Efectele benefice ale suplimentelor cetogenice exogene asupra proceselor de îmbătrânire și a bolilor neurodegenerative legate de vârstă Partea 4

S-a demonstrat că eliminarea celulelor senescente de către senolitice (cum ar fi cocktail-uri asenolitice care conțin quercetină și dasatinib) poate evoca efecte de atenuare a bolilor legate de vârstă, cum ar fi boala Alzheimer și boala Parkinson, și poate îmbunătăți starea de sănătate a oamenilor în vârstă [192,203,219].

Odată cu extinderea duratei de viață a omului, medicamentele anti-îmbătrânire au atras din ce în ce mai multă atenție. Pe lângă încetinirea atrofiei musculare și reducerea bolilor cronice, medicamentele anti-îmbătrânire pot avea un impact pozitiv asupra memoriei.

În primul rând, medicamentele anti-îmbătrânire au adesea funcții antioxidante. Daunele radicalilor liberi sunt una dintre cauzele imbatranirii, iar antioxidantii pot ajuta la reducerea daunelor cauzate de radicalii liberi. Unele studii au subliniat că substanțele antioxidante precum vitamina C, vitamina E etc. pot preveni eficient deteriorarea celulelor creierului și astfel au un impact pozitiv asupra memoriei.

În al doilea rând, unele medicamente anti-îmbătrânire pot, de asemenea, să promoveze creșterea neuronilor creierului și să îmbunătățească abilitățile de învățare și memorie. De exemplu, un aport pe termen lung de suplimente alimentare, medicamente cerebrovasoactive, amidaze și alte medicamente au demonstrat efecte potențiale asupra îmbunătățirii memoriei.

În cele din urmă, efectele de modulare ale medicamentelor anti-îmbătrânire pot ajuta, de asemenea, la îmbunătățirea memoriei. De exemplu, unele medicamente steroizi pot juca un rol pozitiv în îmbunătățirea memoriei prin reglarea echilibrului neurotransmițătorilor din creier.

Este important de menționat că medicamentele anti-îmbătrânire pot ajuta doar la atenuarea tendinței de pierdere a memoriei, nu pot schimba darul memoriei. În plus, cel mai bine este să alegeți medicamente anti-îmbătrânire sigure și de încredere și să le utilizați conform recomandărilor din instrucțiunile medicamentului pentru a evita efectele secundare.

În general, există o relație pozitivă între medicamentele anti-îmbătrânire și memorie. Folosind în mod adecvat medicamentele anti-îmbătrânire, menținând un somn adecvat și mâncând sănătos, putem încetini procesul de îmbătrânire, menținând în același timp o memorie bună și o funcție cognitivă. Trebuie să îmbunătățim memoria, iar Cistanche deserticola poate îmbunătăți semnificativ memoria deoarece Cistanche deserticola este un material medicinal tradițional chinezesc cu multe efecte unice, dintre care unul este îmbunătățirea memoriei. Eficacitatea Cistanche deserticola provine din multiplele ingrediente active pe care le conține, inclusiv acid tanic, polizaharide, glicozide flavonoide etc. Aceste ingrediente pot promova sănătatea creierului printr-o varietate de căi.

Faceți clic pe cunoaște 10 moduri de a îmbunătăți memoria

O altă strategie chimioterapeutică este administrarea de xenomorfe (de exemplu, metformină și rapamicina) pentru a atenua (elimina) caracteristicile senescenței (de exemplu, scăderea producției și eliberării factorilor SASP) (Figura 1) fără eliminarea celulelor senescente, care poate întârzia atât îmbătrânirea, cât și dezvoltarea boli legate de vârstă [194]. S-a sugerat că mTOR are un rol, printre altele, în controlul duratei de viață [220].

Într-adevăr, rapamicina (sirolimus; ca inhibitor mTOR) (Figura 1 poate reduce riscul de dezvoltare a bolilor legate de vârstă, cum ar fi bolile neurodegenerative, pentru a îmbunătăți scăderea legată de vârstă a memoriei și a funcțiilor de învățare și pentru a prelungi longevitatea [74,220].

Rapamicina reduce acumularea sedată de A și Tau conducând la scăderea pierderii neuronilor, neuroinflamația atenuată și atenuarea disfuncției cognitive în modelele de șoarece ale bolii Alzheimer [221]. Resveratrolul promovează, de asemenea, eliminarea peptidelor A [95], probabil prin inhibarea mTOR și activarea AMPK [,5], și previne afectarea cognitivă [222] în diferite linii celulare și modele de boala Alzheimer.

Astfel, aceste rezultate sugerează că resveratrolul și rapamicina exercită efecte neuroprotectoare, de atenuare asupra duratei de sănătate, a duratei de viață și a bolilor asociate vârstei, probabil prin modularea autofagiei și proteostazei (prin inhibarea mTOR), precum și a inflamației, printre altele [211,212,220] (Figura 1) .

Rapamicina și metformina (un medicament antidiabetic, care reduce nivelurile de IGF, rezistența la insulină, o singură dată și nivelurile de insulină) au redus acumularea de -sinucleină și au îmbunătățit tulburările de comportament în modelele de boala Parkinson [74,220,223].

Mai mult, metformina inhibă lanțul de transport de electroni mitocondriali (complexul ETC I: NADH/ubichinonă oxidoreductază; prin urmare fosforilarea oxidativă), în consecință, raporturile citoplasmatice AMP/ATP și ADP/ATP au fost crescute, rezultând activarea directă (fosforilarea) a AMPK [224,225] Nivelul ROS [226]. Activarea AMPK (de exemplu, prin metformină) (Figura 1) îmbunătățește biogeneza mitocondrială (viaSIRT1/PGC-1) și beta-oxidarea lipidelor (prin ACC), inhibă producția hepatică de glucoză și atenuează proteostaza (prin inhibarea mTOR), îmbunătățește autofagia (prin inhibarea mTOR și activarea ULK1), evocă hipoglicemie (scăderea nivelului de glucoză din plasmă, de exemplu, prin îmbunătățirea sensibilității hepatice la insulină care duce la scăderea producției hepatice de glucoză), îmbunătățește sensibilitatea nutrienților (prin IIS/mTOR/SIRT1). căi), inhibă NF-κB, îmbunătățește repararea ADN-ului și scade nivelul de citokine proinflamatorii (de exemplu, prin activarea SIRT1) [6,12,225–228], ceea ce duce la atenuarea efectelor asupra proceselor de îmbătrânire și a bolilor neurodegenerative asociate.

Ca influență independentă de AMPK, metforminul poate inhiba producția de ROS (prin, de exemplu, inhibarea ETC mitocondrială și activarea factorului de transcripție antioxidant factorul nuclear 2-factorul eritroid 2-factor 2/Nrf2) (Figura 1), îmbunătățirea autofagiei (prin inhibarea directă a mTOR). ), îmbunătățește activitatea SIRT1 (în special atunci când nivelul NAD+ este foarte redus), activează răspunsul asemănător cu deteriorarea ADN-ului (și facilitează repararea ADN-ului probabil prin p53), atenuează semnalizarea NF-κB și sinteza (eliberarea) citokinelor proinflamatorii, inhibă factorii SASP prin Nrf2 și scade nivelul de insulină și niveluri de IGF-1 prin urmare semnalizarea insulinei/IGF{-1 (prin care scade activitatea mTOR) [66,86,225,229–232].

Toate aceste procese pot crește durata de viață și pot evoca efecte de atenuare atât asupra îmbătrânirii, cât și asupra bolilor legate de vârstă, cum ar fi boala Alzheimer și boala Parkinson [224,225,233]. Mai mult, metformicanto inhibă îmbătrânirea prematură a celulelor stem (prin Nrf2), sporește întinerirea celulelor stem (prin AMPK). ) [234], afectează modificările histonelor (de exemplu, prin activarea SIRT1, inhibarea HDAC-urilor de clasa II și a fosforilării HAT) prin căi independente și dependente de AMPK [235], cresc nivelurile mai multor miARN, care sunt implicate în reglarea îmbătrânirii și senescența celulară, probabil prin AMPK [236] și scurtarea reducetelomerilor (de exemplu, prin AMKP/PGC-1 /telomeric care conține ARN/TERRApathway; TERRA este transcris din telomeri și are un rol important în protecția integrității telomerilor) [225,237,238] ] (Figura 1).

Într-adevăr, s-a demonstrat că activarea AMPK poate spori expresia genelor (de exemplu, prin fosforilarea/inactivarea HDAC și activarea acetilării histonelor evocată de HAT{0}}) și poate inhiba transcripția genelor (de exemplu, prin niveluri celulare îmbunătățite de NAD+ și , ca urmare, a crescut activitatea de deacetilare a SIRT1) [235]. În plus, resveratrolul poate prelungi durata de viață și poate preveni bolile neurodegenerative [239].

De exemplu, resveratrolul poate genera efecte antiinflamatorii și antioxidante (de exemplu, scade nivelul de ROS, p53, NF-κB și citokine proinflamatorii, cum ar fi TNF- și IL-1) [5] și crește speranța medie de viață și durata maximă de viață în modelele de boala Alzheimer [240]. În plus, resveratrolul a îmbunătățit funcția neuronului motor și a prelungit durata de viață într-un model de șoarece de scleroză laterală amiotrofică [241].

S-a sugerat că resveratrolul își poate exercita efectele prin activarea căilor modulate AMPK/SIRT1-[242] (Figura 1) prin care acest medicament poate deacetila mai multe substraturi, cum ar fi asp53, PGC-1, FOXO (de exemplu, FOXO3) și SREBP1 conducând la inducerea opririi ciclului celular, biogeneza mitocondrială, repararea ADN-ului, răspunsul la stres oxidativ, autofagia și reglarea metabolismului lipidelor [6,101,243]. De exemplu, SIRT1 poate scădea ROS și efectele evocate de NF-κB (de exemplu, neuroinflamația) prin Nrf2 [5] (Figura 1).

Cu toate acestea, s-a sugerat, de asemenea, că nu numai SIRT, ci și PGC1- pot crește expresia Nrf2 [244,245] și AMK îmbunătățește translocarea nucleară a Nrf2 [246]. Pe baza acestor rezultate, au fost dezvoltați compuși de activare a sirtuinei mai eficienți, cum ar fi SRT2104, medicament care poate un medicament anti-îmbătrânire promițător (de exemplu, a crescut durata de viață și a scăzut procesele inflamatorii) [247].

Alte produse naturale, cum ar fi curcumina, beriberi,ne și quercetina [6] pot genera, de asemenea, efecte pozitive asupra duratei de viață (prin încetinirea îmbătrânirii), a vârstei și a bolilor legate de vârstă, de exemplu, prin activarea AMPK și inhibarea mTOR (de exemplu, pentru a induce autofagie), activarea SIRT1 (pentru a promova biogeneza mitocondrială) și efecte antiinflamatorii [74,248–250].

Astfel, administrarea de medicamente chimioterapeutice sugerează că instrumentele și medicamentele terapeutice modifică procesele de îmbătrânire prin activarea sau inhibarea anumitor căi de semnalizare și, de asemenea, pot șterge dezvoltarea (sau îmbunătățirea simptomelor) bolilor neurodegenerative (cum ar fi boala Alzheimer și boala Parkinson și scleroza laterală amiotrofică). , îmbunătățește memoria și funcțiile de învățare, precum și extinde longevitatea.

3. Atenuarea efectelor cetozei asupra duratei de viață, a îmbătrânirii și a bolilor neurodegenerative legate de vârstă

3.1. Efecte neuroprotectoare provocate de cetoză și căi de semnalizare în aval

S-a demonstrat că cetoza și administrarea de HB (ca combustibil energetic alternativ la glucoză) pot crește producția mitocondrială de ATP și eliberarea de ATP conducând la creșterea nivelului extracelular de adenozină nucleozidă purinică (prin metabolismul ATP) [251-253].

Adenozina își poate activa receptorii conducând la reducerea stresului oxidativ (nivelul ROS) [254] și la reducerea proceselor inflamatorii [255]. Într-adevăr, un nivel îmbunătățit de ROS poate activa (deschis) mPTporeza, decuplând astfel sistemul de transport de electroni de producția de ATP, o scădere evocată de HB a producției de ROS [94] poate îmbunătăți respirația mitocondrială și producția de ATP [49].

S-a sugerat, de asemenea, că cetoza terapeutică poate crește efectele inhibitoare GABAergice [22,256], scădea eliberarea de glutamat și excitabilitatea neuronală indusă de glutamat [256,25,7] și poate modula (crește) nivelul de dopamină, adrenalină, noradrenalina, ne și serotonina [256,25,7] 258.259].

Ca regulator al genei epigenetice, HB poate inhiba activitatea familiei HDAC clasice (HDAC de clasă I și IIa) conducând la acetilarea îmbunătățită a reziduurilor de histonă, astfel ADN-ul poate fi accesat pentru factorii de transcripție, cum ar fi FOXO3A [53,132,260].

FOXO3A generează o expresie îmbunătățită a diferitelor gene antioxidante, îmbunătățește homeostazia mitocondrială (de exemplu, prin reglarea biogenezei mitocondriale și a sintezei ATP) și scade stresul oxidativ [260,261]. Mai mult, r, o scădere a stresului oxidativ poate fi, de asemenea, generată de inhibarea HDAC-urilor evocată de HB prin atenuarea stresului ER [262].

De asemenea, a fost demonstrat că expresia factorului neurotrofic derivat din creier (BDNF) poate fi crescută prin inhibarea HDAC-urilor evocată de HB [263] prin care HB evocă efecte antiinflamatorii (prin inhibarea atât a NLRP3, NF-, κB cât și a citokinei proinflamatorii). niveluri) [264,265], crește respirația mitocondrială și nivelurile de ATP [266], îmbunătățește activitatea enzimelor antioxidante (cum ar fi SOD) și protejează țesuturile împotriva excitotoxicității induse de glutamat [267,268].

S-a demonstrat, de asemenea, că HB poate modula expresia genelor prin promovarea ugh a acetilării histonelor și non-histonei de către HAT [266,269]. Mai mult, se poate lega direct de o proteină de legare a ARN hnRNPA1 (ribonucleoproteină nucleară heterogenă A1), proteină care reglează, de exemplu, procesarea și funcționarea ARN, precum și stabilizarea ARNm [59,270,271].

Studiile anterioare au arătat că HB, prin HCAR2, activează AMPK conducând la generarea NAD+-, ceea ce crește activitatea SIRT (de exemplu, căile SIRT1 și SIRT3; HB/HCAR2/NAD+/SIRTs) [272] (Figura 1) și, prin urmare, evocă efecte neuroprotectoare [53,83,273,274]. Atât prin calea HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/NF-κB, cât și prin calea HB/HCAR2/AMPK/mTOR, HB poate genera efecte antiinflamatorii prin, de exemplu, inhibarea transcripției proinflamatorii factorul NF-kB și, respectiv, îmbunătățirea autofagiei [55,272,275], ducând la scăderea nivelului de agenți proinflamatori (de exemplu, TNF-, IL-1) [50,55,57,276]. Calea HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/FOXO3A poate evoca influențe antioxidante, scăzând stresul oxidativ prin creșterea expresiei genelor antioxidanților (de exemplu, mangan superoxid dismutază/MnSOD: HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/FOXO3A/MnSODpathway) [164,2777] . Corpii cetonici măresc expresia nu numai a HCAR2 [278,279], ci și a SIRT (de exemplu, SIRT1 și SIRT3) și a PGC1- [164,278,280].

Aceste rezultate sugerează că atât căile HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/PGC1-, cât și HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- pot funcționa în SNC. Într-adevăr, influențele neuroprotectoare ale PGC1- (de exemplu, efectele antiinflamatorii și promovarea funcțiilor mitocondriale) pot fi modulate nu numai prin SRT1, ci și prin SIRT3 [278,281–283]. De asemenea, sa sugerat că efectele HBevocate asupra funcțiilor mitocondriale (de exemplu, biogeneza mitocondrială) pot fi generate prin calea HB/HDAC/BDNF/PGC1- [284].

Mai mult, cetoza poate îmbunătăți expresia PPAR și activitatea Nrf2 în creier, probabil prin calea HB/HCAR2/AMPK/Nrf2 sau HB/HCAR2/AMPK/SIRTs/PGC1- /Nrf2 [285–287].

S-a sugerat că cetoza poate îmbunătăți expresia UCP, prin urmare scăzând producția de ROS [23,288,289] și apărând mitocondriile și funcțiile mitocondriale (de exemplu, prin reducerea stresului oxidativ) prin activarea HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC{5 }} calea /UCP1 [283] și/sau HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- /UCP2pathway [278].

Mai mult, nu numai cetoza (HB, ci și scăderea nivelului de glucoză poate atenua procesele inflamatorii prin scăderea activității inflamazomului NLRP3. Și anume, HB este un inhibitor endogen al inflamazomului NLRP3, probabil prin HB/NLRP3/IL-1R( Calea receptorului IL-1)/NF-kB, în timp ce nivelul crescut de glucoză poate crește activitatea NLRP3 și a proceselor inflamatorii.

În plus, nivelul crescut de glucoză crește în general nivelul insulei, ceea ce duce la o scădere a sintezei corpului cetonic [290–292]. S-a dovedit că EKS-urile scad nivelurile de glucoză [21,26,28,36,293], prin urmare ele pot crește activitatea căilor de semnalizare AMK/SIRT și pot inhiba efectele evocate de mTOR (Figura 1).

Astfel, pe baza studiilor anterioare, căile HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/NF-kB, HB/HCAR2/AMPK/mTOR și HB/NLRP3/IL-1R/NF-kB (efecte antiinflamatorii) , calea HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/FOXO3A (îmbunătățirea funcțiilor mitocondriale, influențe antioxidante), HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/PGC1- /Nrf2, HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC{{18} } Căile /Nrf2 și HCAR2/AMPK/Nrf2 (îmbunătățirea funcțiilor mitocondriale, efectele antioxidante și antiinflamatorii), calea HB/HDAC/BDNF/PGC1- (îmbunătățirea funcțiilor mitocondriale; anti-oxidant și antiinflamator influențe), căile HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- /UCP1 și/sau HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- /UCP2 (efecte anti-oxidante și antiinflamatoare, îmbunătățirea funcțiile mitocondriale) și efectele modulatoare ale HB asupra neurotransmisiei (de exemplu, sistemele purinergice, GABAergice, dopaminergice, noradrenergice și glutamatergice), expresia genelor (de exemplu, acetilarea îmbunătățită a reziduurilor de histonă prin HB/HDAC, promovarea acetilării histonelor și non-histonelor prin HB/ Funcțiile HAT și hidroxibutirilarea histonelor) și ARN (de exemplu, prin intermediul proteinelor de lidere a ARN) pot fi activate în timpul cetozei (Figura 2).

În consecință, cetoza evocată de EKS (creșterea nivelului HB în sânge) poate influența toate căile de semnalizare din aval și efectele modulatoare menționate mai sus (de exemplu, mTOR-, AMPK- și SIRT-uri evocate), care pot duce la generarea de efecte de atenuare (de exemplu, efecte antiinflamatorii) asupra proceselor legate de vârstă (semne distinctive de îmbătrânire) (Figurile 1 și 2).

În plus, teoretic, modularea acestor căi și efecte de semnalizare generată de EKS poate fi capabilă să îmbunătățească simptomele și/sau să întârzie dezvoltarea semnelor distinctive care nu sunt legate de îmbătrânire (cum ar fi modificări ale activității căilor de detectare a nutrienților, scurtarea telomerului, instabilitatea genomică, epigenetica). alterări, disfuncție mitocondrială, comunicare intercelulară alterată, senescență celulară, pierderea proteostazei și epuizarea celulelor stem), dar și boli neurodegenerative asociate vârstei și extinderea duratei de viață (atât prin creșterea nivelului HB, cât și prin scăderea nivelului de glucoză, modificările evocate în activitatea mai multor căi de semnalizare). ) (Figurile 1 și 2).

For more information:1950477648nn@gmail.com