Efectele benefice ale suplimentelor cetogenice exogene asupra proceselor de îmbătrânire și a bolilor neurodegenerative legate de vârstă Partea 3

2.4. Disfuncția mitocondrială

Disfuncția mitocondrială este asociată cu scăderea activității mitocondriale, cum ar fi defectul lanțului respirator, scăderea sintezei și a nivelului de ATP, precum și creșterea producției de ROS.

Un număr tot mai mare de cercetări arată că activitatea mitocondrială redusă poate afecta memoria oamenilor. Mitocondriile sunt o componentă importantă în interiorul celulei. Ele sunt responsabile pentru transformarea energiei în substanțele chimice de care are nevoie celula, sprijinind astfel supraviețuirea și funcționarea celulei. Mitocondriile nu sunt doar centrul de conversie a energiei, ci sunt, de asemenea, strâns legate de membranele celulare, reticulul endoplasmatic și alte structuri celulare. Ele joacă un rol vital în reglarea metabolismului celular, menținerea homeostaziei celulare și protejarea celulelor de deteriorarea stresului oxidativ.

Studiile au descoperit că disfuncția mitocondrială este strâns legată de declinul memoriei. De exemplu, numărul și funcția mitocondriilor din celulele creierului pacienților cu Alzheimer sunt reduse semnificativ, iar deteriorarea sau mutațiile ADN mitocondrial pot duce, de asemenea, la apariția și progresia demenței. În plus, unele studii au descoperit că capacitatea antioxidantă mitocondrială slăbită, metabolismul energetic încetinit și metabolismul dezordonat ionilor de calciu sunt, de asemenea, legate de declinul memoriei.

Cu toate acestea, trebuie să privim și latura pozitivă. Prin promovarea funcției și a sănătății mitocondriale, putem îmbunătăți memoria și putem preveni multe boli legate de vârstă. Iată câteva modalități simple de a vă ajuta să mențineți mitocondriile sănătoase:

1. Mâncați o dietă echilibrată. În dietă trebuie consumate cantități adecvate de nutrienți, inclusiv vitamine, minerale, proteine, carbohidrați și grăsimi. Acordați o atenție deosebită aportului de antioxidanți bogați în vitamina B, vitamina C, vitamina E, seleniu, zinc etc.

2. Continuă să faci sport. Exercițiul moderat poate promova sănătatea sistemului cardiovascular și respirator și poate îmbunătăți eficiența metabolică și capacitatea de operare a mitocondriilor.

3. Evitați obiceiurile proaste precum consumul excesiv de alcool, fumatul, mâncatul în exces etc., care vă vor afecta sănătatea.

4. Dormi bine. Somnul joacă un rol important în recuperarea și menținerea funcției mitocondriale. Se recomandă să vă asigurați 7-8 ore de somn pe timp de noapte, să mențineți un ritm regulat de ceas biologic și să încercați să evitați să stați treaz până târziu în noapte.

Pe scurt, ar trebui să acordăm atenție sănătății și funcției mitocondriilor și să promovăm funcționarea normală și metabolismul mitocondriilor prin menținerea unui stil de viață sănătos și a unei alimentații echilibrate, îmbunătățind astfel memoria și protejând sănătatea fizică. Se poate observa că trebuie să îmbunătățim memoria, iar Cistanche deserticola poate îmbunătăți semnificativ memoria, deoarece Cistanche deserticola poate regla și echilibrul neurotransmițătorilor, cum ar fi creșterea nivelului de acetilcolină și a factorilor de creștere. Aceste substanțe sunt foarte importante pentru memorie și învățare. În plus, Cistanche deserticola poate, de asemenea, să îmbunătățească fluxul sanguin și să promoveze livrarea de oxigen, ceea ce poate asigura că creierul primește suficiente nutrienți și energie, îmbunătățind astfel vitalitatea și rezistența creierului.

Faceți clic pe cunoașteți suplimentele pentru a crește memoria

Acest semn distinctiv al îmbătrânirii poate fi evocat, de exemplu, de scăderea biogenezei mitocondriale, mitofagie defectuoasă și mutații ale ADNmt care conduc la procese (de exemplu, îmbunătățirea proceselor inflamatorii), care pot reduce durata de viață, creșterea și riscul de boli legate de vârstă [69,153] ].

Într-adevăr, s-a demonstrat că scăderea funcțiilor mitocondriale sau deteriorarea mitocondriilor poate fi, de asemenea, în fundalul dezvoltării bolilor neurodegenerative [154] prin formarea excesivă a ROS care duce la inflamație și instabilitate genomică. Aceste procese pot îmbunătăți senescența celulară, procesele de îmbătrânire și dezvoltarea bolilor legate de vârstă [154].

S-a demonstrat, de asemenea, că un nivel crescut de ROS poate genera procese protectoare, homeostatice (de atenuare) (de exemplu, asupra proceselor celulare care limitează durata de viață prin căi dependente de ROS, de protecție, de răspuns la stres), dar, prin progresul în vârstă, peste un anumit nivel. , ROScan evocă (agravează) daune legate de vârstă [155].

S-a demonstrat că autofagia (și mitofagia) au scăzut odată cu vârsta [156], ceea ce poate genera o acumulare de mitocondrii deteriorate, crescând astfel inflamația (de exemplu, prin activarea evocată de nivel crescut de ROS a domeniului pirină al receptorului NLRP3/NOD-like și NF-κB). ), moartea celulară (de exemplu, prin activarea caspazelor și tranziția permeabilității mitocondriale/porul mPT prin excesul de ROS) și deteriorarea ADN-ului (de către ROS care duce la creșterea semnalizării apoptotice, cum ar fi p53) [153].

Mai mult, s-a demonstrat că defectele mitocondriilor și autofagiei (prin agregarea nu numai a sinucleinei și a peptidei A, dar și mitocondriile afectate) pot avea un rol în dezvoltarea bolilor neurodegenerative, cum ar fi boala Parkinson și boala Alzheimer [153,156-158].

Astfel, medicamentele sau intervențiile, cum ar fi restricția calorică, care pot promova autofagia și mitofagia, prin urmare inhibă disfuncția mitocondrială, producția de ROS, agregarea proteinelor toxice, inflamația, moartea celulară și senescența celulară, pot întârzia degenerarea legată de vârstă, pot prelungi durata de viață sănătoasă și pot atenua bolile neurodegenerative. [159–161].

Într-adevăr, de exemplu, s-a demonstrat că SIRT1 are un rol în eliminarea mitocondriilor deteriorate prin autofagie (prin creșterea activității proteinelor autofagie) [162–164] și în biogeneza mitocondrială (creșterea biogenezei mitocondriale) prin creșterea cofactorului transcripțional PGC{3 }} [87] (Figura 1), în timp ce o deacetilază mitocondrială SIRT3 controlează (scade) nivelul ROS prin îmbunătățirea activității antioxidante a superoxid dismutaza 2 (SOD2) în timpul restricției calorice, ceea ce duce la creșterea rezistenței la stres oxidativ [165].

Mai mult, s-a demonstrat, de asemenea, că creșterea activității SIRT3 poate suprima formarea porilor mPT, ceea ce poate preveni disfuncțiile mitocondriale [166]. S-a demonstrat, de asemenea, că activarea PGC-1 poate îmbunătăți biogeneza mitocondrială și poate îmbunătăți metabolismul energetic mitocondrial, crescând astfel durata de viață și protejând împotriva bolilor neurodegenerative [167].

PGC-1 poate lega și co-activa factorul de transcripție PPAR (aparține superfamiliei receptorilor nucleari) și promovează nu numai biogeneza mitocondrială, ci și activitatea SOD și catalazei, metabolismul glucozei și fosforilarea oxidativă [162,168–170], în timp ce reduce nivelul NF-kB și al citokinelor proinflamatorii [171,172], precum și generația A [173,174].

Într-adevăr, un nivel redus de PGC1- poate duce la scăderea respirației mitocondriale și la intensificarea proceselor inflamatorii [175]. În plus, decuplarea mitocondrială prin supraexpresia proteinei de decuplare 1 (UCP1) poate crește, de asemenea, durata de viață [176].

2.5. Comunicare intercelulară alterată: procese inflamatorii crescute

Procesele de îmbătrânire sunt, de asemenea, legate de dereglarea conectivității celulă-celulă și de comunicarea intercelulară, ducând, printre altele, la steril (activarea răspunsului imun fără apariția agenților patogeni), inflamație cronică de grad scăzut (numită „inflamare”) cu activarea NF-kB. , precum și creșterea sintezei și eliberării de citokine proinflamatorii (de exemplu, IL-1 și TNF-/factorul de necroză tumorală-) [69,125,177,178].

Procesele inflamatorii crescute ale citokinelor proinflamatorii și nivelurile de citokine proinflamatorii pot, de asemenea, îmbunătăți (declanșa) procesele de îmbătrânire, de exemplu, prin activarea crescută a inflammazomului multiproteinsenzor intracelular NLRP3, eliberarea evocată de celulele senescente de citokine proinflamatorii și nivelul și semnalizarea NF-κB [177,179,180]. De asemenea, a fost demonstrată insuficiența autofagiei la organismele vechi (de exemplu, scăderea activității autofagiei) și la pacienții cu boala Alzheimer și boala Parkinson [181,182].

S-a sugerat că îmbătrânirea (de exemplu, scăderea autofagiei în funcție de vârstă) poate stimula semnalizarea NF-kB, factorul de transcripție NF-kB (similar creșterii ROS de către mitocondrii și agregarea lui A) stimulează procesele inflamatorii, de exemplu, prin creșterea expresiei NLRP3 și Eliberarea IL-1 [161,179,183–185], în timp ce absorbția autofagică a mitocondriilor deteriorate (rezultând scăderea nivelului ROS) suprimă stimularea NLRP3 [161]. Astfel, s-a sugerat că autofagia poate genera un efect antiinflamator prin inhibarea inflamazomului NLRP3, atenuând astfel scindarea pro-IL-1 evocată de NLRP3-la forma sa activă/IL-1 de către caspază. -1 [186,187]ducând la întârzierea proceselor de îmbătrânire [180].

Mai mult decât atât, capacitatea de răspuns a semnalizării AMPK scade odată cu vârsta [180,188], ceea ce atenuează activitatea sa inhibitoare asupra semnalizării NF-κB [82] (Figura 1) și afectează activitatea autofagică, ceea ce duce la creșterea stresului oxidativ și la activarea inflamazomilor [180] și poate atenua durata de viață [82] ].

Deoarece mTORC1 este capabil să inhibe autofagia (de exemplu, mitofagia sau macroautofagia proteinelor modificate), toate medicamentele sau intervențiile, care pot inhiba mTORC1 (de exemplu, restricția calorică care duce la inhibarea mTOR) pot întârzia puternic procesele de îmbătrânire și pot amplifica durata de viață prin inhibarea inflamației [180]. ] (Figura 1), prin care poate atenua nu numai neuroinflamația, ci și neurodegenerarea și bolile asociate, cum ar fi boala Alzheimer, boala Parkinson și scleroza laterală amiotrofică [183,189]. Într-adevăr, inhibarea semnalizării NF-κB a putut preveni caracteristicile asociate vârstei la modelele de șoarece, extinzându-și longevitatea [190].

2.6. Senescența celulară

Senescența celulară poate fi evocată de stimuli nocivi intracelulari și extracelulari, genomici și epigenomici și deteriorări care au ca rezultat semne distinctive ale îmbătrânirii (de exemplu, stres legat de vârstă: stres oxidativ și scurtarea telomerilor; stres metabolic, precum și ER; disfuncție mitocondrială, pierderea proteostazei) 191–193].

Una dintre principalele caracteristici ale îmbătrânirii este îmbunătățirea senescenței celulare (oprirea ireversibilă a ciclului celular reglată de, de exemplu, uzura telomerilor/răspunsul de deteriorare a ADN-ului p53-dependent de deteriorarea ADN-ului, în care p53 este activat).

Acumularea excesivă de celule senescente, celule care scad generarea țesuturilor și sunt rezistente la apoptoză (de exemplu, prin reglarea în sus a proteinelor din familia limfomului Bcl-2/Bcell{-2 antiapoptotic, care rezultă în rezistența la semnalele care induc apoptoză), poate evoca nocive. procesele asupra celulelor înconjurătoare prin secreția de agenți proinflamatori (factori SASP, de exemplu IL-1,) și alte componente (de exemplu, IGF-1) [2,191,194,195].

De exemplu, studiile anterioare arată că administrarea acută a IGF-1 poate promova proliferarea și supraviețuirea celulară, în timp ce administrarea prelungită a IGF-1 promovează oprirea creșterii celulare și senescența (iar aceasta din urmă, îmbunătățește procesele de îmbătrânire și inhibă tumorigeneză) prin SIRT1 inhibarea și creșterea activității p53 (prin creșterea acetilării) [196] și suprimarea autofagiei (de exemplu, prin mTOR) [197] (Figura 1).
Într-adevăr, SIRT1 poate inhiba nu numai deteriorarea ADN-ului, ci și senescența celulară prin deacetilarea (inhibarea) p53, rezultând efecte anti-îmbătrânire [198]. Spre deosebire de senescența celulară, liniștea celulară are loc atunci când nivelurile de nutriție sau factor de creștere sunt foarte scăzute (sau lipsă), ceea ce duce la o oprire reversibilă a ciclului celular. În această stare, celulele pot împiedica inițierea senescenței celulare [199] și au un rol în menținerea stemness [200]. Cu toate acestea, menținând echilibrul celular, senescența celulelor este o sabie cu două tăișuri [2].

De exemplu, senescența celulară poate reduce fibroza hepatică [201], poate promova repararea țesuturilor și poate avea un rol nu numai în procesele fiziologice, ci și fiziopatologice (de exemplu, embriogeneza și vindecarea rănilor) [195] și poate preveni dezvoltarea cancerului [202], dar exagerat. atenuarea proceselor de senescență celulară și acumularea de celule senescente pot genera (sau intensifica) îmbătrânirea și, în consecință, dezvoltarea bolilor legate de vârstă, cum ar fi boala Alzheimer și cancerul [192,195,203–205].

Astfel, medicamentele pentru senescența celulară necesită o atenție deosebită. În condiții de lipsă de glucoză, activarea p53 indusă de AMPK potențează supraviețuirea celulară (oprire metabolică dependentă de p53-), dar activarea excesivă (de durată) a AMPK duce la o senescență celulară dependentă de p53- îmbunătățită [206,207]. Cu toate acestea, nu numai SIRT, ci și activarea AMPK poate îmbunătăți senescența celulară prin, de exemplu, inhibarea mediatorilor proinflamatori [5,81,82] (Figura 1).

2.7. Pierderea proteostazei și epuizarea celulelor stem

Dereglarea homeostaziei proteinelor (pierderea proteostazei) în funcție de vârstă poate fi, de asemenea, pe fondul îmbătrânirii și al bolilor asociate (de exemplu, boli neurodegenerative) care conduc la dereglarea sintezei proteinelor, degradarea și agregarea, dezagregarea, asamblarea, plierea și traficul proteinelor [208] ].

De exemplu, activitatea sistemului f ubiquitină-proteazom și a autofagiei au scăzut odată cu vârsta [209], în timp ce activitatea crescută a rețelei de proteostază f (de exemplu, autofagia îmbunătățită) a prelungit durata sănătății și durata de viață [210]. Inhibarea căilor mTOR (de exemplu, prin restricția calorică prin scăderea sintezei proteinelor și activarea autofagiei) poate îmbunătăți homeostazia proteinelor și poate prelungi durata de viață [211,212] (Figura 1).

Sa demonstrat că proteostaza mitocondrială menținută a prelungit durata de viață și a redus agregarea proteinei A în modelele de boală Alzheimer [213]. Mai mult, activitatea scăzută a căii autofagie-lizozomale f poate avea un rol în dezvoltarea atât a bolii Alzheimer, cât și a bolii Parkinson și a altor boli neurodegenerative [77].

Într-adevăr, activarea mitofagiei (prin care calea autofagie-lizozomală mișcă mitocondriile deteriorate/disfuncționale) a reușit să mărească durata de viață a viermilor și să inverseze deficitele cognitive în modelele de boală Alzheimer [214,215]. Activarea AMPK poate participa la menținerea proteostazei prin inhibarea mTOR și fosforilarea eIF2 (factor de inițiere eucariotic 2; rezultând atenuarea sintezei proteinelor) și prin activarea autofagiei [79,80] (Figura 1). Mai mult, s-a demonstrat, de asemenea, că autofagia poate fi îmbunătățită prin inhibarea mTOR de către SIRT1 [216] (Figura 1).

Astfel, activarea AMK/SIRT1 și inhibarea activității mTOR (mTORC1, dar nu mTORC2, deoarece acesta din urmă este necesar pentru autofagie) poate fi o țintă promițătoare în terapia anti-îmbătrânire [77]. Într-adevăr, îmbătrânirea și bolile asociate vârstei pot regla mTORC1 în sus. 69]. Epuizarea celulelor stem poate avea un rol în îmbătrânire și apariția bolilor legate de vârstă prin pierderea capacității de regenerare a celulelor, țesuturilor, organelor și organelor.

De exemplu, activitatea și numărul celulelor hematopoietice și al celulelor stem intestinale sunt scăzute odată cu vârsta, ceea ce duce la o scădere a numărului de celule limfoide și a răspunsului imunitar adaptativ, o creștere a riscului de dezvoltare a anemiei și a numărului de celule mieloide, precum și la disfuncționalități intestinale [217,218] . Mai mult, a fost demonstrată o scădere dependentă de vârstă a funcției n a altor celule stem, cum ar fi celulele stem neuronale [71].

S-a sugerat că îmbătrânirea celulelor stem poate fi evocată de mai mulți factori, cum ar fi deteriorarea și mutația ADN-ului, senescența celulară, defecte de proteostază, disfuncția mitocondrială și uzura telomerilor [63,71].

Astfel, putem concluziona că activarea căilor de semnalizare modulate cu AMPK/SIRT, inhibarea efectelor mTOR (de exemplu, prin inhibarea căii IIS) și modularea expresiei genelor (de exemplu, prin inhibitori HDAC) pot atenua procesele de îmbătrânire (semne distinctive) prin direct și indirect. (de exemplu, îmbunătățirea unuia dintre semnele distinctive ale îmbătrânirii, cum ar fi uzura telomerilor, poate îmbunătăți alte semne distinctive ale îmbătrânirii, cum ar fi senescența și disfuncția mitocondrială), ceea ce duce la prelungirea duratei de viață și la întârzierea apariției bolilor neurodegenerative.

For more information:1950477648nn@gmail.com