Ținte alternative pentru combaterea bolii Alzheimer: Concentrați-vă pe astrocite Partea 4

Studii recente au identificat calea transductorului de semnal 2-Jaus kinazei și activatorului transcripției 3 (JAK2-STAT3) ca o cale cheie pentru inducerea și menținerea reactivității astrocitelor.

Activatorii transcripției sunt o clasă de proteine ​​care promovează expresia genelor și joacă un rol important în domeniul neuroștiinței. Din ce în ce mai multe studii au arătat că activatorii transcripției joacă, de asemenea, un rol important în memoria noastră.

În primul rând, activatorii transcripției pot ajuta celulele creierului să stabilească și să consolideze noi conexiuni sinaptice. Aceste conexiuni sinaptice sunt baza transmisiei de informații neuronale și piatra de temelie a învățării și memoriei noastre. Prin urmare, rolul activatorilor de transcripție ne poate ajuta să stăpânim mai bine noile cunoștințe și experiențe.

În al doilea rând, activatorii de transcripție ne pot ajuta, de asemenea, să ne menținem amintirile. Studiile au arătat că, prin activarea activatorilor de transcripție, putem face unele amintiri mai stabile și mai ușor de rememorat. Acest lucru este foarte important pentru informațiile pe care trebuie să le amintim în viața noastră de zi cu zi, cum ar fi numere de telefon, rute etc.

În cele din urmă, activatorii de transcripție pot ajuta, de asemenea, la prevenirea și atenuarea unor tulburări de memorie, cum ar fi boli precum boala Alzheimer. Aceste boli duc adesea la apoptoza celulelor creierului și a sinapselor, ducând la pierderea memoriei. Prin activarea activatorilor de transcripție, putem ajuta celulele creierului și sinapsele să mențină mai bine vitalitatea, prevenind și atenuând astfel aceste tulburări de memorie.

Prin urmare, putem vedea că activatorii transcripției și memoria sunt inseparabile. Le putem crește activitatea prin unele metode, precum exercițiile și dieta, pentru a ne îmbunătăți memoria. Să înfruntăm această problemă în mod pozitiv și cred că vom face mai multe progrese în acest sens. Se poate observa că trebuie să îmbunătățim memoria, iar Cistanche deserticola poate îmbunătăți semnificativ memoria deoarece Cistanche deserticola este un medicament tradițional chinezesc cu multe efecte unice, dintre care unul este îmbunătățirea memoriei. Efectul Cistanche deserticola provine din diferitele ingrediente active pe care le conține, inclusiv acid tanic, polizaharide, glicozide flavonoide etc. Aceste ingrediente pot promova sănătatea creierului în multe feluri.

Faceți clic pe Cunoașteți memoria pe termen scurt cum să vă îmbunătățiți

Folosind tehnici de administrare a adenovirale, autorii fie au reglat în jos, fie au reglat calea JAK2-STAT3 în mod specific în astrocitele hipocampale. Ei au descoperit că calea JAK2-STAT3 este necesară și suficientă pentru a declanșa reactivitatea astrocitelor în hipocampul șoarecilor transgenici APP, controlând și expresia genică a unei varietăți de gene, dintre care multe implică procesul inflamator.

Reglarea în jos a acestei căi a redus, de asemenea, depozitele de A și a îmbunătățit învățarea spațială a șoarecilor, dar nu și recuperarea memoriei. Pe de altă parte, reglarea în sus a căii JAK2-STAT3 a dus la rezultate opuse și dăunătoare [207].

Astrocitele sunt implicate atât în ​​producerea, cât și în eliminarea ROS, concurând cu stresul oxidativ găsit în AD, a cărui reducere a fost testată ca un potențial obiectiv terapeutic. Interesant, s-a demonstrat că câmpurile electromagnetice de radiofrecvență (EMF) ale telefoanelor mobile reduc atât producția de ROS indusă de A și H2O2-în astrocitele primare umane și de șobolan, precum și co-localizarea dintre citosolul (p47-phox). ) și subunitățile membranare (gp91-phox) ale NADPH oxidazei, indicând suprimarea activității sale [212].

Alți compuși antociani antioxidanti au fost investigați recent [277]. Printre acestea, pelargonidina, care acționează ca un agonist al receptorului de estrogen, a fost testată la șobolani care au primit o injecție intrahipocampală de A (25-35).

Tratamentul cu pelargonidin a dus la o performanță îmbunătățită a testului de labirint de apă Morris. Au fost detectate activități mai ridicate ale catalazei și acetilcolinesterazei hipocampice, însoțite de expresia mai scăzută a proteinei GFAP, dar nicio modificare a sintetazei de oxid nitric inductibil (iNOS), comparativ cu animalele de control [213]. Recent, sa descoperit că compusul monascin activează expresia mai multor gene antioxidante. cum ar fi SOD-1, SOD-2, SOD-3 și HSP16.2 și reduc toxicitatea A la tulpina C. elegans [214], sugerând potențialul său antioxidant.

În plus, resveratrol [278], tocotrienol [279], epicatechine [280], H-1,2-ditiol-3-tiona [281], curcumină și epigalocatechin-3-galat [282] au demonstrat proprietăți anti/oxidante in vitro și in vivo în mai multe modele de toxicitate mediată de A și AD. Ca regulatori fundamentali ai homeostaziei creierului, astrocitele reglează, de asemenea, concentrația intracelulară de Ca2+ printr-o conductanță intermediară activată de calciu. canal de potasiu, KCa3.1.

Acest canal este implicat activ în schimbarea fenotipică a astrocitelor în timpul astrogliozei observate în AD. Prin utilizarea șoarecilor knockout KCa3.1, deficitele de memorie, pierderea neuronală, activarea glială, fosforilarea tau și deficitele de semnalizare a insulinei au fost ameliorate în comparație cu animalele de control, făcând acest canal o țintă farmacologică interesantă în AD [215].

În timpul procesului neuroinflamator, ATP și ADP se eliberează în jurul plăcilor, ducând la activarea purinoreceptorilor metabotropi P2Y1 (P2Y1Rs) exprimați de astrocite, ceea ce crește rata evenimentelor spontane de calciu [283].

Infuzia intracerebroventriculară cronică de inhibitori P2Y1R a dus la restaurarea structurală și funcțională a astrocitelor și conservarea deficitelor de memorie [216]. Deoarece pacienții cu AD prezintă niveluri crescute ale inastrocitelor A2A a receptorului de adenozină cuplat cu Gs, Orr și colab. a studiat in vivo ablația receptorilor astrocitari A2A demonstrând că îmbunătățește memoria pe termen lung [284].

Tonul de adenozină de pe receptorii A2 astrocitici a fost, de asemenea, modulat printr-un nou inhibitor de transportor de nucleozide echilibrat (ENT) permeabil BBB, J4, testat la șoareci APP/PS1.

În special, J4 a inhibat reciclarea adenozinei din spațiul extracelular efectuat de ORL, ducând la prevenirea declinului memoriei spațiale, o caracteristică comună la pacienții cu AD [217]. În plus, istradefilina, un antagonist selectiv al receptorilor A2A, a îmbunătățit performanța în testele comportamentale la șoarecii transgenici APP [218].

3.7. Modularea astrocitelor în funcție de starea lor morfofuncțională: cazul palmitoiletanolamidei

În AD, ca și în alte tulburări neurodegenerative, astrocitele suferă modificări morfologice, biochimice, metabolice și transcripționale, precum și remodelare fiziologică.

Toate aceste rearanjamente ar putea duce fie la un câștig, fie la pierderea uneia sau mai multor funcții [126]. Astfel, modificările patologice ale astrocitelor nu ar trebui să se refere doar la hipertrofie. Într-adevăr, și atrofia morfologică ar putea contribui la insuficiența sinaptică precoce și la deficitele cognitive ale AD [126,285]. Din aceste motive, moleculele capabile să moduleze morfologia și funcțiile astrocitelor în funcție de starea lor reactivă sau atrofică ar putea fi potențial terapeutice valoroase.

Din câte cunoștințele noastre, singura moleculă care a arătat până acum unele indicații pentru a exercita astfel de efecte este palmitoiletanolamida (PEA). PEA este o amidă naturală a etanolamidei și acidului palmitic, izolată în primul rând din lecitină de soia, gălbenuș de ou și făină de arahide. Acționează ca un mesager lipidic care imită mai multe acțiuni determinate de endocannabinoizi, chiar dacă nu se leagă de receptorii canabinoizi [286].

Noi și alte grupuri am arătat că PEA exercită proprietăți antiinflamatorii și neuroprotectoare în mai multe modele preclinice de toxicitate indusă de A și AD [287]. PEA in vitro atenuează expresia astrocitelor induse de A a GFAP și S100Band eliberarea de molecule proinflamatorii [273,288]. Într-un model chirurgical de neurotoxicitate A, tratamentul cu PEA a redus hipertrofia astrocitelor și markerii inflamației, inclusiv iNOS, ciclooxigenaza (COX)-2, IL-1 și TNF- [289].

PEA a demonstrat, de asemenea, capacitatea de a proteja viabilitatea și pierderile neuronale reduse induse de A in vitro, ex vivo și in vivo [208,209,286,289,290]. Aceste rezultate au fost confirmate și în astrocitele primare derivate din cortexul prefrontal al șoarecilor 3xTg-AD, la care PEA a promovat viabilitatea neuronală [210]. Toate aceste rapoarte au convenit să demonstreze că PEA a exercitat aceste efecte prin intermediul PPAR prin utilizarea de antagoniști selectivi, coroborat de experimente în modele în care receptorul a fost ablat genetic [291-293].

Cu toate acestea, studiile au arătat că efectele PEA ar putea implica și receptorul orfan cuplat cu proteina G55 [294] și canalul vaniloid de tip 1 potențial al receptorului tranzitoriu [295].

Mai mult decât atât, PEA poate exercita o activare indirectă a receptorilor canabinoizi, prin așa-numitul efect de entourage [296], lucrând ca un substrat fals pentru hidrolaza amidă a acizilor grași, o enzimă implicată în metabolismul anandamidei endocanabinoidului (AEA) [297]. Într-adevăr, datorită reducerii catabolismului său, nivelurile de AEA cresc. Astfel, la rândul său, AEA s-ar putea lega de receptorii canabinoizi.

O caracteristică suplimentară particulară a PEA este capacitatea sa de a acționa ca un antagonist local de leziune autacoid, reducând astfel mastocitele care sunt acum considerate efectori critici în timpul progresiei AD [298].

În acest fel, PEA contribuie la protejarea neuronilor de excitotoxicitate [297]. În mod interesant, modularea dialogului între mastocite și celulele gliale se conturează ca o abordare valoroasă pentru tratarea mai multor patologii neuroinflamatorii cerebrale, inclusiv AD [299]. Unele articole prezintă o revizuire extinsă a funcțiilor PEAbiologice în SNC [296,297,300].

Au fost sintetizate diferite formulări de PEA pentru a-și îmbunătăți biodisponibilitatea și eficacitatea, inclusiv formele ultramicronizate (um-PEA) și PEA-oxazolină, precum și combinația de PEA cu luteolină (Lut), un compus antioxidant, ultramicronizat împreună (co-ultra PEA/ Lut). Pretratamentul cu um-PEA a feliilor de hipocamp de șobolan provocat în mod acut cu A 42 a redus semnificativ expresia iNOS și GFAP [301].

De asemenea, a restabilit viabilitatea celulară a gliomului și neuroblastomului afectate de tratamentul cu lipopolizaharide și interferon-gamma, reducând expresia proteinei atât a iNOS, cât și a COX-2 [211]. Um-PEA a demonstrat că biodisponibilitatea orală și administrarea sa cronică au redus markerii neuroinflamatori și au arătat efecte neuroprotective la șoarecii 3xTg-AD [210,219,302,303].

Comparând hipocampii de 6-luni cu 12-luni de șoareci 3xTg-AD, animalele mai tinere nu au prezentat hipertrofie a astrocitelor (măsurată ca o creștere a imunoreactivității GFAP), dar au prezentat un proces neuroinflamator intens în curs de desfășurare cu niveluri ridicate de iNOS, TNF-, chemokine și interleukine, în timp ce șoarecii mai în vârstă au prezentat atrofie semnificativă a astrocitelor fără creșterea markerilor neuroinflamatori.

Pretratamentul subcutanat cronic cu um-PEA timp de 3 luni a prevenit stabilirea procesului flogistic în hipocampii șoarecilor 3xTg-AD de 6-luni, în comparație cu cei tratați cu vehicul. Um-PEA a prevenit, de asemenea, performanța alterată în sarcinile cognitive. și a redus formarea A și fosforilarea proteinei tau în hipocamp [219].

Hipertrofia astrocitelor a fost detectată în cortezele șoarecilor de 6-lună tratați cu vehicul, iar tratamentul cronic cu um-PEA a scăzut atât expresia ARNm GFAP, cât și expresia proteinei [210]. În mod interesant, șoarecii 3xTgAD care au primit administrare subcutanată de um-PEA timp de 3 luni, înainte de a fi testați la vârsta de 12 luni, au arătat imunoreactivitate GFAP astrocitelor restabilită la nivelul controalelor non-Tg, îmbunătățindu-și, de asemenea, rezultatul în evaluarea comportamentală a memoriei pe termen scurt [219] .

În mod colectiv, aceste rapoarte arată că um-PEA a acționat pentru a preveni fie hipertrofia astrocitelor, fie atrofia. Acest lucru indică faptul că PEA s-a comportat ca un modulator al morfologiei astrocitelor și al stării de reactivitate a celulei. Acest lucru se datorează faptului că viziunea actuală vede reactivitatea astrocitelor ca un proces în evoluție și reversibil cauzat de declanșatorii extrinseci [126,304].

O altă formulare care combină efectele PEA menționate mai sus cu acțiunile antioxidante ale Lut a fost testată în modele preclinice de AD. Co-ultra PEA/Lut a arătat efecte antiinflamatorii și antiapoptotice în feliile de hipocamp de șobolan A 42-provocate și celulele neuroblastomului [301].

In vivo, administrarea co-ultra PEA/Lut timp de două săptămâni la șobolani care au primit o singură perfuzie intrahipocampală de A 42 a prevenit hipertrofia A-inducedastrocitelor, precum și reglarea în creștere a expresiei genelor a citokinelor și enzimelor proinflamatorii găsite la șobolanii tratați cu vehicul. Mai mult decât atât, co-ultra PEA/Lut a prevenit scăderea mediată de A a expresiei genelor atât a neurotrofinelor derivate din gliale, cât și a celor derivate din creier [35].

În ciuda acestor caracteristici promițătoare, niciun studiu nu a elucidat încă mecanismele sinergice ale acțiunilor asocierii PEA cu Lut. Indiferent, deoarece administrarea co-ultra PEA/Lut a început în aceeași zi a perfuziei chirurgicale, pentru a modela chiar prima fază a A 42 acumulare ca și în stadiul prodromal al AD, studiul raportat mai sus a imitat o potențială intervenție terapeutică în stadiul incipient al bolii. Rezultatele susțin teza că țintirea astrocitelor la începutul patologiei ar putea avea un impact pozitiv.

Alte studii foarte recente susțin această opinie. Rapoartele grupului Dr. Escartin au modulat activarea astrocitelor la șoarecii de 9-luni 3xTg-AD. Reglarea în jos a căii JAK2-STAT3 a restabilit complet modificările sinaptice precoce și de potențare pe termen lung la șoareci [207], a îmbunătățit memoria pe termen scurt și a redus comportamentul de anxietate [176], susținând astfel ipoteza că țintirea astrocitelor în stadiile foarte incipiente. de AD ar putea fi benefică.

Valoarea potențială de translație a PEA ultramicronizată sau co-micronizată ca strategie terapeutică preventivă în AD este coroborată de siguranța și tolerabilitatea sa, deoarece este deja pe piața umană și veterinară ca aliment pentru scopuri medicale speciale și, respectiv, furaj complementar.

Au fost efectuate unele studii pe oameni unice sau cu puține cazuri, care arată rezultate favorabile în îmbunătățirea MCI și a demenței frontotemporale [305,306], în recuperarea după accident vascular cerebral [307] și în gestionarea durerii neuropatice asociate cu neuroinflamația [308].

4. Concluzii

În ciuda cercetărilor de bază și medicale spasmodice și a existenței unor terapii aprobate, există o nevoie clinică uriașă nesatisfăcută de terapii eficiente pentru AD, în special tratamente care sunt menite să abordeze baza biologică a patologiei pentru a modifica în mod favorabil cursul pe termen lung. Medicamentele aprobate în prezent nu vizează patologia de bază a AD, deoarece oferă doar efecte benefice modeste unui subgrup mic de pacienți.

Mai mult decât atât, nu sunt disponibile tratamente pentru a contracara AD în stadiul său incipient, ceea ce ar putea reprezenta cel mai bun moment pentru a începe terapia. Într-adevăr, o depunere în plăci amiloide, urmată de markeri ai neurodegenerării, patologiei tau și reducerea volumului creierului, inițiază cu decenii înainte de apariția semnelor clinice observabile.

Disfuncțiile astrocitelor au fost legate de modificările moleculare observate în AD, reprezentând astfel o țintă promițătoare pentru managementul bolii. Cu toate acestea, modificările morfofuncționale care apar în astrocite variază în funcție de stadiul patologiei. Prin urmare, moleculele capabile să corecteze disfuncțiile astrocitelor ar putea reprezenta o strategie farmacologică promițătoare.

Revizuind constatările literaturii de specialitate, singurul compus de până acum care pare să exercite acest efect este PEA.

Studiul nostru anterior a arătat într-adevăr capacitatea PEA de a normaliza modificările astrocitelor observate într-un model experimental de AD, șoarecii 3xTg-AD, dotați cu validități faciale, constructive și predictive, readucându-i la o stare homeostatică. Aceea și alte posibilități ale noilor abordări terapeutice reprezintă o rampă de lansare importantă pentru dezvoltarea de terapii pentru o boală încă incurabilă, cum ar fi AD.

Contribuții autor: Conceptualizare, CS; resurse, CS și LS; scriere-pregătire schiță originală, RF, MV și CS; pregătirea figurilor și a tabelelor, GM, RF și MV; scriere-revizuire și editare, MV, LS și CS Toți autorii au citit și au fost de acord cu versiunea publicată a manuscrisului.

Finanțare: Această cercetare nu a primit finanțare externă.

Declarația Comitetului de revizuire instituțională: Nu se aplică.

Declarație de consimțământ informat: Nu se aplică.

Conflicte de interese: Marta Valenza dezvăluie un contract anterior pe termen de muncă (2019–2020) cu Epitech Group SpA, care era deja închis la momentul pregătirii prezentului articol de recenzie. Ceilalți autori nu declară niciun conflict de interese.

Referințe

1. FDA. Reuniunea Comitetului Consultativ pentru Droguri pentru Sistemul Nervos Central și Periferic (PCNS). 2020. Disponibil online:https://www.fda.gov/advisorycommittees/advisory-committee-calendar/november-6-2020-meeting-peripheral-andcentral-nervous-system-drugs-advisory-committee-meeting (accesat la 6 noiembrie 2020).

2. Sevigny, J.; Chiao, P.; Bussiere, T.; Weinreb, PH; Williams, L.; Maier, M.; Dunstan, R.; Salloway, S.; Chen, T.; Ling, Y.; et al. Anticorpul aducanumab reduce plăcile Abeta în boala Alzheimer. Natura 2016, 537, 50–56. [CrossRef]

3. Ayton, S.; Bush, AI beta-amiloid: necunoscutele cunoscute. Imbatranire Res. Rev. 2021, 65, 101212. [CrossRef]

4. 2020 Boala Alzheimer fapte și cifre. Dementul Alzheimer. 2020, 16, 391–460. [CrossRef]

5. Reitz, C.; Rogaeva, E.; Beecham, GW Boala Alzheimer cu debut tardiv vs nonmendelian cu debut precoce: O distincție fără diferență? Neurol. Genet. 2020, 6, e512. [CrossRef]

6. Matsuzaki, T.; Sasaki, K.; Tanizaki, Y.; Hata, J.; Fujimi, K.; Matsui, Y.; Sekita, A.; Suzuki, SO; Kanba, S.; Kiyohara, Y.; et al. Rezistența la insulină este asociată cu patologia bolii Alzheimer: studiul Hisayama. Neurologie 2010, 75, 764–770. [CrossRef]

7. Ott, BR; Lafleche, G.; Whelihan, WM; Buongiorno, GW; Albert, MS; Fogel, BS Conștientizarea afectată a deficitelor în boala Alzheimer. Alzheimer Dis. conf. univ. dezordine. 1996, 10, 68–76. [CrossRef] [PubMed]

8. Kivipelto, M.; Mangialasche, F.; Ngandu, T. Intervenții de stil de viață pentru a preveni tulburările cognitive, demența și boala Alzheimer. Nat. Rev. Neurol. 2018, 14, 653–666. [CrossRef]

9. Steen, E.; Terry, BM; Rivera, EJ; Cannon, JL; Neely, TR; Tavares, R.; Xu, XJ; Baghete, JR; de la Monte, SM Deteriorarea expresiei insulinei și a factorului de creștere asemănător insulinei și a mecanismelor de semnalizare în boala Alzheimer – este acest diabet de tip 3? J. AlzheimerDis. 2005, 7, 63–80. [CrossRef]

10. Macara, PK; Walker, R.; Hubbard, RA; Li, G.; Nathan, DM; Zheng, H.; Haneuse, S.; Meșteșug, S.; Montine, TJ; Kahn, SE; et al. Nivelurile de glucoză și riscul de demență. N. Engl. J. Med. 2013, 369, 540–548. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com