Mecanismele moleculare ale astaxantinei ca potențial agent neuroterapeutic Partea 2

2. Boala Parkinson

PD is the second most common neurodegenerative disorder [76]. It is age-related and is caused by oxidative stress and neuroinflammation [77]. The global prevalence of PD is estimated to be 0.1–0.2%, which increases with age (>80 de ani) până la 3 la sută [78,79]. PD apare în principal din cauza tulburărilor disfuncționale motorii și non-motorii, care sunt atribuibile pierderii neuronilor dopaminergici, devastării celor non-dopaminergici și acumulării alfa-sinucleinei, care este componenta majoră a corpilor Lewy. și joacă un rol semnificativ în dezvoltarea și progresia PD [80,81]. Există dovezi puternice că, în primul rând, afectează nucleul motor al nervului vag, bulbii olfactiv, nucleul, apoi locus coeruleus și astfel, în final, substanța neagră. Regiunile corticale ale creierului la un moment ulterior sunt afectate. Deteriorările acestor structuri neuronale particulare sunt rezultatul a numeroase modificări patofiziologice care afectează nu numai sistemul motor, ci și sistemele neurologice și neuropsihologice [82]. Deși multe modalități de tratament sunt aprobate în prezent pentru managementul PD, multe evenimente adverse au fost asociate și, prin urmare, s-au făcut multe abordări pentru a descoperi noi modalități de multi-țintire pentru a trata PD în mod corespunzător. În ultimul deceniu, numeroase miARN au fost recunoscute și sugerate ca regulatori cheie ai expresiei genelor în celulele umane [83].

S-a observat că aproape toate genele legate de PD sunt mediate de miARN, inclusiv alfa-sinucleina (SNCA), LRRK2 și mai mulți factori de transcripție și creștere [84]. Sa constatat că MiR-7 influențează acumularea de SNCA și s-a implicat în etiologia PD [85]. Scăderea MiR-7 a zonei SN a fost cunoscută ca un indicator terapeutic al PD, care implică nu numai acumularea de SNCA, ci și pierderea neuronilor dopaminergici și terapia de substituție miR-7 [86]. Acest lucru a fost indicat de Shen et al. [87], care a raportat că ASX ar putea scădea stresul indus anterior în reticulul endoplasmatic, acționând asupra axei miR-7/SNCA pentru a reduce potențiala afectare a nervilor care poate fi cauzată de PD. SNCA este principala genă care este de obicei responsabilă pentru dezvoltarea și inițierea timpurie a PD. În timpul inițierii și dezvoltării unor tulburări neurodegenerative multiple, cum ar fi PD, miARN-urile sunt prezentate spațial și temporal, sugerând că miARN-urile joacă un rol cheie în patogeneza PD. In vivo, ei au descoperit, de asemenea, că ASX are un efect protector potențial împotriva leziunii neuronilor induse de 1-metil-4-fenil{-1,2,3,6-tetrahidropiridină (MPTP) printr-o axă miR-7/SNCA. Pe de altă parte, evenimentele favorabile ale ASX nu au fost raportate în studiul pe animale de către Grimmig și colab. [88] care a raportat că eficacitatea compusului a fost limitată la animalele în vârstă cu PD, deoarece nu a fost capabil să contracareze toxicitatea MPTP. Cu toate acestea, ei au descoperit că atât la șoarecii tineri, cât și la cei în vârstă, leziunile neuronale din partea neagră substanțială a fost prevenită de ASX. Prin urmare, ei au sugerat că orice recomandări clinice pentru PD ar trebui să ia îmbătrânirea ca un factor important. Studiile anterioare au investigat efectele potențiale pe care compușii ASX modificați le-ar putea avea asupra PD. Acești compuși includ esterul ASX acilat de acid docosahexaenoic (DHA) și ASX în combinație cu ASX și DHA neesterificat.

Click aici pentru a cumparaSuplimente de Cistanche

Dovezile arată că eficacitatea primului compus a fost semnificativ mai bună decât cel din urmă în reducerea dezvoltării PD indusă de MPTP la șoareci [89]. Wang şi colab. [89] a demonstrat, de asemenea, că DHA-ASX ar putea reduce semnificativ progresia PD prin reducerea fenomenelor apoptotice ale neuronilor dopaminergici prin acționarea prin căile P38 MAPK și JNK (Figura 2). Deși cei trei compuși derivați de ASX au prezentat evenimente favorabile în reducerea stresului oxidativ, DHA-ASX a fost singurul compus semnificativ care poate limita progresia PD prin reducerea apoptozei celulare. Un studiu anterior a indicat, de asemenea, capacitatea ASX de a inhiba activitățile protein kinazei activate de mitogen și P13K/AKT, ceea ce ar putea favoriza acțiunile sale asupra multor boli neurologice, cum ar fi PD [90]. Mai mult, s-a indicat că ASX are, de asemenea, stres antioxidant care este atribuit mecanismelor MPP din celulele PC12 prin acționarea prin căile NOX2/HO-1 și NR1/SP1 [91,92]. Studiile anterioare au indicat evenimentele favorabile ale ASX care au arătat că administrarea ASX este asociată cu scăderea sintezei speciilor reactive de oxigen, reducerea disfuncției mitocondriale și reducerea apoptozei celulare [93,94].

3. Durerea neuropatică și leziunile sistemului nervos central

Durerea neuropatică se dezvoltă atunci când apare o tulburare sau o leziune în cadrul căii somatosenzoriale, stimulând neuronii afectați de bază [95]. Dezvoltarea durerii neuropatice a fost explicată anterior prin multe mecanisme și căi, dependente în principal de mediatorul efector. Mulți mediatori inflamatori, cum ar fi prostaglandinele, citokinele și speciile reactive de oxigen, în plus față de neuromodulatorii, care includ în principal glutamatul, au fost observați frecvent în astfel de evenimente dureroase [96-99]. Acești factori pot provoca durere prin apoptoză, declanșarea neuronilor și pot afecta multe structuri și procese, cum ar fi microglia, astrocitele și curenții ionici [100]. Deși multe modalități de tratament pot fi utilizate pentru a gestiona durerea neuropatică, abordarea pentru a obține modalități favorabile care pot avea mai multe avantaje este esențială pentru a îmbunătăți calitatea îngrijirii. Una dintre modalitățile de tratament care a dat rezultate de succes recent este contracararea procesului neuroinflamator. Gugliandolo şi colab. [101] a descoperit că inversarea neuroinflamației a fost de protecție împotriva leziunilor nervilor periferici și a durerii neuropatice într-un studiu experimental. În ceea ce privește studiile experimentale asupra ASX, Keudo și colab. [51] au raportat că efectele favorabile ale reducerii durerii în durerea și edemul indus de caragenan la șoareci au fost asociate în mod semnificativ cu ASX, care a fost obținut și de la Litopenaeus vannamei și a fost eficient în reducerea senzațiilor dureroase și a inflamației. Sharma și colab. [102] au susținut acest lucru prin concluzia că ASX a redus stresul oxidativ care a dus la alternanțe comportamentale și chimice in vivo și experimente in vitro, în care obiectele sufereau de durere neuropatică indusă.

În plus, efectele antiinflamatorii eficiente ale ASX au fost dovedite în continuare prin capacitatea sa de a reduce durerea cronică prin reducerea potențialei hiperalgezie termică și a posibilei prezențe a simptomelor depresive la șoarecii afectați [103]. Un alt raport al lui Fakhri et al. [104] a arătat că ASX poate inhiba semnificativ ERK1/2 și poate activa protein kinaza B (AKT), care, la rândul lor, sunt responsabile pentru inițierea senzațiilor dureroase chimice și termice. Un alt mecanism potențial al acțiunilor ASX este acela că blochează semnalizarea inflamatorie și reduce mediatorii asociați ca protein kinaza glutamatergic-foto-p38- activată de mitogen (p-p38MAPK) și NR2B [105]. Expunerea de lungă durată a neuronilor la glutamat contribuie la moartea celulelor [106]. Există multe efecte adverse atribuite expunerii neuronale la glutamat, inclusiv leziuni neuronale declanșate de L-glutamat, moartea celulelor ganglionare retiniene din cauza stresului glutamat și citotoxicitatea celulelor HT22, care este mediată de disfuncția mitocondrială, inactivarea caspazei și dereglarea calea de semnalizare AKT/GSK-3b [107–110]. Din fericire, ASX oferă efecte neuroprotectoare împotriva tuturor acestor efecte adverse. În cazurile de leziuni ale măduvei spinării (SCI), se știe că subunitățile NMDAR precum NMDAR 2B (NR2B) și glutamatul participă la calea durerii neuropatiei [99,111]. NR2B este un canal cationic care este esențial pentru multe forme de plasticitate sinaptică și mediază neurotransmisia glutamatului și multe alte aspecte ale dezvoltării și transmiterii sinaptice în durerea neuropatiei [112].

Cistanche tubulosașiCistanche uscate

Cu toate acestea, activarea NR2B poate fi toxică pentru măduva spinării. S-a propus ca ASX să participe la reducerea durerii neuropatice prin inhibarea căii de semnalizare inițiată de glutamat prin scăderea expresiei NR2B și p-p38MAPK [2,105,113]. Mai mult, ASX inhibă căile MIF, p-p38MAPK, p-ERK și AKT și stimulează căile p-AKT și ERK [114]. MIF suprareglează NR2B; prin urmare, poate fi considerat un mediator major al durerii neuropatice și a fost demonstrat de mai multe linii celulare din sistemul nervos periferic și central, în special în celulele situate în regiunile de transmisie senzorială [115]. În plus, ca răspuns la leziunile tisulare și la stres, este dramatic crescută, atingând adesea concentrații de aproximativ 1000 de ori mai mari decât alte citokine care provoacă durere [116]. În general, având în vedere mecanismele sale antioxidante, antiinflamatorii și anti-apoptotice, ASX poate fi considerată o nouă perspectivă pentru reducerea durerii neuropatice la modelele animale. Reducerea NR2B și MIF, care sunt foarte semnificative în apariția durerii neuropatice după SCI, poate fi parțial implicată (Figura 3).

4. Autism

Prevalența autismului a crescut recent, cu multe sarcini sociale, comportamentale și comunicaționale asupra pacienților afectați și a persoanelor din jur [117-119]. Pe lângă faptul că are multe evenimente neurodegenerative implicate în mecanismul său [120–122], autismul este, de asemenea, asociat cu niveluri și frecvențe crescute de sinteză și eliberare a diverșilor mediatori proinflamatori [123]. Simptomele gastrointestinale (GI) sunt frecvente în rândul pacienților cu autism. Microbiota intestinală reglează funcțiile neuropsihologice, homeostazia intestinală și tulburările funcționale ale GI prin axa microbiotă-intestin-creier [124]. Mai mult, studiile anterioare au sugerat că pacienții cu autism ar putea avea un grad subiacent de stres oxidativ [125-128]. În consecință, studiile anterioare au demonstrat că ASX ar putea avea un rol potențial în reducerea stării inflamatorii și a stresului oxidativ care ar putea fi prezent la pacienții cu autism [129,130]. Mai mult, s-a crezut că ASX ar putea reduce semnificativ încărcăturile bacteriene și atenua inflamația gastrică la șoarecii infectați cu H. pylori și ar putea crește producția de celule secretoare de anticorpi IgA în intestinul subțire al șoarecilor. Prin urmare, ASX ar putea avea potențial în prevenirea sau tratarea disbiozei și a bolilor asociate acesteia, cum ar fi autismul, AD și PD [131].

Fernández și colab. [132] au sugerat anterior administrarea de carotenoide ca hrană de rutină la pacienții cu autism pentru a reduce potențialul stres oxidativ și starea inflamatorie. Al-Amin şi colab. [133] a raportat, de asemenea, că ASX a redus acțiunile activităților catalazei, a limitat peroxidarea lipidelor și a redus nivelurile de oxid nitric, care sunt implicate în dezvoltarea stresului oxidativ. Acest lucru a condus la o îmbunătățire semnificativă a parametrilor comportamentali evaluați și la o creștere semnificativă a latenței evaluate de retragere a labei la șoarecii studiați care sufereau de autism, secundar inducției acidului valproic [133].

5. Ischemia cerebrală

Ischemia cerebrală prelungită poate duce la dezvoltarea unor evenimente adverse ireversibile. Investigațiile anterioare au demonstrat un impact potențial al carotenoidului ASX pentru reducerea severității ischemiei cerebrale și potențarea șanselor de recuperare a țesutului cerebral. Xue și colab. [134] au raportat că ASX a fost capabil să reducă în mod semnificativ ischemia și să îmbunătățească abilitățile cognitive și de învățare în modelul lor de șoareci care au fost supuși la ischemie cerebrală repetată prin reducerea apoptozei și a leziunilor hipocampului. Unele mecanisme pot explica prevenirea tulburărilor cerebrale prin ASX prin creșterea ratelor de reperfuzie după ischemie. Acestea includ activarea căii Nrf2–ARE, reducerea nivelurilor de specii reactive de oxigen, reducerea apoptozei și îmbunătățirea regenerării nervoase [135].

Mai mult, dovezile arată că ASX posedă un rol esențial în furnizarea oxigenării necesare țesutului cerebral apoptotic prin căile GSK3 /PI3K/Nrf2/Akt [136]. Wang şi colab. [135] au confirmat acest lucru indicând faptul că ASX a fost capabil să îmbunătățească prognosticul și funcțiile motorii prin intermediul proteinei de legare a elementului de răspuns cAMP/protein kinaza A (PKA)/cAMP (CREB). Studiile anterioare au arătat, de asemenea, că ASX are roluri protectoare în infarctele cerebrale acute și leziunile cerebrale [137,138].

Pastile de Cistanche

Potențialul astaxantinei în contracararea neuroinflamației

Un corp imens de literatură susține rolul ASX în prevenirea neuroinflamației, ceea ce îl face un potențial candidat pentru teste suplimentare în diferite tulburări neurologice, unde neuroinflamația joacă un rol cheie în patologia și progresia bolii, inclusiv AD, PD, leziuni nervoase, ischemie cerebrală. , și autism.

De exemplu, Che et al. [55] au raportat abilități cognitive îmbunătățite la șoarecii transgenici AD prin reducerea neuroinflamației și a suferinței oxidative aferente [56,57] și Kidd și colab. [9] au raportat rezultate favorabile similare asupra mitocondriilor și microcirculației [69]. Gugliandolo şi colab. [101] a raportat, de asemenea, că inversarea neuroinflamației a fost eficientă în protejarea împotriva leziunilor nervilor periferici și a durerii neuropatice. În mod similar, s-a demonstrat recent că contracararea neuroinflamației îmbunătățește recuperarea în modelele experimentale ale bolii Parkinson [139]. Impellizzeri et al. de asemenea, a raportat că inversarea neuroinflamației a fost o strategie alternativă pentru tratamentul ischemiei cerebrale și în special pentru demența vasculară.

Pe baza mecanismelor de acțiune ASX menționate mai sus, a constatărilor promițătoare din studiile experimentale și a faptului că neuroinflamația joacă un rol cheie în AD, PD, leziuni nervoase, ischemie cerebrală și autism, susținem avansarea acestui candidat neuroterapeutic la testarea ulterioară. în studiile clinice.

Siguranța astaxantinei

Multe studii au raportat că ASX este sigur și nu are efecte secundare sau efecte toxice atunci când se acumulează în țesuturile animale sau umane [26]. Cu toate acestea, consumul excesiv de ASX poate duce la alterarea pigmentării pielii animalelor [24]. Acumularea de ASX a fost observată și în ochii șobolanilor [140]. Administrarea de ASX a fost asociată cu creșterea enzimelor antioxidante și scăderea tensiunii arteriale la șobolanii hipertensivi [141]. Ca aditiv pentru hrana animalelor, Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) a aprobat ASX până la 80 mg/kg, în timp ce Autoritatea Europeană pentru Siguranța Alimentară (EFSA) a aprobat până la 100 mg/kg [142].

În ceea ce privește aportul zilnic, sa raportat că 0,034 mg/kg/zi de ASX natural este doza zilnică acceptabilă la om [143]. Cu toate acestea, studiile clinice recente au raportat rezultate favorabile cu doze mai mari de până la 8 mg pe zi sau chiar mai mari [144,145]. Într-un raport de siguranță, anchetatorii au evaluat mai mult de 80 de studii clinice pentru a detecta efectele secundare și preocupările legate de siguranță ale ASX [146]. Descoperirile lor au evidențiat că nu au fost raportate efecte adverse grave în niciunul dintre studiile evaluate, chiar și în studiile care au administrat doze mari de ASX (până la 45 mg) [147]. Au fost raportate unele evenimente adverse ușoare, cum ar fi frecvența crescută a mișcărilor intestinale [148]. Mai mult, nu a existat nicio modificare detectabilă a parametrilor hepatici [149].

Extract de Cistanche

Concluzii

ASX, un ketocarotenoid extras din carotenoizi marini, oferă diverse beneficii pentru sănătate pentru o mare varietate de boli. Ca agent neuroprotector multi-țintă, ASX abordează patofiziologia bolilor neurodegenerative prin mecanisme antioxidante, antiinflamatorii și anti-apoptotice. În plus, prin proprietățile sale solubile în grăsimi, ASX ar putea trece eficient prin bariera hematoencefalică. Prin urmare, ASX pare să fie un candidat excelent pentru o mai bună evaluare a proprietăților neuroprotectoare, ceea ce ar duce în cele din urmă la ASX să devină un nou agent neuroterapeutic. Deși dovezile actuale susțin efectele farmacologice neuroprotective ale ASX, există o lipsă a unui sistem eficient de administrare a medicamentelor în studiile anterioare. Prin urmare, ar trebui efectuate studii clinice viitoare pentru a examina posibilele metode de livrare. Mai mult, este nevoie de a investiga în continuare căile fiziopatologice precise implicate în neurodegenerare și posibilele mecanisme neuroprotective ale ASX la oameni.

Referințe

76. Shalash, AS; Hamid, E.; Elrassas, H.; Bahbah, EI; Mansour, AH; Mohamed, H.; Elbalkimy, M. Simptome non-motorii în tremorul esențial, subtipurile rigide akinetice și tremor-dominante ale bolii Parkinson. PLoS ONE 2021, 16, e0245918.

77. Elfil, M.; Bahbah, EI; Attia, MM; Eldokmak, M.; Koo, BB Impactul apneei obstructive de somn asupra funcțiilor cognitive și motorii în boala Parkinson. Lun. dezordine. 2021, 36, 570–580.

78. Strickland, D.; Bertoni, JM prevalența Parkinson estimată de un registru de stat. Lun. dezordine. Off. J. Mov. dezordine. Soc. 2004, 19, 318–323.

79. Tysnes, OB; Storstein, A. Epidemiologia bolii Parkinson. J. Neural Transm. 2017, 124, 901–905.

80. Archibald, N.; Miller, N.; Rochester, L. Neuroreabilitarea în boala Parkinson. Handb. Clin. Neurol. 2013, 110, 435–442.

81. Shtilbans, A.; Henchcliffe, C. Biomarkeri în boala Parkinson: O actualizare. Curr. Opinează. Neurol. 2012, 25, 460–465.

82. Kwan, LC; Whitehill, TL Percepția vorbirii de către persoanele cu boala Parkinson: o revizuire. Boala Parkinson 2011, 2011, 389767.

83. Ge, H.; Yan, Z.; Zhu, H.; Zhao, H. MiR-410 exercită efecte neuroprotectoare într-un model celular al bolii Parkinson indus de 6-hidroxidopamină prin inhibarea căii de semnalizare PTEN/AKT/mTOR. Exp. Mol. Pathol. 2019, 109, 16–24.

84. Leggio, L.; Vivarelli, S.; L'Episcopo, F.; Tirolo, C.; Caniglia, S.; Testa, N.; Marchetti, B.; Iraci, N. microARN în boala Parkinson: de la patogeneză la noi abordări diagnostice și terapeutice. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 2698.

85. McMillan, KJ; Murray, TK; Bengoa-Vergniory, N.; Cordero-Llana, O.; Cooper, J.; Buckley, A.; Wade-Martins, R.; Uney, JB; O'Neill, MJ; Wong, LF; et al. Pierderea reglajului MicroARN-7 duce la acumularea de sinucleină și pierderea neuronală dopaminergică in vivo. Mol. Acolo. J. Am. Soc. Gene Ther. 2017, 25, 2404–2414.

86. Titze-de-Almeida, R.; Titze-de-Almeida, SS miR-7 Terapia de substituție în boala Parkinson. Curr. Gene Ther. 2018, 18, 143–153.

87. Shen, DF; Qi, HP; Mac.; Chang, MX; Zhang, WN; Song, RR Astaxantina suprimă stresul reticulului endoplasmatic și protejează împotriva leziunilor neuronilor în boala Parkinson prin reglarea axei miR-7/SNCA. Neurosci. Res. 2020.

88. Grimmig, B.; Daly, L.; Subbarayan, M.; Hudson, C.; Williamson, R.; Nash, K.; Bickford, PC Astaxantina este neuroprotectoare într-un model de șoarece îmbătrânit al bolii Parkinson. Oncotarget 2018, 9, 10388–10401.

89. Wang, CC; Shi, HH; Xu, J.; Yanagita, T.; Xue, CH; Zhang, TT; Wang, YM Esterul de astaxantină acilat cu acid docosahexaenoic prezintă performanțe superioare față de astaxantina neesterificată în prevenirea deficitelor comportamentale cuplate cu apoptoza la șoarecii induși de MPTP cu boala Parkinson. Funcție alimentară. 2020, 11, 8038–8050.

90. Wang, XJ; Chen, W.; Fu, XT; Ma, JK; Wang, MH; Hou, YJ; Tian, ​​DC; Fu, XY; Fan, CD Inversarea neurotoxicității induse de homocisteină în neuronii hipocampali de șobolan de către astaxantina: Dovezi pentru disfuncția mitocondrială și diafonia de semnalizare. Moartea celulară Discov. 2018, 4, 50.

91. Da, Q.; Zhang, X.; Huang, B.; Zhu, Y.; Chen, X. Astaxantina suprimă deteriorarea oxidativă indusă de MPP( plus ) în celulele PC12 printr-o cale de semnalizare Sp1/NR1. Mar. Drugs 2013, 11, 1019–1034.

92. Da, Q.; Huang, B.; Zhang, X.; Zhu, Y.; Chen, X. Astaxantina protejează împotriva stresului oxidativ indus de MPP( plus ) în celulele PC12 prin axa HO-1/NOX2. BMC Neurosci. 2012, 13, 156.

93. Liu, X.; Shibata, T.; Hisaka, S.; Osawa, T. Astaxanthin inhibă toxicitatea celulară mediată de specii reactive de oxigen în celulele dopaminergice SH-SY5Y prin mecanismul de protecție vizat de mitocondrii. Brain Res. 2009, 1254, 18–27.

94. Ikeda, Y.; Tsuji, S.; Satoh, A.; Ishikura, M.; Shirasawa, T.; Shimizu, T. Efectele protectoare ale astaxantinei asupra apoptozei induse de 6-hidroxi dopamină în celulele SH-SY5Y de neuroblastom uman. J. Neurochem. 2008, 107, 1730–1740.

95. Finnerup, NB; Haroutounian, S.; Kamerman, P.; Baron, R.; Bennett, DLH; Bouhassira, D.; Cruccu, G.; Freeman, R.; Hansson, P.; Nurmikko, T.; et al. Durerea neuropatică: un sistem de clasificare actualizat pentru cercetare și practica clinică. Pain 2016, 157, 1599–1606.

96. Kramer, JL; Minhas, NK; Jutzeler, CR; Erskine, EL; Liu, LJ; Ramer, SM Durerea neuropatică după leziuni traumatice ale măduvei spinării: modele, măsurători și mecanisme. J. Neurosci. Res. 2017, 95, 1295–1306.

97. Lampert, A.; Hains, BC; Waxman, SG Reglarea în creștere a curentului de sodiu persistent și în rampă în neuronii cornului dorsal după leziunea măduvei spinării. Exp. Brain Res. 2006, 174, 660–666.

98. Naseri, K.; Saghaei, E.; Abbaszadeh, F.; Afhami, M.; Haeri, A.; Rahimi, F.; Jorjani, M. Rolul microgliei și astrocitelor în sindromul durerii centrale după leziuni electrolitice la tractul spinotalamic la șobolani. J. Mol. Neurosci. Mn 2013, 49, 470–479.

99. D'Angelo, R.; Morreale, A.; Donadio, V.; Boriani, S.; Maraldi, N.; Plazzi, G.; Liguori, R. Durerea neuropatică în urma leziunii măduvei spinării: Ce știm despre mecanisme, evaluare și management. EURO. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2013, 17, 3257–3261.

100. Finnerup, NB; Otto, M.; McQuay, HJ; Jensen, TS; Sindrup, SH Algoritm pentru tratamentul durerii neuropatice: O propunere bazată pe dovezi. Pain 2005, 118, 289–305.

101. Gugliandolo, E.; D'amico, R.; Cordaro, M.; Fusco, R.; Siracusa, R.; Crupi, R.; Impellizzeri, D.; Cuzzocrea, S.; Di Paola, R. Efectul PEA-OXA asupra durerii neuropatice și a recuperării funcționale după zdrobirea nervului sciatic. J. Neuroinflamaţie. 2018, 15, 264.

102. Sharma, K.; Sharma, D.; Sharma, M.; Sharma, N.; Bidve, P.; Prajapati, N.; Kalia, K.; Tiwari, V. Astaxanthin ameliorează modificările comportamentale și biochimice într-un model in vitro și in vivo de durere neuropatică. Neurosci. Lett. 2018, 674, 162–170.

103. Jiang, X.; Yan, Q.; Liu, F.; Jing, C.; Ding, L.; Zhang, L.; Pang, C. Tratamentul cronic cu trans-astaxantină exercită efect antihiperalgezic și corectează comportamentele co-morbide asemănătoare depresiei la șoarecii cu durere cronică. Neurosci. Lett. 2018, 662, 36–43.

104. Fakhri, S.; Dargahi, L.; Abbaszadeh, F.; Jorjani, M. Efectele astaxantinei asupra funcției senzoriale-motorii într-un model de compresie al leziunii măduvei spinării: Implicarea căii de semnalizare ERK și AKT. EURO. J. Pain 2019, 23, 750–764.

105. Fakhri, S.; Dargahi, L.; Abbaszadeh, F.; Jorjani, M. Astaxantina atenuează neuroinflamația contribuită la durerea neuropatică și la disfuncția motorie în urma leziunii măduvei spinării prin compresie. Brain Res. Taur. 2018, 143, 217–224. [CrossRef]

106. Marvizón, JC; McRoberts, JA; Ennes, HS; Song, B.; Wang, X.; Jinton, L.; Corneliussen, B.; Mayer, EA Doi receptori N-metil-Daspartat în ganglionii rădăcinii dorsale de șobolan cu compoziție și localizare diferită a subunității. J. Comp. Neurol. 2002, 446, 325–341.

107. Gorman, AL; Yu, CG; Ruenes, GR; Daniels, L.; Yezierski, RP Condiții care afectează debutul, severitatea și progresia unui comportament asemănător durerii spontane după leziuni excitotoxice ale măduvei spinării. J. Pain 2001, 2, 229–240.

108. Yu, CG; Fairbanks, CA; Wilcox, GL; Yezierski, RP Efectele agmatinei, interleukinei-10 și ciclosporinei asupra comportamentului de durere spontană după leziuni excitotoxice ale măduvei spinării la șobolani. J. Pain 2003, 4, 129–140.

109. Hains, î.Hr.; Waxman, SG Expresia canalului de sodiu și patofiziologia moleculară a durerii după SCI. Prog. Brain Res. 2007, 161, 195–203.

110. Ji, RR; Woolf, CJ Plasticitatea neuronală și transducția semnalului în neuronii nociceptivi: Implicații pentru inițierea și menținerea durerii patologice. Neurobiol. Dis. 2001, 8, 1–10.

111. Lerch, JK; Puga, DA; Bloom, O.; Popovich, PG Glucocorticoizii și factorul inhibitor al migrației macrofagelor (MIF) sunt modulatori neuroendocrini ai inflamației și durerii neuropatice după leziunea măduvei spinării. Semin. Imunol. 2014, 26, 409–414.

112. Baastrup, C.; Finnerup, NB Managementul farmacologic al durerii neuropatice după leziuni ale măduvei spinării. CNS Drugs 2008, 22, 455–475.

113. Fakhri, S.; Aneva, IY; Farzaei, MH; Sobarzo-Sánchez, E. Efectele neuroprotective ale astaxantinei: ținte terapeutice și perspectivă clinică. Molecule 2019, 24, 2640.

114. Yamagishi, R.; Aihara, M. Efectul neuroprotector al astaxantinei împotriva morții celulelor ganglionare retiniene de șobolan sub diferite tensiuni care induc apoptoza și necroza. Mol. Vis. 2014, 20, 1796–1805.

115. Ikonomidou, C.; Bosch, F.; Miksa, M.; Bittigau, P.; Vöckler, J.; Dikranian, K.; Tenkova, TI; Stefovska, V.; Turski, L.; Olney, JW Blocarea receptorilor NMDA și neurodegenerarea apoptotică în creierul în curs de dezvoltare. Science 1999, 283, 70–74.

116. Alexandru, JK; Cox, GM; Tian, ​​JB; Zha, AM; Wei, P.; Kigerl, KA; Reddy, MK; Dagia, NM; Sielecki, T.; Zhu, MX; et al. Factorul inhibitor al migrației macrofagelor (MIF) este esențial pentru durerea inflamatorie și neuropatică și intensifică durerea ca răspuns la stres. Exp. Neurol. 2012, 236, 351–362.

117. Islam, MS; Kanak, F.; Iqbal, MA; Islam, KF; Al-Mamun, A.; Uddin, MS Analizând starea tulburării din spectrul autismului în rândul copiilor cu dizabilități intelectuale din Bangladesh. Biomed. Pharmacol. J. 2018, 11, 689–701.

118. Boyle, CA; Boulet, S.; Schieve, LA; Cohen, RA; Blumberg, SJ; Yeargin-Allsopp, M.; Visser, S.; Kogan, MD Tendințe în prevalența dizabilităților de dezvoltare la copiii din SUA, 1997-2008. Pediatrie 2011, 127, 1034–1042.

119. Kern, JK; Geier, DA; Sykes, LK; Geier, MR Dovezi ale neurodegenerării în tulburarea spectrului autist. Transl. Neurodegener. 2, 17 2013.

120. Kemper, TL; Bauman, M. Neuropatologia autismului infantil. J. neuropathol. Exp. Neurol. 1998, 57, 645–652.

121. Lee, M.; Martin-Ruiz, C.; Graham, A.; Curtea, J.; Jaros, E.; Perry, R.; Iversen, P.; Bauman, M.; Perry, E. Anomalii ale receptorilor nicotinici în cortexul cerebelos în autism. Creierul A J. Neurol. 2002, 125, 1483–1495.

122. Courchesne, E.; Pierce, K.; Schumann, CM; Redcay, E.; Buckwalter, JA; Kennedy, DP; Morgan, J. Cartografierea dezvoltării timpurii a creierului în autism. Neuron 2007, 56, 399–413.

123. Li, X.; Chauhan, A.; Sheikh, AM; Patil, S.; Chauhan, V.; Li, XM; Ji, L.; Brown, T.; Malik, M. Răspuns imun crescut în creierul pacienților cu autism. J. Neuroimmunol. 2009, 207, 111–116.

124. Sabit, H.; Tombuloglu, H.; Rehman, S.; Almandil, NB; Cevik, E.; Abdel-Ghany, S.; Rashwan, S.; Abasiyanik, MF; Yee Waye, MM Metaboliții microbiotei intestinale la copiii cu autism: o perspectivă epigenetică. Heliyon 2021, 7, e06105.

125. Granot, E.; Kohen, R. Stresul oxidativ în copilărie – în stări de sănătate și boală. Clin. Nutr. 2004, 23, 3–11.

126. Evans, TA; Siedlak, SL; Lu, L.; Fu, X.; Wang, Z.; McGinnis, WR; Fakhoury, E.; Castellani, RJ; Hazen, SL; Walsh, WJ Fenotipul autist prezintă o modificare remarcabil de localizată a produselor secundare ale proteinelor cerebrale ale oxidării lipidelor induse de radicalii liberi. A.m. J. Biochim. Biotehnologia. 2008, 4, 61–72.

127. Sajdel-Sulkowska, E.; Lipinski, B.; Windom, H.; Audhya, T.; McGinnis, W. Stresul oxidativ în autism: niveluri crescute de 3-nitrotirozină cerebeloasă. A.m. J. Biochim. Biotehnologia. 2008, 4, 73–84.

128. Sajdel-Sulkowska, EM; Xu, M.; McGinnis, W.; Koibuchi, N. Modificări specifice regiunii creierului în stresul oxidativ și nivelurile de neurotrofine în tulburările din spectrul autismului (ASD). Cerebel 2011, 10, 43–48.

129. Krajcovicova-Kudlackova, M.; Valachovicova, M.; Mislanova, C.; Hudecova, Z.; Sustrova, M.; Ostatnikova, D. Concentrațiile plasmatice ale antioxidanților selectați la copiii și adolescenții cu autism. Bratisl Lek Listy 2009, 110, 247–250.

130. Ornoy, A.; Weinstein-Fudim, L.; Ergaz, Z. Prevenirea sau ameliorarea simptomelor asemănătoare autismului la modelele animale: ne va aduce mai aproape de tratarea TSA uman? Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 1074.

131. Lyu, Y.; Wu, L.; Wang, F.; Shen, X.; Lin, D. Suplimentarea carotenoidelor și acidul retinoic în imunoglobulina A reglarea disbiozei microbiotei intestinale. Exp. Biol. Med. (Maywood) 2018, 243, 613–620.

132. Fernández, MJF; Valero-Cases, E.; Rincon-Frutos, L. Componente alimentare cu potențial de a fi utilizate în abordarea terapeutică a bolilor mintale. Curr. Farmacia. Biotehnologia. 2019, 20, 100–113.

133. Al-Amin, MM; Rahman, MM; Khan, FR; Zaman, F.; Mahmud Reza, H. Astaxanthin îmbunătățește tulburările de comportament și stresul oxidativ în modelul de șoareci de autism indus de acid valproic prenatal. Comportament. Brain Res. 2015, 286, 112–121.

134. Xue, Y.; Qu, Z.; Fu, J.; Zhen, J.; Wang, W.; Cai, Y.; Wang, W. Efectul protector al astaxantinei asupra deficitelor de învățare și memorie și stresului oxidativ într-un model de șoarece de ischemie/reperfuzie cerebrală repetată. Brain Res. Taur. 2017, 131, 221–228.

135. Wang, YL; Zhu, XL; Soare, MH; Dang, YK Efectele astaxantinei asupra regenerării axonale prin calea de semnalizare cAMP/PKA la șoarecii cu infarct cerebral focal. EURO. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2019, 23, 135–143.

136. Zhang, J.; Ding, C.; Zhang, S.; Xu, Y. Efectele neuroprotective ale astaxantinei împotriva daunelor privării de oxigen și glucoză prin calea de semnalizare PI3K/Akt/GSK3/Nrf2 in vitro. J. Cell. Mol. Med. 2020, 24, 8977–8985.

137. Nai, Y.; Liu, H.; Bi, X.; Gao, H.; Ren, C. Efectul protector al astaxantinei asupra infarctului cerebral acut la șobolani. Zumzet. Exp. Toxicol. 2018, 37, 929–936.

138. Cakir, E.; Cakir, U.; Tayman, C.; Turkmenoglu, TT; Gonel, A.; Turan, IO Efecte favorabile ale astaxantinei asupra leziunilor cerebrale datorate leziunilor de ischemie-reperfuzie. Pieptene. Chim. Ecran cu randament ridicat. 2020, 23, 214–224.

139. Carelli, S.; Giallongo, T.; Gombalova, Z.; Rey, F.; Gorio, MCF; Mazza, M.; Di Giulio, AM Contracararea neuroinflamației în boala Parkinson experimentală favorizează recuperarea funcției: Efectele administrării Er-NPC. J. Neuroinflamaţie. 2018, 15, 333.

140. Stewart, JS; Lignell, A.; Pettersson, A.; Elfving, E.; Soni, MG Evaluarea siguranței biomasei de microalge bogate în astaxantină: studii de toxicitate acută și subcronică la șobolani. Food Chim. Toxicol. Int. J. Publ. Br. Ind. Biol. Res. conf. univ. 2008, 46, 3030–3036.

141. Hussein, G.; Nakamura, M.; Zhao, Q.; Iguchi, T.; Goto, H.; Sankawa, U.; Watanabe, H. Efectele antihipertensive și neuroprotective ale astaxantinei la animalele experimentale. Biol. Farmacia. Taur. 2005, 28, 47–52.

142. Panelul EFSA pentru produse dietetice, N. Alergii. Aviz științific privind siguranța ingredientelor bogate în astaxantină (AstaREAL A1010 și AstaREAL L10) ca ingrediente alimentare noi. EFSA J. 2014, 12, 3757.

143. Aditivi, EPO; Furaj, Opinia științifică POSUIA privind siguranța și eficacitatea astaxantinei sintetice ca aditiv pentru furaje pentru somon și păstrăv, alți pești, pești ornamentali, crustacee și păsări ornamentale. EFSA J. 2014, 12, 3724.

144. Imai, A.; Oda, Y.; Ito, N.; Seki, S.; Nakagawa, K.; Miyazawa, T.; Ueda, F. Efectele suplimentelor alimentare cu astaxantina și sesamină asupra oboselii zilnice: un studiu încrucișat randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, în două direcții. Nutrienți 2018, 10, 281.

145. Mashhadi, NS; Zakerkish, M.; Mohammadiasl, J.; Zarei, M.; Mohammadshahi, M.; Haghighizadeh, MH Astaxanthin îmbunătățește metabolismul glucozei și reduce tensiunea arterială la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. Asia Pac. J. Clin. Nutr. 2018, 27, 341–346.

146. Brendler, T.; Williamson, EM Astaxanthin: Cât este prea mult? O analiză de siguranță. Phytother. Res. 2019, 33, 3090–3111.

147. Kajita, M.; Kato, T.; Yoshimoto, T.; Masuda, K. Studiu privind siguranța administrării în doze mari de astaxantina. Folia Jpn. Oftalmol. Clin. 2010, 3, 365–370.

148. Kupcinskas, L.; Lafolie, P.; Lignell, A.; Kiudelis, G.; Jonaitis, L.; Adamonis, K.; Andersen, LP; Wadström, T. Eficacitatea antioxidantului natural astaxantina în tratamentul dispepsiei funcționale la pacienții cu sau fără infecție cu Helicobacter pylori: un studiu prospectiv, randomizat, dublu-orb și controlat cu placebo. Fitomedicina Int. J. Phytother. Phytopharm. 2008, 15, 391–399.

149. Katsumata, T.; Ishibashi, T.; Kyle, D. O evaluare a toxicității sub-cronice a unui extract de carotenoid natural bogat în astaxantină de Paracoccus carotinifaciens la șobolani. Toxicol. Rep. 2014, 1, 582–588.

Eshak I. Bahbah 1 , Sherief Ghozy 2 , Mohamed S. Attia 3 , Ahmed Negida 4 , Talha Bin Emran 5 , Saikat Mitra 6 , Ghadeer M. Albadrani 7 , Mohamed M. Abdel-Daim 8 , Md. Sahab Uddin 9,10 și Iisus Simal-Gandara 11

1 Faculty of Medicine, Al-Azhar University, Damietta 34511, Egypt; isaacbahbah@gmail.com

2 Faculty of Medicine, Mansoura University, Mansoura 35516, Egypt; sherief_ghozy@yahoo.com

3 Department of Pharmaceutics, Faculty of Pharmacy, Zagazig University, Zagazig 44519, Egypt; mosalahnabet@gmail.com

4 Facultatea de Medicină, Universitatea Zagazig, Zagazig 44519, Egipt; ahmed.said.negida@gmail.com

5 Departamentul de Farmacie, Universitatea BGC Trust Bangladesh, Chittagong 4381, Bangladesh; talhabmb@bgctub.ac.bd

6 Department of Pharmacy, Faculty of Pharmacy, University of Dhaka, Dhaka 1000, Bangladesh; saikatmitradu@gmail.com

7 Departamentul de Biologie, Colegiul de Științe, Universitatea Prințesa Nourah bint Abdulrahman, Riyadh 11474, Arabia Saudită; gmalbadrani@pnu.edu.sa

8 Departamentul de Farmacologie, Facultatea de Medicină Veterinară, Universitatea Canalul Suez, Ismailia 41522, Egipt; abdeldaim.m@vet.suez.edu.eg

9 Departamentul de Farmacie, Universitatea de Sud-Est, Dhaka 1213, Bangladesh

10 Pharmakon Neuroscience Research Network, Dhaka 1207, Bangladesh

11 Grupul de Nutriție și Bromatologie, Departamentul de Chimie Analitică și a Alimentelor, Facultatea de Știința și Tehnologia Alimentelor, Universitatea din Vigo—Campusul Ourense, E32004 Ourense, Spania