dus la inflamarea pielii. În plus, ZBP1 poate simți, de asemenea, liganzii endogeni pentru a declanșa moartea celulelor, ducând la colită la șoareci, prin inhibarea transducției semnalului FADD-Caspae-8 [45]. ZBP1 se leagă de dsARN endogen prin domeniul Z, care este cel mai probabil mediat de retroelemente endogene (ERE). În ERE, B2 și Alu SINE au cel mai mare potențial de a forma dsARN [46]. Aceștia au fost exprimați în mod specific în epidermă și au format dsARN pentru a induce moartea celulelor și inflamația pielii la șoarecii cu deficit de RIPK1-[21]. ADAR1 poartă un domeniu Z, care poate edita dsARN produs de ERE, sugerând că ADAR1 poate juca un rol important în medierea recunoașterii acidului nucleic endogen de către ZBP1. În ultimii ani, unele studii au raportat efectul reglator al ADAR1 asupra morții celulare mediate de ZBP1-și inflamației și au identificat ADAR1 ca un regulator negativ al ZBP1 [47]. ADAR1 poate fi clasificat în două subtipuri, P110 și P150. P150 poate fi indus de IFN și joacă un rol major în reglarea ZBP1 (Figura 2) [48]. În comparație cu P110, P150 conține domenii Z suplimentare și semnale de ieșire nucleară (NES), care determină capacitatea sa de a se transloca în citoplasmă și de a interacționa cu ZBP1. Reglarea negativă a ADAR1 pe ZBP1 are loc prin inhibarea morții celulare dependente de Z-ARN și ZBP1-prin prevenirea acumulării de transcripte ARNm, care formează Z-ARN [49]. Cu toate acestea, este asociat direct cu interacțiunile domeniului ZBP1 Z, care împiedică recunoașterea Z-NA endogenă. La șoarecii cu deficit de ADAR1-ZBP1 mediază moartea celulară dependentă de RIPK3-și răspunsul IFN patogen de tip I dependent de MAVS [50]. Mai mult, apoptoza dependentă de caspază contribuie, de asemenea, la boala sub deficiența ADAR1, care este indusă de combinația constitutivă a ZBP1 și RIPK1 [51]. Caspaza-8 inhibă, de asemenea, calea inflamatorie a factorului nuclear-kappaB (NF-κB) mediată de ZBP1-. Investigații ulterioare au sugerat că ARNds Alu endogen poate fi ligandul recunoscut de ZBP1 în cazul deficienței ADAR1 [52]. Cu toate acestea, un studiu înrudit a identificat și a confirmat o moleculă mică, CBL0137, care a promovat utilizarea conformației Z-ADN de către secvența genomului [51]. Prin urmare, CBL0137 generează o cantitate mare de Z-ADN endogen și induce moartea celulară dependentă de ZBP1-în fibroblastele stromale tumorale în timpul inhibării ADAR1.

cistanche beneficii pentru bărbați-întărește sistemul imunitar

Atât ADAR1, cât și ZBP1 sunt induse de IFN, dar ADAR1-P150, unul dintre subtipurile sale, poate inhiba funcția ZBP1. ADAR1-P150 atenuează sinteza Z-ARN endogen în nucleu și inhibă recunoașterea Z-NA a ZBP1 prin combinarea cu acesta în citoplasmă. Un medicament cu moleculă mică CBL0137 promovează sinteza Z-ADN endogen în nucleu și joacă un rol important în inducerea căii de semnal mediată de ZBP1-. Când ADAR1 este defect, ZBP1 provoacă în principal două forme de moarte celulară: necroptoză și apoptoză, care depind de recunoașterea domeniului Z2. Necroptoza este cauzată în principal de activarea mediată de ZBP1-a axei semnalului RIPK3-MLKL, în timp ce apoptoza este cauzată de combinația constitutivă a ZBP1 și RIPK1 pentru a induce activarea caspazei-8. Caspaza-8 poate inhiba, de asemenea, efectele ZBP1 și RIPK3 pentru a inhiba necroptoza. În plus, ZBP1 promovează, de asemenea, răspunsurile IFN de tip I prin inducerea căii de semnalizare antivirală mitocondrială (MAVS).

Figura 2. ADAR1-P150 inhibă moartea și inflamația celulară programată mediată de ZBP1-

3. ZBP1 mediază necroptoza

În studiile anterioare, necroza a fost considerată a fi o formă pasivă și nereglementată de moarte celulară [3,53,54]. Cu toate acestea, în ultimii ani, a fost raportată o formă specială de moarte celulară programată, și anume necroptoza [55–58]. Se caracterizează prin moarte necrotică și este, de asemenea, reglementată de molecule înrudite, inclusiv RIPK1/3 [59-62]. Acest tip de moarte celulară programată poate fi indusă de mai mulți factori, inclusiv TNF, IFN, LPS, dsARN, deteriorarea ADN-ului și stresul reticulului endoplasmatic [63,64]. Necroptoza este cauzată de o combinație de liganzi diferiți cu receptorii din domeniul morții familiei TNF, receptori de recunoaștere a modelelor și senzori de virus printr-o cale independentă și unificată în aval [65-67]. Necroptoza indusă de TNF este calea cea mai studiată și clasică, care este mediată de RIPK1, RIPK3 și MLKL [68-70]. TNF se leagă de receptorul corespunzător (TNFR1), iar domeniul său de moarte TRADD se leagă și activează RIPK1. În absența caspazei-8, FADD este recrutat în continuare pentru a forma un complex, care acționează asupra RIPK3 pentru a activa fosforilarea și oligomerizarea [71-74]. În cele din urmă, necrozomul compus din RIPK3 activează proteina MLKL. MLKL este activat prin fosforilare la diferite locuri din diferite specii [75–77]. MLKL uman este fosforilat la Thr357, Ser358, Ser345 și Ser347, în timp ce MLKL de șoarece este fosforilat la Thr349 și Ser352 [78]. În calitate de executant, MLKL își schimbă conformația după activare prin fosforilarea RIPK3. Eliberează patru domenii de fascicule elicoidale, urmate de translocarea din matricea citoplasmatică la membrana celulară, ducând la dezintegrarea structurală a membranei plasmatice [64,79,80]. Componentele celulare scurse se pot lega de celulele originale și din jur ca liganzi pentru a induce în continuare necroptoza. ZBP1 este regulatorul principal al uneia dintre căile de inducție a necroptozei, care este cauzată în principal de infecția cu virus [81]. Este asociat cu inducerea și executarea necroptozei. Cea mai mare diferență între această cale și calea clasică constă în rolul jucat de RIPK1, care există adesea ca un regulator negativ al necroptozei în calea mediată de ZBP1-[21,27,82]. RIPK3 și MLKL mediază transducția semnalului în etapele finale ale necroptozei prin integrarea diferitelor semnale pentru a determina amploarea necrozei.

3.1. ZBP1 interacționează cu molecule cheie în transducția semnalului de necroptoză prin domeniul RHIM

Transducția semnalului necroptozei implică patru proteine ​​care poartă domenii RHIM, și anume ZBP1, RIPK1, RIPK3 și TRIF [83]. Rolul interferonului care induce adaptorul care conține domeniul TIR (TRIF) este similar cu cel al ZBP1 în necroptoză. Ca adaptor al receptorului Toll-like 3/4 (TLR3/4), interacționează cu RIPK3 pentru a media necroptoza [84]. ZBP1 este asociat cu o altă cale de inițiere, care induce necroptoza prin combinarea domeniului RHIM cu RIPK3. RIPK1 reglementează, de asemenea, acest proces prin domeniul RHIM.

3.1.1. ZBP1 se combină cu RIPK3 în timpul formării necrozomului

Necrozomul a fost propus pentru prima dată în calea tipică de necroptoză indusă de TNF [85]. Este un complex amiloid citoplasmatic, compus în principal din RIPK1, RIPK3 și MLKL activate, care declanșează necroptoza [86]. Funcția de bază a necrozomului este de a promova recrutarea și fosforilarea RIPK3 și MLKL. În calea TNF, RIPK1 promovează autofosforilarea și activarea RIPK3. În timp ce în necroptoza mediată de ZBP1-, ZBP1 induce autofosforilarea RIPK3 (Figura 3). Interacțiunea dintre ZBP1 și RIPK3 este, de asemenea, suficientă pentru a genera un alt tip de necrozom și pentru a activa MLKL. RIPK1 joacă rolul opus în această cale și inhibă necroptoza. În timpul dezvoltării șoarecilor, ștergerea RIPK1 induce necroptoză și apoptoză mediate de ZBP1-, ducând la moarte perinatală [27,82,87]. Pierderea keratinocitelor RIPK1 declanșează inflamația pielii și necroptoza [21]. RIPK1 nu are activitate kinazică fără inducerea TNF și a altor factori. Cu toate acestea, se poate lega de RIPK3 prin domeniul RHIM și nu poate promova fosforilarea RIPK3. În acest caz, alte proteine ​​care activează necroptoza, cum ar fi TRIF și ZBP1, nu se pot lega de RIPK3, ceea ce sugerează că RIPK1 inhibă necroptoza mediată de ZBP1-.

cistanche tubulosa-imbunatateste sistemul imunitar

Când se acumulează viruși sau Z-NA endogen, ZBP1 joacă un rol critic în inducerea necroptozei. După ce domeniul său Z 2 a detectat Z-NA, ZBP1 poate fosforila și activa RIPK3 prin legarea directă de acesta, ceea ce depinde de domeniile lor RHIM. RIPK3 activat oligomerizează spontan pentru a forma microzomi și induce activarea și oligomerizarea MLKL pentru a efectua necroptoză. Prin urmare, funcția care depinde de acest domeniu este inhibată de alte proteine ​​cu domeniul RHIM, inclusiv proteina RIPK1 și M45 din MCMV. În plus, LPS produs în alte infecții patogene poate recunoaște și receptorii TLR4 de pe membrana celulară pentru a induce activarea RIPK3 pentru a forma microzomi, iar legătura dintre acest receptor și RIPK3 este realizată și de proteina cu domeniul RHIM, TRIF. O altă cale clasică de necroptoză este mediată de TNF, care poate recunoaște semnale patogene mai abundente. TNF excesiv se leagă de TNFR, care se poate combina cu FADD și RIPK1 pentru a forma un complex care activează RIPK3 pentru a promova formarea necrozomilor.

Figura 3. ZBP1 induce formarea de microzomi în necroptoză

3.1.2. Combinație de ZBP1 și RIPK1

Atât RIPK1, cât și ZBP1 conțin domenii RHIM, ceea ce sugerează o interacțiune directă [88]. ZBP1, ca proteină RHIM, nu numai că participă la necroptoză, ci și reglează apoptoza folosind Caspaza-8 ca principal executant prin controlul formării unui complex numit TRIFosome [42]. TRIFosome este compus din ZBP1, RIPK1, FADD și caspază-8. În cazul inducției LPS, TLR4 recrutează RIPK1 prin TRIF legat de ZBP1, rezultând asamblarea TRIFosomului, urmată de activarea Caspazei-8, ducând la apoptoză [34]. În plus, formarea acestui complex este, de asemenea, crucială pentru activarea inflamasomului. Într-un alt studiu, interacțiunea dintre ZBP1 și RIPK1 a activat, de asemenea, calea NF-κB [26], ceea ce a condus la activarea IFN de tip I și a altor citokine.

Figura 4. ZBP1 induce PANoptoza după infecția cu IAV

PANoptoza reprezintă o combinație de piroptoză, apoptoză și necroptoză, care este mediată de ZBP1 în urma infecției cu IAV și a altor infecții virale și inflamații. După ce detectează o cantitate mare de IAV Z-ARN, ZBP1 se poate combina cu RIPK1, RIPK3, Caspaza-8, FADD, NLRP3, ASC și Caspaza-1 pentru a forma un complex uriaș numit PANOptozom. Printre aceste molecule, RIPK1, RIPK3, FADD și caspaza-8 sunt legate de apoptoză. Activarea moleculelor induce în cele din urmă activarea caspazei-8, care acționează asupra executorului Caspaza-3/6/7 și duce la apoptoză. În timp ce RIPK3 este legat în principal de necroptoză, RIPK1 și FADD sunt, de asemenea, considerate a juca un rol pozitiv în apariția necroptozei. Activarea RIPK3 activează direct și oligomerizează MLKL, executantul necroptozei, pentru a forma un canal ionic care distruge membrana plasmatică. NLRP3, ASC și caspaza-1 sunt molecule cheie în apariția piroptozei. Ei pot forma inflamazomi NLRP3 pentru a promova generarea de executori finali ai piroptozei. NLRP3 este responsabil pentru detectarea stimulului corespunzător. ASC are un domeniu PYD și un domeniu CEAD care pot fi recrutați de NLRP3 și apoi recrutați Caspase-1. Caspaza-1 scindează și activează executantul final, GSDMD. Piroptoza este cauzată în principal de domeniul N-terminal al GSDMD, care se poate transfera la membrana celulară și poate promova formarea porilor, ducând la eliberarea de citokine proinflamatorii IL-1 și IL{-18.

4. Rolul ZBP1 în bolile umane

În bolile umane cauzate de viruși, cum ar fi gripa și variola, căile de semnal mediate de ZBP1-controlează moartea programată a celulelor infectate și răspunsurile inflamatorii aferente [37,102]. În plus, ZBP1 joacă, de asemenea, un rol important în reglarea necroptozei în alte boli umane, cum ar fi cancerul și boala inflamatorie sistemică (Tabelul 1).

Tabelul 1. ZBP1 mediază moartea și inflamația celulară în diferite boli.

4.1. ZBP1 ca senzor de necroptoză indusă de IAV

IAV este un virus ARN antisens aparținând familiei Orthomyxoviridae, care provoacă leziuni pulmonare și boli asociate la mamiferele infectate [108]. În ultimii ani, studiile care implică boli umane de către ZBP1 s-au concentrat pe pierderea pulmonară cauzată de infecția cu IAV. Între timp, studiile care implică celule de șoarece infectate cu IAV au dezvăluit, de asemenea, diverse mecanisme în amonte și în aval ale necroptozei mediate de ZBP1-[33]. Posibilitatea ZBP1 ca senzor ADN citoplasmatic a fost propusă de mult timp. Până în 2016, studiile relevante au stabilit că ZBP1 a fost un senzor congenital al IAV, iar ZBP1 a detectat ARN-ul genomic IAV pentru a activa RIPK3 [26]. În timpul infecției cu IAV, rolul detectării ZBP1 a fost mediat de combinația dintre subunitatea polimerazei PB1 și nucleoproteina NP. Într-un studiu similar din 2017 [35], s-a sugerat că ZBP1 a recunoscut un complex vRNP, care este compus dintr-un genom ARN IAV, mai multe NP și PB. Activarea ZBP1 poate necesita, de asemenea, transducția și ubiquitinarea semnalului RIG-I. Cu toate acestea, domeniul Z 2 al ZBP1 joacă un rol cheie în transducția semnalului prin legarea directă cu Z-NA. În studiul IAV, mai multe molecule reglează moartea celulară indusă de ZBP1-în moduri diferite, inclusiv IRF1 [109], Caspaza{-6 [110] și TRIM34 [111]. Factorul de reglare a IFN (IRF) 1 este o moleculă care reglează pozitiv transcripția ZBP1. Cu toate acestea, în celulele de șoarece infectate cu IAV, IRF1 singur nu poate modifica moartea celulară și răspunsul inflamator cauzat de ZBP1, poate pentru că este doar unul dintre factorii care afectează expresia ZBP1, iar rolul său poate fi înlocuit cu alte molecule similare. Caspaza-6 a fost considerată o caspază executorie, care joacă un rol în execuția apoptozei [112]. Cu toate acestea, studiul a constatat că caspaza-6 poate promova trei tipuri majore de moarte celulară programată în infecția cu IAV prin legarea de RIPK3 și întărirea formării complexului PANoptosis. TRIM34 este un membru al familiei de motive tripartite (TRIM) [113]. Mulți membri ai familiei TRIM prezintă activitate E3 ubiquitin ligaza [114]. Este legat de poliubiquitinarea K63 la reziduul K17 al ZBP1, care promovează combinația dintre ZBP1 și RIPK3. Dintr-o altă perspectivă, studiul ZBP1 în infecția cu IAV a relevat tipul de ARN recunoscut de ZBP1. Studiile de mai sus au indicat, de asemenea, că fragmentele scurte de genă IAV ar putea fi utilizate ca liganzi pentru recunoașterea ZBP1. În consecință, un studiu din 2020 a raportat că IAV a generat Z-ARN prin intermediul DVG-ului său pentru ZBP1 [37]. După infecția cu IAV, ARN-ul genomic a intrat în nucleul gazdei pentru a promova auto-replicarea, în plus față de activarea necroptozei în nucleu, care este diferită de calea clasică activată de TNF care apare în citoplasmă. Particulele de „interferență defectuoasă” (DI) formate de ambalajul DVG care poartă concentrații mai mari de ARN DVG pot declanșa fosforilarea rapidă a MLKL. Utilizarea serului anti-Z-NA poate păta evident nucleul în timpul infecției anterioare. În acest proces, ZBP1 este recrutat din citoplasmă către nucleu. MLKL, executorul necroptozei, este, de asemenea, localizat în nucleu și mediază ruptura membranei nucleare independent de apoptoză. Eliberarea ulterioară a DAMP-urilor nucleare promovează recrutarea și activarea neutrofilelor, ceea ce agravează simptomele infecției cu IAV. Mecanismul specific al necroptozei inductoare de IAV a fost verificat și în alte familii de Orthomyxoviridae, demonstrând funcția de bază a ZBP1 în detectarea necroptozei mediate de Z-NA [38].

4.2. ZBP1-Moartea celulelor inflamatorii dependente în infecția cu coronavirus

Coronavirusul a primit o atenție largă în urma focarului din 2019 [115,116]. Coronavirusul este un virus ARN pozitiv monocatenar, care poate fi clasificat în șapte tipuri: 2019 nCoV, HCoV-229E, HCoV-OC43, HCoV-NL63, HCoV HKU1, SARS CoV și MERS CoV [117]. Printre acestea, infecția SARS CoV-2 provoacă inflamație respiratorie la gazdă, dar și leziuni ale nervilor, ducând la o varietate de complicații ale sistemului nervos [118,119]. Cu toate acestea, încă din 2017, s-a descoperit că coronavirusul uman induce necroptoza celulelor nervoase umane [120]. Tulpina HCoV-OC43 infectează șoarecii și induce moartea celulelor nervoase în număr mare, în funcție de RIPK1/3 și MLKL prin necroptoză. Inducerea morții celulare, găsită și în virusul hepatitei la șoarece (MHV), care este omolog cu coronavirusul la șoareci, determină chiar reacția inflamatorie și moartea celulară cu PANoptoza ca nucleu [98]. De asemenea, demonstrează că conceptul de PANoptosis este aplicabil pe scară largă studiului infecției cu virus. Șoarecii transgenici (K18-hACE2) care exprimă enzima 2 de conversie a angiotensinei umane sub promotorul citokeratinei 18 sunt utilizați pe scară largă pentru a studia patogeneza infecției SARS CoV-2 [121]. Linia de cultură de celule neuronale a K18-hACE2 și a creierului după infecția cu SARS CoV-2 a arătat o reglare în creștere a genelor legate de inflamație. În plus, nivelurile de proteine ​​și ARNm ale ZBP1 și pMLKL au crescut, de asemenea, la 1 până la 3 zile după infecție, ceea ce a demonstrat direct că ZBP1 indus de SARS CoV-2 mediază apariția necroptozei [122]. Terapia cu IFN pentru SARS CoV-2 are valoare limitată și chiar efecte negative [19]. Motivul principal este că tratamentul cu IFN exogen a îmbunătățit PANoptoza1-mediată de ZBP și furtuna de citokine în timpul infecției cu coronavirus, ducând la leziuni pulmonare și chiar la moarte individuală. Acest studiu a constatat, de asemenea, că expresia ridicată a ZBP1 și IFN a avut loc adesea la pacienții grav bolnavi cu COVID-19, sugerând că aceste molecule joacă un rol negativ în tratamentul bolii. Aceasta oferă, de asemenea, o strategie pentru terapia combinată prin blocarea ZBP1 în timpul terapiei cu IFN. Molecule specifice reglează detectarea ZBP1 a necroptozei mediate de Z-NA în coronavirus, care poate fi atribuită co-evoluției virusului și a sistemului imunitar al gazdei. Proteina nestructurală 13 (Nsp13) existentă în SARS CoV prezintă această funcție. Nsp13 este o helicază și poartă un potențial domeniu RHIM [123]. Poate inhiba moartea celulară mediată de ZBP1-prin prevenirea formării Z-ARN și inhibarea interacțiunii dintre ZBP1 și RIPK3. În total, moartea celulară dependentă de ZBP1-și răspunsul inflamator au o semnificație pozitivă sau negativă în bolile cauzate de infecția cu coronavirus. Studiul PANoptozei mediate de ZBP1-poate oferi un sprijin teoretic important pentru remisiunea și tratamentul SARS.

cistanche tubulosa-imbunatateste sistemul imunitar

4.3. Virusul Vaccinia inhibă necroptoza mediată de ZBP1-

VACV este un poxvirus, care este un virus ADN dublu catenar [124]. Este strâns legată de virusurile variolei și ale variolei bovine în imunitate și poate fi folosit ca vaccin împotriva variolei. VACV prezintă scăpare imună, mediată prin aproape o treime din genele sale. Una dintre principalele gene de evacuare, E3L, codifică proteina E3. E3 are un domeniu de legare a ARN dublu catenar (ARNds)--la C-terminal și un domeniu de legare a acidului nucleic Z la N-terminal [125]. S-a demonstrat că domeniul C-terminal inhibă activarea indusă de IFN a enzimelor antivirale dependente de dsARN. Domeniul Z N-terminal este legat de necroptoza mediată de ZBP1-[24]. În acest studiu, VACV de tip WT și VACV-E3L ∆ 83N cu domeniul Z șters al E3 au fost utilizate pentru a infecta celule L929 de șoarece tratate cu IFN pentru a explora rolul și mecanismul N-terminalului E3, care a demonstrat rolul său în inhibarea Activitatea IFN. Celulele infectate cu virusul cu deficit de E{25}}au prezentat necroptoză dependentă de RIPK3-, în timp ce domeniul Z N-terminal E3 a concurat cu ZBP1 pentru a preveni activarea dependentă de ZBP1- a RIPK3 în celulele infectate cu VACV . În plus, VACV a inhibat doar necroptoza mediată de ZBP1-dar nu necroptoza1-mediată de RIPK în calea indusă de TNF. În ceea ce privește inhibarea necroptozei, în poxvirus au fost descoperite și alte strategii [126]. Proteina virusului MLKL derivată din BeAn 58.058 și Cotia poxvirus a blocat activarea MLKL și a necroptozei în celule prin izolarea RIPK3. Studiul VACV, sau întregul poxvirus, este de mare importanță în screening-ul pentru inhibitori ai necroptozei.

4.4. Stresul termic activează ZBP1 prin mecanismul independent de Z-NA în insolația

Insolația este o boală asociată cu temperatura corporală ridicată și tulburări metabolice cauzate în principal de stresul termic [127]. În cazuri severe, pot apărea reacții inflamatorii sistemice și insuficiență multiplă de organe, ducând la deces. Aici, discutăm în mod specific rolul ZBP1 în această boală, deoarece cel mai recent studiu similar din 2022 [104] a raportat un mecanism unic de necroptoză. Studiul a demonstrat pentru prima dată că stresul termic induce moartea celulelor, precum și alte reacții inflamatorii prin activarea dependentă de RIPK3-a MLKL și a caspazei{-8 la șoareci și celulele L929, ducând la manifestări patologice ale insolației. În celulele ZBP1-defective, dar fără deficit în alte proteine ​​care interacționează cu RIPK3, au dispărut semnele asociate cu toate tipurile de moarte celulară indusă de stresul termic, cum ar fi fosforilarea RIPK3 și MLKL, care era diferită de stresul termic din celulele normale. . Astfel, ZBP1 este o moleculă cheie asociată cu moartea celulară mediată de RIPK3-în stresul termic. În liniile celulare HT-29 umane care exprimă RIPK3 și RIPK1, dar nu ZBP1, stresul termic nu a indus moartea celulară. Cu toate acestea, aplicarea ZBP1 umană exogenă a crescut sensibilitatea acestuia la moartea celulară indusă de stres termic, ceea ce demonstrează în continuare că ZBP1 joacă un rol cheie în moartea celulară indusă de stresul termic. Factorul de transcripție 1 al șocului termic (HSF1), ca moleculă de reglare a stresului termic, s-a dovedit a fi un factor cheie în promovarea exprimării ZBP1 în stresul termic [128]. În special, creșterea expresiei ZBP1 nu este suficientă pentru moartea celulelor. În stresul termic, activarea ZBP1 a avut loc printr-un mecanism independent de Z-NA, care poate fi legat de dependența sa de domeniul RHIM pentru agregare. Acest studiu oferă, fără îndoială, o perspectivă asupra rolului ZBP1. Activarea ZBP1 și inducerea morții celulare nu necesită neapărat detectarea agenților patogeni sau a Z-NA endogen. Cu siguranță, acest mecanism unic necesită studii suplimentare. Printre diferitele infecții patogene, febra mare este, de asemenea, un simptom comun, în care stresul termic poate elimina agenții patogeni prin activarea ZBP1 pentru a promova moartea celulelor. Cu toate acestea, stresul excesiv de căldură afectează negativ organismul.

4.5. Alte Boli 

ZBP1, ca moleculă cheie de reglare a morții și inflamației celulare, joacă un rol în multe boli umane, în plus față de cele menționate mai sus. Infecția cu citomegalovirus uman (HCMV) provoacă boli viscerale. ZBP1-a indus transcripția IRF3 și expresia IFN-ului. Supraexprimarea ZBP1 inhibă replicarea HCMV [105]. În inflamația cronică a căilor respiratorii cauzată de fumat, ZBP1 induce inflamație prin legarea de ADN mitocondrial deteriorat (mtDNA) eliberat în citoplasmă sub stres oxidativ [29]. O altă boală umană importantă legată de ZBP1 este cancerul. ZBP1 joacă un rol cheie în diferite stadii ale tumorilor și poate fi o țintă terapeutică [129]. În timpul dezvoltării tumorilor solide, necroptoza poate apărea în regiunea centrală, care se numește necroptoză tumorală, care poate provoca metastaze tumorale [130]. Studiile bazate pe modele de cancer de sân MVT-1 au demonstrat că ZBP1, mai degrabă decât RIPK1, mediază necroptoza tumorală [20]. Expresia puternică a ZBP1 și RIPK3 în necroptoză a fost verificată și în alte tipuri de tumori solide. În plus, necroptoza tumorală este cel mai probabil cauzată de privarea de glucoză (GD) și poate fi mediată prin ADNmt, care este eliberat de stres sub reglementarea GD și recunoscut de domeniul Z al ZBP. Eficacitatea antitumorală a radioterapiei poate fi legată de relația dintre necroptoza mediată de ZBP1-și stimulatorul căii genelor interferonului (STING) în tumori [106]. Efectele inhibitoare ale radioterapiei asupra creșterii tumorii în linia celulară de adenocarcinom de colon de șoarece MC38 și linia celulară de melanom de șoarece B{16-SEY sunt direct legate de expresia MLKL în celulele tumorale, prin semnalul de necroptoză mediat de ZBP1- transducție. În plus, în timpul radioterapiei, necroptoza ZBP1-MLKL promovează activarea STING și răspunsul IFN de tip I în celulele tumorale care acumulează ADNmt citoplasmatic. Necroptoza mediată de ZBP1-poate fi îmbunătățită prin ablația genei Caspaze-8 în celulele tumorale pentru a îmbunătăți efectele radioterapiei. Fisetina este un flavonoid natural utilizat în mod obișnuit pentru a inhiba dezvoltarea cancerului. A promovat moartea liniilor celulare de cancer ovarian uman prin necroptoză mediată de ZBP1-și alte mecanisme [107]. Cu toate acestea, mecanismul morții celulare induse de fisetină și aplicarea acestuia necesită investigații suplimentare. Moartea celulară mediată de ZBP1-și alte căi de semnal intracelulare apar, de asemenea, în boli neurodegenerative, o varietate de inflamații, infecții fungice, bacteriene și T. gond ii și alte patologii. Tot felul de boli sunt legate de necroptoză, sugerând necesitatea identificării mecanismului acesteia în diferite patologii.

5. Reglementarea și perspectivele ZBP1

În timpul reglementării ZBP1, studii recente au identificat câteva molecule importante care ar putea afecta funcția ZBP1 în diferite aspecte. La nivel de transcripție, IRF1 și HSF1 reglează ZBP1 și astfel promovează expresia ZBP1. TRF3-Thr-AGT scade ZBP1. IRF1 este un membru al familiei IRF a factorilor de transcripție și a fost identificat pentru prima dată ca activatorul transcripției al IFN și al genei stimulate de IFN (ISG) [131]. În celulele cu deficit de IRF1 infectate cu IAV, nivelul de expresie al ZBP1 a fost reglat în jos, ceea ce a fost, de asemenea, confirmat într-o varietate de celule și în diferite condiții de stimulare [109]. Efectul de reglare al HSF1 asupra ZBP1 este același cu cel descris anterior [104]. A existat un situs de legare a HSF1 în regiunea promotor a ZBP1, iar deleția acestui situs sau HSF1 a inhibat creșterea expresiei ZBP1 indusă de stresul termic. ARN-ul de transfer endogen (ARNt) este un fel de ARN necodant, iar ARN-ul mic derivat (ARNts) este legat de multe boli [132,133]. S-a dovedit că TRF3-Thr-AGT analizat de la acestea este strâns legat de dezvoltarea pancreatitei acute (AP). Bioinformatica prezice că TRF3-Thr-AGT se poate lega la cele 30 de regiuni netraduse (30 UTR) ale ZBP1. Experimentul a demonstrat, de asemenea, că inhibarea supraexprimării TRF3-Thr-AGT la moartea celulelor în modelul AP ar putea fi eliminată prin reglarea în creștere a ZBP1 [134]. Acesta sugerează că tRF3-Thr-AGT inhibă moartea celulelor și inflamația prin inactivarea căii ZBP1/NLRP3. Caspaza-6, TRIM34, Pyrin, AIM2 și ABT-737 promovează moartea celulară prin interacțiunea îmbunătățită între ZBP1 și RIPK3. În schimb, MCMV M45 [135], IE3 [136], VZV ORF20 [137], VACV E3 [24.103.138], virusul herpes simplex tip 1 (HSV1) ICP6 [139.140] și RIPK1 [21.141.142], care poartă majoritatea domeniilor RHIM se combină cu ZBP1 și RIPK3. Sub infecția cu IAV, caspaza-6 se poate combina cu RIPK3 pentru a întări formarea PANoptozomului, iar agregatele mari și mici de caspază-6 sunt esențiale pentru legarea RIPK3 la ZBP1 [110]. Asocierea dintre TRIM34 și ZBP1 promovează recrutarea ZBP1 a RIPK3, iar TRIM34 mediază poliubiquitinarea legată de K63-a ZBP1 la reziduul K17 [111]. Absent în melanomul 2 (AIM2) este un membru al familiei de proteine ​​din domeniul Pyrin și HIN, care poate recunoaște ADN-ul dublu catenar pentru a forma un inflamazom. În infecția cu HSV1 și F. novi cida, AIM2, Pyrin și ZBP1 împreună cu ASC, Caspaza-1, Caspaza{-8, RIPK3, RIPK1 și FADD formează un complex multiproteic mare numit AIM2 PANoptosome, care conduce PANOptoza [96]. ABT-737 este un medicament Bcl-2 cu omologie 3-mimetic. În celulele canceroase ale vezicii urinare, ABT-737 induce necroza celulară atunci când fie ZBP1, fie RIPK3 sunt doborâte, ceea ce se realizează prin reglarea pozitivă a interacțiunii dintre ZBP1 și RIPK3 [143]. Moleculele care pot inhiba interacțiunea dintre ZBP1 și RIPK3 există mai ales în viruși și au domenii RHIM, care pot fi rezultatul co-evoluției virusului și apărării imune a gazdei [144]. În plus, RIPK1, ca moleculă care induce necroptoză în majoritatea cazurilor, se poate combina în mod competitiv cu RIPK3 în dezvoltare și necroptoza endogenă mediată de Z-NA pentru a juca un rol inhibitor. De asemenea, mai multe molecule reglează indirect ZBP1. PUMA poate fi indusă de necroptoză și activează senzația de ZBP1 prin promovarea eliberării mtDNA [145]. Nonilfenolul (NP) reduce gradul de metilare a promotorului ZBP1 și promovează expresia ZBP1 prin inhibarea legării lncRNA PVT1, EZH2, DNMT1 și regiunii promotoare ZBP1 [146]. CBL0137 activează necroptoza1-mediată de ZBP prin promovarea sintezei Z-ADN. Descoperirea unor molecule de reglare suplimentare în diferite boli legate de ZBP1 și agenții patogeni identificați este, de asemenea, o strategie de cercetare de bază [47]. Cu toate acestea, inhibitorii chimici care afectează direct ZBP1 nu sunt disponibili în prezent.

6. Concluzii

Studiile care investighează ZBP1 își au originea în domeniile sale Z și RHIM, care interacționează cu alte molecule în amonte sau în aval în timpul transmisiei semnalului. În prezent, studiile sugerează că ZBP1 recunoaște Z-NA, mediat direct de al doilea domeniu Z de la N-terminal. În plus, necroptoza este cea mai studiată cale mediată de ZBP1-. Deși necroptoza mediată de ZBP1-nu este calea cea mai clasică, necroptoza1-indusă de ZBP prin axa RIPK3-MLKL a fost stabilită într-o varietate de boli umane, indicând faptul că ZBP1 poate fi un potenţială ţintă terapeutică. Analiza rolului clasic al ZBP1 în infecția virală este, de asemenea, legată de rolul său inițial ca senzor viral. În studiile IAV, vARN-ul mediat de DVG a generat RNP și a fost identificat de ZBP1. În plus, acizii nucleici endogeni au fost recunoscuți de ZBP1. MtDNA [29] și ARNds [38] din ERE pot provoca o varietate de inflamații cronice prin intermediul mecanismelor de apărare imună mediate de ZBP1-. În viitor, rolul ZBP1 în diferite infecții cu virus trebuie să fie explorat pentru a determina secvența genomului care produce Z-NA. ZBP1 mediază alte căi de moarte celulară, cum ar fi apoptoza, piroptoza și PANoptoza, care le integrează pe primele două și necroptoza. De asemenea, este un punct central al cercetărilor actuale și viitoare, inclusiv infecția cu SARS-CoV-2 și controlul tumorilor. Merită să explorezi mecanismul ZBP1 în diferite boli. În ceea ce privește reglarea ZBP1, studiile existente au descoperit că multe molecule pot afecta funcția ZBP1 la nivel transcripțional, interacțiunea sa cu proteina sa și indirect. Este de mare importanță să continuăm să cauți mai multe molecule înrudite în aceste zone și să explorezi molecule care pot afecta acțiunea ZBP1 în alte moduri. În plus, există o lipsă de substanțe moleculare mici care pot fi sintetizate in vitro și care pot afecta în mod direct funcția de moarte celulară mediată de ZBP1-în domenii relevante în prezent, ceea ce vom căuta în mod activ în viitor.

Referințe

1. Nirmala, JG; Lopus, M. Mecanismele morții celulare la eucariote. Cell Biol. Toxicol. 2020, 36, 145–164. [CrossRef] [PubMed]

2. Kerr, JFR; Wyllie, AH; Currie, AR Apoptoza: un fenomen biologic de bază cu implicații variate în cinetica țesuturilor. Br. J. Cancer 1972, 26, 239–257. [CrossRef] [PubMed]

3. Majno, G.; Joris, I. Apoptoză, oncoză și necroză. O privire de ansamblu asupra morții celulare. A.m. J. Pathol. 1995, 146, 3–15. [PubMed]

4. Elmore, S. Apoptoza: O revizuire a morții celulare programate. Toxicol. Pathol. 2007, 35, 495–516. [CrossRef] 5. Sen, S. Moartea celulară programată: Concept, mecanism și control. Biol. Rev. Camb. Philos. Soc. 1992, 67, 287–319. [CrossRef]

6. Ashkenazi, A.; Fairbrother, WJ; Leverson, JD; Souers, AJ De la descoperiri de bază a apoptozei la inhibitori selectivi avansati ai familiei BCL-2. Nat. Rev. Drug Discov. 2017, 16, 273–284. [CrossRef]

7. Fan, T.-J.; Han, L.-H.; Cong, R.-S.; Liang, J. Caspase Family Proteazes and Apoptosis. Acta Biochim. Et Biophys. Păcat. 2005, 37, 719–727. [CrossRef]

8. Farber, E. Moartea celulară programată: necroză versus apoptoză. Mod. Pathol. 1994, 7, 605–609.

9. Galluzzi, L.; Kroemer, G. Necroptoza: O cale specializată de necroză programată. Cell 2008, 135, 1161–1163. [CrossRef]

10. Frank, D.; Vince, JE Piroptoză versus necroptoză: asemănări, diferențe și diafonie. Moartea celulară diferă. 2019, 26, 99–114. [CrossRef]

11. Malireddi, RKS; Gurung, P.; Kesavardhana, S.; Samir, P.; Burton, A.; Mummareddy, H.; Vogel, P.; Pelletier, S.; Burgula, S.; Kanneganti, T.-D. Amorsarea imună înnăscută în absența TAK1 conduce la piroptoza, apoptoza, necroptoza și boala inflamatorie independentă de activitatea kinazei RIPK1. J. Exp. Med. 2020, 217, jem.20191644. [CrossRef] [PubMed]

12. McKenzie, BA; Dixit, VM; Power, C. Fiery Cell Death: Pyroptosis in the Central Nervos System. Tendințe Neurosci. 2020, 43, 55–73. [CrossRef] [PubMed]

13. Shi, J.; Gao, W.; Shao, F. Pyroptosis: Gasdermin-Mediated Programed Necrotic Cell Death. Trends Biochim. Sci. 2017, 42, 245–254. [CrossRef]

14. Fu, Y.; Comella, N.; Tognazzi, K.; Brown, LF; Dvorak, HF; Kocher, O. Clonarea DLM-1, o genă nouă care este suprareglată în macrofagele activate, folosind afișarea diferențială a ARN. Gene 1999, 240, 157–163. [CrossRef] [PubMed]

15. Schwartz, T.; Behlke, J.; Lowenhaupt, K.; Heinemann, U.; Bogat, A. Structura complexului DLM-1–Z-ADN dezvăluie o familie conservată de proteine ​​de legare a Z-ADN. Nat. Struct. Biol. 2001, 8, 761–765. [CrossRef]

16. Takaoka, A.; Wang, Z.; Choi, MK; Yanai, H.; Negishi, H.; Ban, T.; Lu, Y.; Miyagishi, M.; Kodama, T.; Honda, K.; et al. DAI (DLM-1/ZBP1) este un senzor ADN citosol și un activator al răspunsului imun înnăscut. Natura 2007, 448, 501–505. [CrossRef] [PubMed]

17. Omul, SM; Karki, R.; Kanneganti, T.-D. Mecanismele și funcțiile moleculare ale piroptozei, caspazelor inflamatorii și inflamazomilor în bolile infecțioase. Imunol. Rev. 2017, 277, 61–75. [CrossRef]

18. Upton, JW; Kaiser, WJ; Mocarski, ES DAI/ZBP1/DLM-1 Complexe cu RIP3 pentru a media necroza programată indusă de virus, care este vizată de citomegalovirusul murin vIRA. Cell Host Microbe 2012, 11, 290–297. [CrossRef]

19. Karki, R.; Lee, S.; Mall, R.; Pandian, N.; Wang, Y.; Sharma, BR; Malireddi, RS; Yang, D.; Trifkovic, S.; Steele, JA; et al. Moartea celulelor inflamatorii dependente de ZBP1-, apoptoza și furtuna de citokine perturbă eficacitatea terapeutică IFN în timpul infecției cu coronavirus. Sci. Imunol. 2022, 7, eabo6294. [CrossRef]

20. Baik, JY; Liu, Z.; Jiao, D.; Kwon, H.-J.; Yan, J.; Kadigamuwa, C.; Choe, M.; Lake, R.; Kruhlak, M.; Tandon, M.; et al. ZBP1 nu RIPK1 mediază necroptoza tumorală în cancerul de sân. Nat. comun. 2021, 12, 2666. [CrossRef]

21. Devos, M.; Tanghe, G.; Gilbert, B.; Dierick, E.; Verheirstraeten, M.; Nemegeer, J.; de Reuver, R.; Lefebvre, S.; De Munck, J.; Rehwinkel, J.; et al. Sentirea acizilor nucleici endogeni de către ZBP1 induce necroptoza keratinocitelor și inflamația pielii. J. Exp. Med. 2020, 217, e20191913. [CrossRef] [PubMed]

22. Jin, Q.; Li, T.; El, X.; Jia, H.; Chen, G.; Zeng, S.; Fang, Y.; Jing, Z.; Yang, X. Caracteristicile structurale moleculare și funcțiile activatorului dependent de ADN-ul de șoarece al factorilor de reglare a interferonului. Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi 2015, 31, 1606–1610. [PubMed]

23. Kesavardhana, S.; Malireddi, RKS; Burton, AR; Porter, SN; Vogel, P.; Pruett-Miller, SM; Kanneganti, T.-D. Domeniul Z 2 al ZBP1 este un comutator molecular care reglează PANoptoza indusă de gripă și letalitatea perinatală în timpul dezvoltării. J. Biol. Chim. 2020, 295, 8325–8330. [CrossRef] [PubMed]

24. Koehler, H.; Cotsmire, S.; Langland, J.; Kibler, KV; Kalman, D.; Upton, JW; Mocarski, ES; Jacobs, BL Inhibarea necroptozei dependente de DAI de către domeniul de legare Z-ADN al proteinei de evaziune imună înnăscută a virusului vaccinia, E3. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 2017, 114, 11506–11511. [CrossRef] [PubMed]

25. Karki, R.; Sundaram, B.; Sharma, BR; Lee, S.; Malireddi, RKS; Nguyen, LN; Christgen, S.; Zheng, M.; Wang, Y.; Samir, P.; et al. ADAR1 restricționează răspunsul imun mediat de ZBP1-și PANoptoza pentru a promova tumorigeneza. Cell Rep. 2021, 37, 109858. [CrossRef] [PubMed]

26. Kuriakose, T.; Bărbat, SM; Subbarao Malireddi, RK; Karki, R.; Kesavardhana, S.; Locul, DE; Neale, G.; Vogel, P.; Kanneganti, T.-D. ZBP1/DAI este un senzor înnăscut al virusului gripal care declanșează inflamazomul NLRP3 și căile de moarte celulară programată. Sci. Imunol. 2016, 1, aag2045. [CrossRef] [PubMed]

27. Ingram, JP; Thapa, RJ; Fisher, A.; Tummers, B.; Zhang, T.; Yin, C.; Rodriguez, DA; Guo, H.; Lane, R.; Williams, R.; et al. ZBP1/DAI determină RIPK3-moartea celulară mediată indusă de IFN în absența RIPK1. J. Immunol. 2019, 203, 1348–1355. [CrossRef]

28. Pham, CL; Shanmugam, N.; Ciudat, M.; O'Carroll, A.; Brown, JW; Sierecki, E.; Gambin, Y.; Stein, M.; Sunde, M. Viral M45 și proteinele asociate cu necroptoză formează ansambluri amiloide heteromerice. EMBO Rep. 2019, 20, e46518. [CrossRef]

29. Szczesny, B.; Marchetti, M.; Ahmad, A.; Montalbano, M.; Brunyánszki, A.; Bibli, S.-I.; Papapetropoulos, A.; Szabo, C. Deteriorarea ADN-ului mitocondrial și activarea ulterioară a proteinei 1 de legare a ADN-ului Z leagă stresul oxidativ de inflamația celulelor epiteliale. Sci. Rep. 2018, 8, 914. [CrossRef]

30. Ponnusamy, K.; Tzioni, MM; Begum, M.; Robinson, ME; Caputo, VS; Katsarou, A.; Trasanidis, N.; Xiao, X.; Kostopoulos, IV; Iskander, D.; et al. Senzorul înnăscut axa ZBP1-IRF3 reglează proliferarea celulară în mielomul multiplu. Haematologica 2021, 107, 721–732. [CrossRef]

31. Takaoka, A.; Shinohara, S. Senzori ADN din sistemul imunitar înnăscut. Uirusu 2008, 58, 37–46. [CrossRef] [PubMed]

32. Hao, Y.; Yang, B.; Yang, J.; Shi, X.; Yang, X.; Zhang, D.; Zhao, D.; Yan, W.; Chen, L.; Zheng, H.; et al. ZBP1: Un senzor imunitar înnăscut puternic și o sabie cu două tăișuri în imunitatea gazdei. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 10224. [CrossRef] [PubMed]

33. Thapa, RJ; Ingram, JP; Ragan, KB; Nogusa, S.; Boyd, DF; Benitez, AA; Sridharan, H.; Kosoff, R.; Shubina, M.; Landsteiner, VJ; et al. DAI detectează ARN-ul genomic al virusului gripal A și activează RIPK3-Moartea celulară dependentă. Cell Host Microbe 2016, 20, 674–681. [CrossRef] [PubMed]

34. Kaiser, WJ; Upton, JW; Mocarski, Proteină care interacționează cu receptorul ES Interacțiune homotipică Controlul dependent de motiv al activării NF-kB prin activatorul dependent de ADN al factorilor de reglementare IFN1. J. Immunol. 2008, 181, 6427–6434. [CrossRef] [PubMed]

35. Kesavardhana, S.; Kuriakose, T.; Guy, CS; Samir, P.; Malireddi, RKS; Mishra, A.; Kanneganti, T.-D. Ubiquitinarea ZBP1/DAI și detectarea vRNP-urilor gripale activează moartea celulară programată. J. Exp. Med. 2017, 214, 2217–2229. [CrossRef] [PubMed]

36. Momota, M.; Lelliott, P.; Kubo, A.; Kusakabe, T.; Kobiyama, K.; Kuroda, E.; Imai, Y.; Akira, S.; Coban, C.; Ishii, KJ ZBP1 guvernează IL-1 independent de inflamazom și inflamația neutrofilelor, care joacă un rol dublu în imunitatea virusului antigripal. Int. Imunol. 2019, 32, 203–212. [CrossRef] [PubMed]

37. Zhang, T.; Yin, C.; Boyd, DF; Quarato, G.; Ingram, JP; Shubina, M.; Ragan, KB; Ishizuka, T.; Crawford, JC; Tummers, B.; et al. Z-ARN-urile virusului gripal induc necroptoza mediată de ZBP1-. Celula 2020, 180, 1115–1129.e13. [CrossRef]

38. Jiao, H.; Wachsmuth, L.; Kumari, S.; Schwarzer, R.; Lin, J.; Eren, RO; Fisher, A.; Lane, R.; Tânăr, GR; Kassiotis, G.; et al. Detectarea acidului Z-nucleic declanșează necroptoză și inflamație dependente de ZBP1-. Natura 2020, 580, 391–395. [CrossRef]

39. Pittman, KJ; Cervantes, PW; Knoll, LJ Proteina de legare la Z-ADN mediază controlul gazdei al infecției cu Toxoplasma gond ii. Infecta. Imun. 2016, 84, 3063–3070. [CrossRef]

40. Cervantes, PW; Genova, BMD; Flores, BJE; Knoll, LJ RIPK3 facilitează rezistența gazdei la infecția orală cu Toxoplasma gondii. Infecta. Imun. 2021, 89, e00021-21. [CrossRef]

41. Banoth, B.; Tuladhar, S.; Karki, R.; Sharma, BR; Briard, B.; Kesavardhana, S.; Burton, A.; Kanneganti, T.-D. ZBP1 promovează activarea inflamazomului indusă de ciuperci și piroptoza, apoptoza și necroptoza (PANoptoza). J. Biol. Chim. 2020, 295, 18276–18283. [CrossRef]

42. Muendlein, HI; Connolly, WM; Magri, Z.; Smirnova, I.; Iliukha, V.; Gautam, A.; Degterev, A.; Poltorak, A. ZBP1 promovează moartea celulară indusă de LPS și eliberarea IL-1 prin interacțiunile mediate de RHIM cu RIPK1. Nat. comun. 2021, 12, 86. [CrossRef] [PubMed]

43. Shubina, M.; Tummers, B.; Boyd, DF; Zhang, T.; Yin, C.; Gautam, A.; Guo, X.-ZJ; Rodriguez, DA; Kaiser, WJ; Vogel, P.; et al. Necroptoza restricționează virusul gripal A ca mecanism de moarte celulară independent. J. Exp. Med. 2020, 217, e20191259. [CrossRef] [PubMed]

44. Maelfait, J.; Liverpool, L.; Bridgeman, A.; Ragan, KB; Upton, JW; Rehwinkel, J. Sensing of viral and endogen ARN by ZBP1/DAI induce necroptosis. EMBO J. 2017, 36, 2529–2543. [CrossRef] [PubMed]

45. Schwarzer, R.; Jiao, H.; Wachsmuth, L.; Tresch, A.; Pasparakis, M. FADD și caspaza-8 reglează homeostazia și inflamația intestinală prin controlul morții mediate de MLKL și GSDMD a celulelor epiteliale intestinale. Imunitatea 2020, 52, 978–993.e6. [CrossRef]

46. ​​Herbert, A. Z-ADN și Z-ARN în boala umană. comun. Biol. 2019, 2, 7. [CrossRef] [PubMed]

47. Zhang, T.; Yin, C.; Fedorov, A.; Qiao, L.; Bao, H.; Beknazarov, N.; Wang, S.; Gautam, A.; Williams, RM; Crawford, JC; et al. ADAR1 maschează promisiunea imunoterapeutică a cancerului a necroptozei determinate de ZBP1-. Natura 2022, 606, 594–602. [CrossRef] [PubMed]

48. Ng, SK; Weissbach, R.; Ronson, GE; Scadden, ADJ Proteinele care conțin un domeniu funcțional de legare a ADN-ului Z se localizează în granule de stres citoplasmatic. Acizi nucleici Res. 2013, 41, 9786–9799. [CrossRef]

49. Jiao, H.; Wachsmuth, L.; Wolf, S.; Lohmann, J.; Nagata, M.; Kaya, GG; Oikonomou, N.; Kondylis, V.; Rogg, M.; Diebold, M.; et al. ADAR1 previne inducția fatală a interferonului de tip I de către ZBP1. Natura 2022, 607, 776–783. [CrossRef]

50. Hubbard, NV; Ames, JM; Maurano, M.; Chu, LH; Somfleth, KY; Gokhale, NS; Werner, M.; Snyder, JM; Lichauco, K.; Savan, R.; et al. Mutația ADAR1 cauzează imunopatologie dependentă de ZBP1-. Natura 2022, 607, 769–775. [CrossRef]

51. de Reuver, R.; Verdonck, S.; Dierick, E.; Nemegeer, J.; Hessmann, E.; Ahmad, S.; Jans, M.; Blancke, G.; Van Nieuwerburgh, F.; Botzki, A.; et al. ADAR1 previne autoinflamația prin suprimarea activării spontane a ZBP1. Natura 2022, 607, 784–789. [CrossRef] [PubMed]

52. Yang, D.; Liang, Y.; Zhao, S.; Ding, Y.; Zhuang, Q.; Shi, Q.; Ai, T.; Wu, S.-Q.; Han, J. ZBP1 mediază necroptoza indusă de interferon. Celulă. Mol. Imunol. 2020, 17, 356–368. [CrossRef] [PubMed]

53. Goldstein, P.; Kroemer, G. Moartea celulară prin necroză: către o definiție moleculară. Trends Biochim. Sci. 2007, 32, 37–43. [CrossRef]

54. McCall, K. Controlul genetic al necrozei-Un alt tip de moarte celulară programată. Curr. Opinează. Cell Biol. 2010, 22, 882–888. [CrossRef]

55. Vandenabeele, P.; Galluzzi, L.; Vanden Berghe, T.; Kroemer, G. Mecanismele moleculare ale necroptozei: O explozie celulară ordonată. Nat. Pr. Mol. Cell Biol. 2010, 11, 700–714. [CrossRef] [PubMed]

56. Li, L.; Tong, A.; Zhang, Q.; Wei, Y.; Wei, X. Mecanismele moleculare ale necrozei dependente de MLKL și independente de MLKL. J. Mol. Cell Biol. 2020, 13, 3–14. [CrossRef]

57. Kung, G.; Konstantinidis, K.; Kitsis, RN necroză programată, nu apoptoză, în inimă. Circ. Res. 2011, 108, 1017–1036. [CrossRef]

58. Soare, L.; Wang, X. Un nou tip de sinucidere celulară: Mecanisme și funcții ale necrozei programate. Trends Biochim. Sci. 2014, 39, 587–593. [CrossRef]

59. Zhang, Q.; Wan, X.-X.; Hu, X.-M.; Zhao, W.-J.; Ban, X.-X.; Huang, Y.-X.; Yan, W.-T.; Xiong, K. Dirijarea morții celulare programate pentru a îmbunătăți terapia cu celule stem: Implicații pentru tratarea diabetului și a bolilor asociate diabetului. Față. Cell Dev. Biol. 2021, 9, 809656. [CrossRef]

60. Hu, X.-M.; Li, Z.-X.; Lin, R.-H.; Shan, J.-Q.; Yu, Q.-W.; Wang, R.-X.; Liao, L.-S.; Yan, W.-T.; Wang, Z.; Shang, L.; et al. Linii directoare pentru testele reglementate ale morții celulare: un rezumat sistematic, o comparație categorică, o perspectivă. Față. Cell Dev. Biol. 2021, 9, 634690. [CrossRef]

61. Yang, Y.-D.; Li, Z.-X.; Hu, X.-M.; Wan, H.; Zhang, Q.; Xiao, R.; Xiong, K. Perspectivă asupra diafoniei între mitofagie și apoptoză/necroptoză: mecanisme și aplicații clinice în accidentul vascular cerebral ischemic. Curr. Med. Sci. 2022, 42, 237–248. [CrossRef] [PubMed]

62. Liu, S.-M.; Liao, L.-S.; Huang, J.-F.; Wang, S.-C. Rolul căii CAST-Drp1 în necroza reglată de neuroni retinian în glaucomul experimental. Curr. Med. Sci. 2022. [CrossRef] [PubMed]

63. Du, X.-K.; Ge, W.-Y.; Jing, R.; Pan, L.-H. Necroptoza la macrofagele pulmonare mediază leziunea inflamatorie pulmonară indusă de lipopolizaharide prin activarea ZBP-1. Int. Imunofarmacol. 2019, 77, 105944. [CrossRef] [PubMed]

64. Murphy, JM; Czabotar, PE; Hildebrand, JM; Lucet, IS; Zhang, J.-G.; Alvarez-Diaz, S.; Lewis, R.; Lalaoui, N.; Metcalf, D.; Webb, AI; et al. Pseudokinaza MLKL mediază necroptoza printr-un mecanism de comutare moleculară. Imunitatea 2013, 39, 443–453. [CrossRef]

65. Liao, L.-S.; Lu, S.; Yan, W.-T.; Wang, S.-C.; Guo, L.-M.; Yang, Y.-D.; Huang, K.; Hu, X.-M.; Zhang, Q.; Yan, J.; et al. Rolul HSP90 în necroptoza indusă de metamfetamina/hipertermie în neuronii striatali de șobolan. Față. Pharmacol. 2021, 12, 716394. [CrossRef]

66. Hu, XM; Zhang, Q.; Zhou, RX; Wu, YL; Li, ZX; Zhang, DY; Yang, YC; Yang, RH; Hu, YJ; Xiong, K. Moartea celulară programată în terapia bazată pe celule stem: Mecanisme și aplicații clinice. World J. Stem Cells 2021, 13, 386–415. [CrossRef]

67. Yan, W.-T.; Lu, S.; Yang, Y.-D.; Ning, W.-Y.; Cai, Y.; Hu, X.-M.; Zhang, Q.; Xiong, K. Tendințe de cercetare, puncte fierbinți și perspective pentru necroptoză în domeniul neuroștiinței. Regenerare neuronală. Res. 2021, 16, 1628–1637.

68. Yamashita, M.; Passegué, E. TNF- Coordonează supraviețuirea celulelor stem hematopoietice și regenerarea mieloidă. Cell Stem Cell 2019, 25, 357–372.e7. [CrossRef]

69. Karki, R.; Sharma, BR; Tuladhar, S.; Williams, EP; Zalduondo, L.; Samir, P.; Zheng, M.; Sundaram, B.; Banoth, B.; Malireddi, RKS; et al. Sinergismul TNF- și IFN- declanșează moartea celulelor inflamatorii, deteriorarea țesuturilor și mortalitatea în infecția cu SARS-CoV-2 și sindroamele de șoc cu citokine. Celula 2021, 184, 149–168.e17. [CrossRef]

70. Chen, A.-Q.; Fang, Z.; Chen, X.-L.; Yang, S.; Zhou, Y.-F.; Mao, L.; Xia, Y.-P.; Jin, H.-J.; Li, Y.-N.; Tu, M.-F.; et al. TNF-ul derivat din microglia mediază necroptoza endotelială, agravând perturbarea barierei hematoencefalice după accidentul vascular cerebral ischemic. Moartea celulară Dis. 2019, 10, 487. [CrossRef]

71. Bonnet, MC; Preukschat, D.; Welz, P.-S.; van Loo, G.; Ermolaeva, MA; Bloch, W.; Haase, I.; Pasparakis, M. Adaptor Protein FADD protejează cheratinocitele epidermice de necroptoză in vivo și previne inflamația pielii. Imunitatea 2011, 35, 572–582. [CrossRef] [PubMed]

72. Günther, C.; Martini, E.; Wittkopf, N.; Amann, K.; Weigmann, B.; Neumann, H.; Waldner, MJ; Hedrick, SM; Tenzer, S.; Neurath, MF; et al. Caspaza-8 reglează necroptoza epitelială indusă de TNF- -și ileita terminală. Natura 2011, 477, 335–339. [CrossRef] [PubMed]

73. Newton, K.; Wickliffe, KE; Dugger, DL; Maltzman, A.; Roose-Girma, M.; Dohse, M.; K˝om ˝uves, L.; Webster, JD; Dixit, VM Scindarea RIPK1 de către caspază-8 este crucială pentru limitarea apoptozei și necroptozei. Natura 2019, 574, 428–431. [CrossRef] [PubMed]

74. Mrkvová, Z.; Portešová, M.; Slaninová, I. Pierderea FADD și a caspazelor afectează răspunsul celulelor Jurkat de leucemie cu celule T la medicamentele anti-cancer. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 2702. [CrossRef] [PubMed]

75. Al-Lamki, RS; Lu, W.; Manalo, P.; Wang, J.; Warren, AY; Tolkovski, AM; Pober, JS; Bradley, JR Celulele epiteliale tubulare din carcinomul renal cu celule clare exprimă RIPK1/3 ridicat și prezintă o susceptibilitate crescută la necroptoza indusă de receptorul TNF 1-. Moartea celulară Dis. 2016, 7, e2287. [CrossRef] [PubMed]

76. Rodriguez, DA; Weinlich, R.; Brown, S.; Guy, C.; Fitzgerald, P.; Dillon, CP; Oberst, A.; Quarato, G.; Low, J.; Cripps, JG; et al. Caracterizarea fosforilării mediate de RIPK3-a buclei de activare a MLKL în timpul necroptozei. Moartea celulară diferă. 2016, 23, 76–88. [CrossRef]

77. Garcia, LR; Tenev, T.; Newman, R.; Haich, RO; Liccardi, G.; Ioan, SW; Annibaldi, A.; Yu, L.; Pardo, M.; Young, SN; et al. Ubiquitilarea MLKL la lizina 219 reglează pozitiv leziunile tisulare induse de necroptoză și clearance-ul patogenului. Nat. comun. 2021, 12, 3364. [CrossRef]

78. Kaiser, WJ; Offermann, MK Apoptoza indusă de adaptorul de receptor de tip Toll-Like TRIF este dependentă de proteina care interacționează cu receptorul, motivul interacțiunii homotipice1. J. Immunol. 2005, 174, 4942–4952. [CrossRef]

79. Garnitură, SE; Meng, Y.; Koide, A.; Sandow, JJ; Denbaum, E.; Jacobsen, AV; Yeung, W.; Samson, AL; Horne, CR; Fitzgibbon, C.; et al. Interconversia conformațională a MLKL și deconectarea de la RIPK3 preced moartea celulară prin necroptoză. Nat. comun. 2021, 12, 2211. [CrossRef]

80. Samson, AL; Zhang, Y.; Geoghegan, ND; Gavin, XJ; Davies, KA; Mlodzianoski, MJ; Whitehead, LW; Frank, D.; Garnitură, SE; Fitzgibbon, C.; et al. Traficul și acumularea MLKL la membrana plasmatică controlează cinetica și pragul pentru necroptoză. Nat. comun. 2020, 11, 3151. [CrossRef]