O revizuire sistematică a studiilor mixte asupra canabinoizilor în gestionarea simptomelor comportamentale, psihologice și motorii ale tulburărilor neurocognitive

Abstract

1. Scop

Am întreprins această revizuire sistematică pentru a determina eficacitatea și siguranța medicinei pe bază de canabis ca tratament pentru simptomele comportamentale, psihologice și motorii asociate cu tulburările neurocognitive.

2. Metode

Am efectuat o revizuire sistematică ghidată de PRISMA pentru a identifica studiile care utilizează medicina pe bază de canabis pentru a trata simptomele comportamentale, psihologice și motorii în rândul persoanelor cu demență din boala Alzheimer (AD), boala Parkinson (PD) și boala Huntington (HD). Am luat în considerare articolele în limba engleză care oferă date originale despre trei sau mai mulți participanți, indiferent de design.

3. Constatări

Am identificat 25 de studii din 1991 până în 2021, compuse din 14 studii controlate, 5 studii pilot, 5 studii observaționale și 1 serie de cazuri. În majoritatea cazurilor, canabinoizii testați au fost dronabinol, canabis întreg și canabidiol, iar diagnosticele au inclus AD (n=11), PD (n=11) ​​și HD (n=3). . Rezultatele primare au fost simptomele motorii (de exemplu, diskinezia), tulburările de somn, cogniția, echilibrul, greutatea corporală și apariția evenimentelor adverse apărute în urma tratamentului.

4. Concluzii

Un rezumat narativ al constatărilor din numărul limitat de studii din zonă evidențiază o asociere aparentă între produsele pe bază de canabidiol și ameliorarea simptomelor motorii în HD și PD și o asociere aparentă între canabinoizii sintetici și ameliorarea simptomelor comportamentale și psihologice ale demenței în întreaga lume. AD, PD și HD. Aceste concluzii preliminare ar putea ghida utilizarea canabinoizilor pe bază de plante comparativ cu cele sintetice ca tratamente alternative sigure pentru gestionarea simptomelor neuropsihiatrice la populațiile de pacienți vulnerabili neurocognitiv.

Click aici pentru a beneficia de beneficiile Cistanche

Introducere

În populația generală, riscul de apariție a bolii Alzheimer (AD) este de 1% la vârsta de 60 de ani și se dublează după fiecare 5 ani (Alzheimer Society of Canada 2010). Studiul național de sănătate a populației privind afecțiunile neurologice estimează că AD reprezintă costurile anuale ale sistemului de sănătate și ale îngrijitorilor totalizând 10,4 miliarde de dolari, cu o creștere estimată de 60% până în 2031 (Agenția de Sănătate Publică din Canada 2014). În general, îngrijirea la domiciliu și îngrijirea pe termen lung sunt cele mai mari contribuții la costurile directe; în plus, îngrijitorii familiei contribuie la costuri semnificative (19,2 milioane de ore de îngrijire neplătite în 2011, un număr estimat să se dubleze până în 2031).

Simptomele comportamentale și psihologice ale demenței (BPSD) sunt considerate cele mai frecvente complicații ale oricărui tip de demență, de exemplu, până la 90% în majoritatea tipurilor de demență și mai mult de 95% în AD (Ikeda și colab. 2004; Cerejeira și colab. 2012). BPSD poate exacerba declinul cognitiv și disfuncția fizică la acest grup de pacienți (Mintzer și colab. 1998), iar unul dintre cele mai frecvente simptome neuropsihiatrice (NPS) asociate cu BPSD în AD este anxietatea (Benoit et al. 1999). Alte simptome includ agitație, agresivitate, depresie, apatie, iluzii și halucinații, precum și modificări ale somnului și ale apetitului (Cerejeira et al. 2012).

În ciuda frecvenței și severității BPSD, nu există opțiuni farmacoterapeutice clare. Mai multe medicamente utilizate off-label au o eficacitate modestă și riscuri asociate semnificative, subliniind o nevoie clinică nesatisfăcută pentru BPSD (Ballard și Waite 2006). Unii autori sugerează că cel mai frecvent BPSD în AD este anxietatea, prezentă în mai mult de 65% dintre cazurile de BPSD (Benoit et al. 1999), ceea ce a condus la sugestia că anxietatea (mai degrabă decât depresia, un alt factor de risc pentru AD) ar putea fi un predictor mai bun al declinului cognitiv (Bierman et al. 2009). Tratamentul farmacologic al BPSD, inclusiv anxietatea, este adesea dedus din studiile efectuate pe cohorte mai tinere de indivizi cu anxietate, dar care nu au un diagnostic de demență (Baldwin et al. 2005). Opțiunile de tratament pentru tulburările de dispoziție și anxietate la vârstnici includ adesea antidepresive (de exemplu, inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), inhibitori ai recaptării serotoninei-noradrenalinei) și benzodiazepine (Linden și colab. 2004). Tratamentele actuale pentru BPSD includ ISRS, antipsihotice atipice, antipsihotice de a doua generație, antidepresive netriciclice și benzodiazepine cu acțiune scurtă (Tampi et al. 2016), dar răspunsurile la tratament la aceste medicamente sunt variate, iar alegerea farmaceutică depinde mai mult de prezența și severitatea evenimentelor adverse (EA) mai degrabă decât asupra eficacității unui medicament ales. EI pot include un risc crescut de fracturi/căderi de șold, declin cognitiv accelerat și deces din cauza evenimentelor cerebrovasculare (Reus et al. 2016; Vigen et al. 2011; Tampi et al. 2016). Institute for Safe Medication Practices (ISMP) menține o listă de beri care subliniază acele medicamente care trebuie evitate la adulții în vârstă din cauza unui risc crescut de vătămare (American Geriatrics Society 2015). Lista include benzodiazepine, antidepresive triciclice și antipsihotice. Mai mult, haloperidolul și risperidona - două dintre cele mai prescrise antipsihotice pentru BPSD (De Deyn și colab. 1999; Suh și colab. 2006) - s-a dovedit că activează evenimentele apoptotice în culturile de celule de mamifere și exacerbează moartea celulară indusă de AD- peptida amiloidă înrudită (Wei et al. 2006).

Demența este dificil de tratat din cauza amplorii simptomelor asociate și necesită adesea o polifarmacie complexă cu profiluri complicate de EA. Căutarea unei alternative terapeutice pentru a controla BPSD la pacienții cu AD s-a orientat recent către izolații din planta Cannabis sativa, de exemplu, canabinoizi (Liu et al. 2015), dintre care unele sunt promițătoare ca anxiolitice (Fusar-Poli et al. 2009) și în managementul depresiei și al tulburării bipolare (Ashton et al. 2005). Literatura aferentă este ambiguă, dar există și o sugestie că canabinoizii ar putea ameliora depresia secundară unei boli care limitează viața, cum ar fi HIV, cancerul, scleroza multiplă sau hepatita C (Brunt et al. 2014). Cu toate acestea, lipsa informațiilor bazate pe dovezi privind siguranța, tolerabilitatea și eficacitatea generală a canabinoizilor a promovat reticența în rândul medicilor de a autoriza canabisul sau extractele aferente pentru a gestiona BPSD.

Cistanche uscateșiPastile de Cistanche

Canabinoizii își exercită efectele interacționând cu sistemul endocanabinoid (ECS), în special cu receptorii canabinoizi 1 (CB1R) și canabinoizi 2 (CB2R). CB1R-urile sunt localizate abundent în întregul corp, cu expresie proeminentă în sistemul nervos central, în timp ce CB2R-urile sunt localizate mai periferic în celulele și țesuturile imune (Lu și Mackie 2020). ECS este un sistem neuromodulator vital asociat cu mai multe tulburări psihiatrice, neurodegenerative și motorii, cum ar fi schizofrenia, anorexia, AD, boala Parkinson (PD) și boala Huntington (HD) (Fernandez-Ruiz et al. 2015; Basavarajappa et al. 2017).

Rezultatele studiilor preclinice și clinice au sugerat că administrarea de canabis este asociată cu îmbunătățiri ale BPSD (inclusiv agitație și tulburări de somn) și gestionarea greutății și a durerii la pacienții cu AD (Sherman et al. 2018). Deși canabisul este asociat cu un risc crescut de euforie, somnolență și psihoză, studiile anterioare cu pacienți cu AD au arătat că AE sunt în general bine tolerate la dozele administrate (Sherman et al. 2018). Prin urmare, atenția se îndreaptă către canabinoizi precum canabidiolul (CBD), care exercită efecte benefice asupra creierului fără a provoca „highul” asociat cu omologul său mai cunoscut și mai studiat Δ9 -tetrahidrocanabinol (THC). Pe măsură ce populația îmbătrânește, îmbunătățirea calității vieții și a independenței devine din ce în ce mai esențială. Astfel, o mai bună înțelegere a modului în care canabinoizii pot aduce beneficii pacientului cu demență este esențială, nu numai pentru cei implicați direct, ci în cele din urmă pentru sistemul nostru de sănătate din ce în ce mai împovărat. În acest scop, am ales să întreprindem o revizuire sistematică bazată pe dovezi pentru a examina eficacitatea și siguranța CBM ca opțiune potențială de tratament pentru BPSD. Revizuirea se concentrează pe AD și a inclus PD și HD, deoarece aceste două tulburări neurocognitive au, de asemenea, o componentă semnificativă BPSD în prezentarea lor clinică (Cloak și Al Khalili 2021; Gelderblom și colab. 2017).

Rezultate

1. Selectarea studiilor

Din primele 1950 de articole identificate, 222 au rămas potențial eligibile după eliminarea duplicatelor și screeningul rezumatelor rămase. În cele din urmă, 25 de studii (Ahmed et al. 2015; Balash et al. 2017; Bruce et al. 2018; Carroll et al. 2004; Chagas et al. 2014a; Chagas et al. 2014b; Consroe et al. 1991; Curtis et al. 2009; Herrmann și colab. 2019; Lopez-Sendon Moreno și colab. 2016; Lotan și colab. 2014; Mahlberg și Walther 2007; Mesnage și colab. 2004; Shelef și colab. 2016; Shohet și colab. 2017; Sieradzan și colab. . 2001; van den Elsen și colab. 2015a; van den Elsen și colab. 2015b; van den Elsen și colab. 2017; Venderova și colab. 2004; Volicer și colab. 1997; Walther și colab. 2006; Walther și colab. 2011 Woodward și colab. 2014; Zuardi și colab. 2009) au îndeplinit criteriile de includere pentru revizuire (Fig. 1).

2. Caracteristicile studiului

Revizuirea finală a inclus articole publicate din 1991 până în 2021. Majoritatea (n=15) au fost studii randomizate, controlate și a existat un studiu de cohortă retrospectiv. Restul de nouă studii au inclus studii pilot deschise (n=5), sondaje (n=3) și o serie de cazuri (n=1). Am inclus ultimele nouă studii în rezumatul nostru narativ, chiar dacă aceste tipuri de studii nu informează adesea întrebările privind eficacitatea sau eficacitatea terapeutică. Canabinoizii evaluați cel mai frecvent au fost dronabinol (n=10), canabis întreg (n=5), canabidiol (n=4), nabilona (n=3), nabiximols (n=2) și antagoniști ai receptorilor de canabinoizi (SR 141716, SR 48692, SR 142801) (n=1). Studiile au inclus pacienți cu AD/demență (n=11), PD (n=11) și HD (n=3).

3. Risc de părtinire în cadrul studiilor

Pe baza instrumentului de evaluare modificat Downs and Black (MacLehose et al. 2000), scorul maxim al listei de verificare este 28, 20–28 fiind „bine”, 15–19 „corect” și 14 și mai jos fiind priviți ca „slab”. '. Scorurile de calitate au indicat că articolele au fost de calitate „bună” (n=12), calitate „corectă” (n=6) ​​și calitate „proastă” (n =7). În cadrul categoriilor de calitate „bună” la „corectă”, majoritatea au fost RCT-uri încrucișate (Ahmed și colab. 2015; Carroll și colab. 2004; Consroe și colab. 1991; Curtis și colab. 2009; Herrmann și colab. 2019; Lopez- Sendon Moreno și colab. 2016; Sieradzan și colab. 2001; van den Elsen și colab. 2015b; Volicer și colab. 1997; Walther și colab. 2011; van der Hiel și colab. 2017), un RCT paralel (van der Leeuw și colab. al. 2015), un studiu de cohortă retrospectiv (Woodward et al. 2014). Deși, de obicei, astfel de studii nu informează întrebările privind eficacitatea sau eficacitatea terapeutică, am identificat câteva studii pilot deschise de calitate „bună” până la „corectă” (Lotan și colab. 2014; Shelef și colab. 2016) și o serie de cazuri de calitate „bună” (Chagas et al. 2014b). În cadrul categoriei de calitate „proastă”, două au fost RCT paralele (Chagas et al. 2014a; Mahlberg și Walther 2007), unul a fost un RCT încrucișat (Mesnage et al. 2004), iar celelalte patru au inclus anchete (Balash și colab. 2017). Bruce și colab. 2018; Venderova și colab. 2004) și un studiu pilot deschis (Shohet și colab. 2017). Articolele nu au identificat în mod consecvent un rezultat primar în introducere sau metode, cele mai multe au fost insuficiente și au existat probleme metodologice comune în mai mult de jumătate dintre studii, inclusiv mai multe care au raportat valori de probabilitate, lipsa reprezentativității eșantionului pentru întreaga populație și lipsa raportării conformității intervenției sau prejudecăți de măsurare (dacă studiile nu au fost orbite, acesta ar putea fi un factor semnificativ în orice interpretare).

Suplimente de Cistanche

4. Canabinoizi pentru boala Parkinson și boala Huntington

Pentru cei cu PD sau HD, concentrarea studiilor s-a concentrat de obicei pe dischinezie sau ameliorări ale coreei. Dintre aceștia, niciunul nu a raportat siguranța ca rezultat principal și doar unul dintre studiile PD a raportat simptome de demență, măsurate cu ajutorul Scalei de evaluare psihiatrică scurtă (BPRS), care a fost dezvoltată inițial pentru a evalua domeniile simptomelor în schizofrenie, dar a fost utilizată în AD. studii clinice /demență (de exemplu, (Sultzer și colab. 2008)). Ne dăm seama că mai multe versiuni ale BPRS măsoară aceleași elemente de evaluare, dar pot include mai multe articole decât altele. Versiunea nu a fost adesea specificată în revizuirea noastră, totuși, deoarece toate studiile bazate pe evaluări care utilizează BPRS sunt studii interpersonale, am simțit că acest lucru nu ne va afecta interpretările. Alte rezultate primare raportate au inclus simptome de PD (n=2), dischinezie (n=2), simptome de tulburare de comportament în somn REM (RBD) (n=1), întârziere înainte de a porni „pornirea” (n=1) și scorul de discinezie (n=1), motor (n=2) sau total (n=1) ​​de la Unified PD Rating Scale (UPDRS). CBM a îmbunătățit simptomele non-motorii (inclusiv reducerea căderilor, depresiei și durerii, în timp ce a promovat somnul) la subiecții cu PD (Balash și colab. 2017), în timp ce CBM a înrăutățit scorurile UPDRS, deși acestea nu au atins semnificație (Carroll et al. 2004) . Un alt studiu nu a găsit nicio diferență în scorurile medii UPDRS între grupurile de tratament (Chagas et al. 2014a). Cu toate acestea, două studii au indicat o îmbunătățire (scădere) a scorului UPDRS, inclusiv simptome motorii (rigiditate, tremor) și non-motorii (somn, durere), cu consumul de canabis fumat (întreg) (Lotan și colab. 2014; Shohet și colab. 2017). A existat o reducere a frecvenței evenimentelor legate de RBD (Chagas et al. 2014a) și un scor mediu M și Q coree mai scăzut cu utilizarea CBD (Consroe și colab. 1991). În schimb, nu a existat nicio diferență în scorul motor total UHDRS cu nabilone, ceea ce a redus scorul total de diskinezie la subiecți (Curtis et al. 2009). În cele din urmă, un studiu deschis de calitate „corectă” a indicat că patru săptămâni de CBD au îmbunătățit scorul BPRS (simptome psihotice îmbunătățite, fără niciun efect asupra simptomelor motorii) la șase pacienți cu PD (Zuardi et al. 2009).

5. Canabinoizi pentru demență

În general, studiile asupra persoanelor cu demență au raportat BPSD, cum ar fi agitația, tulburările de somn, refuzul alimentației și activitatea motorie nocturnă. Toate studiile privind demența s-au concentrat pe indivizi cu AD, deși majoritatea au inclus indivizi cu demență mixtă (de exemplu, caracteristici vasculare sau frontotemporale). Două dintre aceste studii au raportat AE și două au raportat Inventarul neuropsihiatric (NPI) ca rezultat primar. Alte rezultate primare raportate au inclus activitatea nocturnă (n=1), cogniția (pe baza Mini-Mental State Examination; MMSE) (n=1), echilibrul static (n=1) și greutatea corporală (n=1). Câteva studii (13 la sută ) au inclus pacienți cu HD (n=3), doar unul raportând un rezultat primar al absenței evenimentelor adverse grave (EAS; n=1), iar celelalte două raportând rezultate primare a scalei de severitate a coreei M și Q (n=1) ​​și a scorului motor total folosind Scala unificată de evaluare a bolii Huntington (UHDRS), un instrument pentru a evalua caracteristicile clinice și evoluția HD (n=1) . Celelalte două studii au inclus pacienți cu demență și pacienți cu boli cronice care folosesc canabis medicinal. Patru săptămâni de THC au scăzut scorurile NPI la pacienții cu AD (de exemplu, iluzii, agresivitate, apatie și somn) (Shelef et al. 2016), în timp ce un alt studiu a constatat că THC a scăzut scorurile NPI/NPS după 14 și 21 de zile, dar scorurile nu au fost diferite de placebo după marca 21-zi (van den Elsen et al. 2015a). Un alt studiu nu a găsit nicio diferență între grupul dronabinol și placebo în ceea ce privește scorul NPI/NPS (van den Elsen et al. 2015b). Dronabinolul a crescut greutatea corporală (îmbunătățirea anorexiei și a tulburărilor de comportament) (Volicer și colab. 1997) și a redus activitatea motorie nocturnă de la momentul inițial la 14 zile (Walther și colab. 2006).

6. Siguranță

Cinci studii au utilizat produse CBD, fără efecte adverse observate în două (Chagas și colab. 2014b; Zuardi și colab. 2009), EA ușoare într-unul (Carroll și colab. 2004) și EA neraportate într-unul. (Chagas et al. 2014a). Al cincilea studiu a constatat rezultate anormale de laborator la mai mult de 50% dintre pacienți (Consroe et al. 1991). Cu toate acestea, aceste rezultate au fost limitate la 12 din 70 de teste efectuate, iar anomaliile nu au fost remarcabil în afara limitelor normale. În plus, aceste anomalii nu au coincis cu rapoarte subiective ale efectelor secundare ale canabisului, deoarece nu au existat diferențe în inventar atunci când se compară CBD și placebo (Consroe și colab. 1991). Pe baza acestor rezultate, nu am putut identifica probleme definitive cu privire la siguranța produselor pe bază de CBD pentru utilizare în demență. În timp ce au fost raportate un număr mare de reacții adverse ușoare (98 în total), doar șase au fost posibil legate de dronabinol; două (oboseală, amețeli) la doza mai mică de 1,5 mg și patru (oboseală, agitație) la doza mai mare de 3,0 mg. În plus, nu au fost raportate diferențe semnificative în ceea ce privește efectele adverse cu dronabinol față de placebo în oricare dintre perioadele unui studiu încrucișat (Ahmed et al. 2015). Participanții care au primit dronabinol au raportat efecte adverse similare cu cei care au primit un placebo, iar scorurile de memorie episodică au scăzut în mod similar între grupuri (van den Elsen și colab. 2015a; van den Elsen și colab. 2015b). Deși au fost raportate puține retrageri de la AE, unul dintre cei doi pacienți care s-au retras într-unul dintre studii a făcut acest lucru din cauza utilizării extensive a medicamentelor de salvare psihotrope (van den Elsen et al. 2015b).

Cistanche tubulosa

7. Rezumatul constatărilor

Această revizuire sistematică a rezumat douăzeci și cinci de articole care explorează CBM pentru tratamentul tulburărilor neurocognitive. Am descoperit că formulările CBM care conțin concentrații mai mari de CBD au fost asociate cu simptome motorii îmbunătățite, cum ar fi diskinezia și coreea, asociate cu HD și PD. CBM cu concentrație mai mare de THC a arătat, de asemenea, o asociere cu severitatea redusă a BPSD, cum ar fi tulburările de somn și agitația. În general, CBM a părut a fi bine tolerat, deoarece apariția EA apărute în urma tratamentului a fost scăzută; cu toate acestea, CBM cu conținut mai mare de THC ar putea înrăutăți cogniția de bază. Aceste concluzii preliminare ar putea ghida utilizarea canabinoizilor pe bază de plante comparativ cu cele sintetice ca tratamente alternative sigure pentru gestionarea simptomelor neuropsihiatrice la populațiile de pacienți vulnerabili neurocognitiv.

Concluzie

Revizuirea noastră sistematică a evidențiat o lipsă de studii în acest domeniu. Rapoartele identificate aici sugerează deja o asociere aparentă între produsele pe bază de CBD și ameliorarea simptomelor motorii în HD și PD și o asociere aparentă între canabinoizii sintetici și ameliorarea BPSD (în toate cele trei diagnostice). Având în vedere problemele de siguranță cunoscute cu opțiuni mai tradiționale de management farmacoterapeutic, acest rezumat al dovezilor disponibile poate fi folosit pentru a ghida medicul cu privire la beneficiul diferențial potențial al canabinoizilor pe bază de plante față de cei sintetici pentru tratarea problemelor pe care simptomele neuropsihiatrice le produc pacienților cu vulnerabilitate neurocognitivă. . Înainte de a putea face orice recomandare clinică, va fi esențial să se repete unele studii clinice randomizate.