Sinapsele simetrice și asimetrice care conduc la tulburări neurodegenerative Partea 2

2.2. Cotransportatori cationi-cloruri

Semnalizarea ionotropă GABAergică este susținută în primul rând de gradienta ionilor de clorură care traversează membrana plasmatică [57]. În neuronii maturi, transmisia obișnuită mediată de GABAA duce la hiperpolarizare permițând intrarea ionilor Cl− care cresc concentrația intracelulară de clorură ([Cl−]i) (Figura 2) [26,57].

Studii recente au descoperit că există o relație strânsă între concentrația de clorură intracelulară și memorie. Ionii de clorură sunt un tip de ion care se găsește în mod obișnuit în organisme. Nivelul său de concentrație intracelulară poate afecta activitatea neuronală și transmiterea sinaptică. Prin urmare, menținerea unei concentrații intracelulare adecvate de clorură este esențială pentru funcționarea normală a neuronilor.

Această descoperire poate fi de mare importanță pentru înțelegerea mecanismului de formare și stocare a memoriei. Când învățați și memorați lucruri noi, tiparele de activitate ale neuronilor, în special eficiența și plasticitatea transmisiei sinaptice, se vor schimba semnificativ. Dacă concentrația de clorură intracelulară este instabilă, apariția acestor modificări poate fi perturbată, ducând la probleme precum afectarea memoriei.

Prin urmare, menținerea unei concentrații intracelulare adecvate de clorură poate promova funcționarea normală a neuronilor și poate îmbunătăți nivelul de memorie. Rezultatele studiilor experimentale relevante au arătat că prin reglarea ionilor de clorură, funcția cognitivă și abilitățile de învățare și memorie pot fi îmbunătățite în mod eficient.

Pe scurt, există o relație strânsă între concentrația de clorură intracelulară și memorie. Menținerea unui nivel adecvat de concentrație de clorură poate promova funcționarea normală a neuronilor și poate îmbunătăți nivelul de memorie. Această descoperire ne oferă o nouă perspectivă pentru înțelegerea mecanismului de formare și stocare a memoriei și, de asemenea, oferă noi idei pentru tratamentul viitor al bolilor neurologice, cum ar fi afectarea memoriei. Se poate observa că trebuie să îmbunătățim memoria, iar Cistanche poate îmbunătăți semnificativ memoria deoarece are efecte antioxidante, antiinflamatorii și anti-îmbătrânire, care pot ajuta la reducerea oxidarii și a reacțiilor inflamatorii din creier, protejând astfel sănătatea sistemul nervos. În plus, Cistanche poate promova, de asemenea, creșterea și repararea celulelor nervoase, sporind astfel conectivitatea și funcția rețelelor neuronale. Aceste efecte pot ajuta la îmbunătățirea memoriei, a capacității de învățare și a vitezei de gândire și pot preveni, de asemenea, apariția disfuncțiilor cognitive și a bolilor neurodegenerative.

Faceți clic pe cunoașteți modalități de îmbunătățire a funcției creierului

Menținerea [Cl−] I depinde în principal de cotransportatorii cationi-clorură, unde cotransportatorii Na+-K{+-2Cl− (NKCC) și cotransportatorii K+-Cl− (KCC) sunt cel mai important în SNC [26,58].

Izoforma NKCC1 este singura exprimată în SNC, iar funcția sa este de a crește [Cl−]i. În schimb, izoforma KCC2 este principala responsabilă pentru scăderea [Cl−] I în neuronii maturi [26,58].

A fost bine documentat că, în unele condiții patologice, Cl; poate fi dereglat, ducând la un efect de depolarizare mediat de receptorii GABAA (Figura 2) [59]Acest lucru este motivat în primul rând de o expresie ridicată a NKCCl și o expresie scăzută a KCC2, conducând la un [Cl-] mai mare; comparativ cu concentrația extracelulară de clorură(Clle) [57,58,60.

Principala cascadă celulară implicată în reglarea NKCCl și KCC2 în urma stresului osmotic ([Cl-] scăzut;) este calea With-No-Lizină (K) (WNK), care în cele din urmă fosforilează atât NKCC1 cât și KCC2 cu rezultate opuse: NKCC1 este activat în timp ce KCC2 este inhibat (Figura 2) [61,62].

Există dovezi convingătoare care arată o creștere a expresiei neuronale NKCC1 imediat după accidentul vascular cerebral ischemic, un eveniment care contribuie la hiperexcitabilitatea celulară și moartea celulară [45,60,63–66]. Wang și colegii [60] au arătat că NKCC1 este reglat semnificativ în neuronii corticali de la 3 ore la 48 de ore după ischemie cerebrală focală într-un model de șobolan.

Tratamentul farmacologic acut folosind bumetanida, un medicament inhibitor al NKCC1, a relevat un efect neuroprotector prin creșterea supraviețuirii neuronale într-un model in vitro de accident vascular cerebral [45]. Acest lucru este în concordanță cu rezultatele anterioare in vivo care arată o reducere a volumului infarctului, precum și a morții celulelor necrotice ischemice, mai ales remarcabil atunci când bumetanida a fost aplicată înainte de leziune [60,63,67,68].

Un studiu recent a arătat că inhibarea NKCC1 din ziua a 7-a post-accident vascular cerebral a îmbunătățit încolțirea axonală din neuronii nevătămați, rezultând o îmbunătățire semnificativă a comportamentului [66]. După cum s-a arătat anterior, accidentul vascular cerebral declanșează calea de semnalizare WNK care duce atât la activarea NKCC1, cât și la inhibare. a KCC2 prin fosforilare (Figura 2) [62,69].

Într-adevăr, activarea căii de semnalizare WNK a crescut semnificativ activitatea NKCC1 în neuronii corticali și striatali la 6 și 24 de ore după accidentul vascular cerebral ischemic la șoareci [65]. Aceste constatări sugerează că blocarea activării cascadei WNK oferă un nou obiectiv terapeutic pentru a îmbunătăți rezultatul după accident vascular cerebral prin țintirea activării NKCC1 [62,69-72].

Spre deosebire de ceea ce s-a observat pentru NKCC1, cantitatea de KCC2 atât la nivelul ARNm, cât și la nivelul proteinei a fost reglată în jos atât în ​​modelele de accident vascular cerebral ischemic de șobolan, cât și de șoarece [45,64,66,73,74]. În mod curios, în timp ce nivelurile de KCC2 din membrana plasmatică sunt semnificativ reduse la 3 h post-ischemie [74], există o scădere progresivă a nivelurilor de KCC2 total dat fiind că este semnificativă în zilele 1 și 7 post-accident vascular cerebral, dar nu la 2 ore după leziune [64].

Prin urmare, a fost propusă o relație între o expresie menținută a KCC2 de-a lungul timpului și rata de supraviețuire pe termen lung a neuronilor [64], care a fost susținută recent [26,74]. În acest studiu, neuronii piramidali hipocampali au avut niveluri regulate de KCC2 și nu au afișat semnale de deteriorare la 6 ore după accident vascular cerebral, dar au început să degenereze când nivelurile KCC2 au scăzut la 48 de ore după accident vascular cerebral [26].

În mod similar, o blocare acută a căilor din amonte care inhibă KCC2 a arătat o supraviețuire neuronală crescută în urma unui incident ischemicinc la șoareci [74]. Prin urmare, toate aceste dovezi par să indice reglarea în sus a KCC2 ca o țintă terapeutică pentru a proteja împotriva morții celulare induse de accident vascular cerebral.

Cu toate acestea, similar cu manipularea semnalizării GABA, este o provocare să descifrezi intervalul dintre fazele acute și de recuperare la om și, prin urmare, să găsești punctul corect în care să schimbi expresia/activitatea KCC2 de la crescut la scăzut pentru a obține un rezultat funcțional suplimentar după accident vascular cerebral ischemic [26]. În rezumat, blocarea NKCC1 în timpul primei ore după accident vascular cerebral are un efect remarcabil asupra rezultatelor neuronale prin reducerea morții necrotice.

De asemenea, creșterea nivelului de KCC2 prezintă un rol benefic cel puțin în faza acută, ceea ce ridică întrebarea interesantă a ceea ce s-ar întâmpla dacă KCC2 ar fi manipulat în faza post-acută/cronică, deoarece niveluri mai mari de KCC2 ar induce hiperpolarizare mediată de GABA conducând la un curent tonic. ca efect.

3. Boala Alzheimer

Boala Alzheimer (AD) este caracterizată clinic ca o afectare progresivă a memoriei și a dizabilităților cognitive și este cea mai frecventă tulburare neurodegenerativă a vârstnicilor din țările dezvoltate.

Cele două semne distinctive clasice ale AD sunt plăcile de amiloid (depozite extracelulare de amiloid-peptidă [A]) și încurcăturile neurofibrilare (NFT, agregate filamentoase intracelulare de tau) [75], patologia tau fiind mai corelată cu neurodegenerarea și tulburările cognitive decât patologia plăcii. [76].

Deși tau a fost considerată o proteină asociată microtubulilor axonali de mulți ani [77], progresele recente au demonstrat că tau joacă roluri importante ca proteină sinaptică, deoarece modificările în structura sau expresia sa afectează plasticitatea sinaptică [78-82].

Unul dintre cele mai caracteristice simptome ale AD este pierderea memoriei [83]. Hipocampusul este principala zonă responsabilă de stocarea, întreținerea și procesarea memoriei, unde plasticitatea sinaptică, atât LTP, cât și LTD, joacă un rol esențial [84]. Aici, vom trece în revistă cele mai recente progrese în rolul tau la sinapsele asimetrice atât în ​​​​condițiile de sănătate, cât și în cele patologice.

3.1. Tau fiziologic în sinapse

Deși prezența tau în dendrite și sinapse s-a crezut inițial că apare doar în timpul dezvoltării neuronale sau în condiții patologice [85], dovezile acumulate raportează tau fiziologic la dendrite și postsinapse [78,79,83,86,87], inclusiv creierul uman [88].

Această localizare a tau în domeniul somatodendritic poate fi atribuită unei translații locale [89] sau difuziei din domeniul axonal [90]. În mod curios, există și o translocare naturală a tau din dendrite în zona postsinaptică a sinapselor asimetrice în urma LTP [91]. Tau poate fi, de asemenea, transportat de la terminalele pre-la post-sinaptice în timpul activității neuronale atât în ​​condiții fiziologice, cât și patologice [92-94].

După cum s-a menționat anterior, tau-ul sinaptic joacă roluri diferite în afară de dinamica microtubulilor și transportul axonal și este implicat în formarea, întreținerea și plasticitatea sinapselor, precum și în semnalizarea neuronală [86,95–97). Într-adevăr, tau este un mediator cheie în densitatea crescută a coloanei vertebrale determinată de factorul neurotrofic derivat din creier (BDNF) [95].

O importanță fiziologică relevantă este complexul pe care tau îl formează atât cu kinaza Fynază, cât și cu PSD-95, deoarece poate interacționa cu receptorii NMDA sau AMPA, conectând tau cu receptorii glutamatergici [86,87,98–100]. Tau nefosforilat contribuie la inducerea LTP [79,91,101]. Tau suferă diferite modificări post-translaționale (de exemplu, fosforilare sau acetilare) la diferite situsuri de reglare care afectează funcția proteinei [102].

Glicogen sintaza kinaza-3 beta (GSK3) reprezintă una dintre cele mai proeminente tau kinaze, iar funcția sa este puternic influențată de tiparele activității neuronale care în cele din urmă induc plasticitatea sinaptică.

Există o cale bidirecțională prin care fosforilarea fiziologică a tau mediată de GSK3 este necesară pentru a induce LTD hipocampal [79], dar și stimulii inductori de LTD cauzează fosforilarea tau mediată de GSK3 -într-o manieră dependentă de receptorul NMDA [78,79,87] ].

Concret, tau are o influență principală în traficul declanșat de NMDA al receptorilor AMPA din sinapse prin promovarea internalizării lor prin calea GSK3/proteina care interacționează cu calea C kinazei -1 (PICK1), care este cheia pentru inducția LTD [79,103-105].

Acest lucru sugerează că numai inducerea LTD este asociată cu fosforilarea tau ca o țintă în aval a activității GSK3, deoarece experimentele cu pierderea funcției tau au blocat inducerea LTD, dar nu LTP [78], iar activitatea GSK3 este inhibată în timpul inducerii LTP. [106].

3.2. Tau patogen în sinapse

Deși tau este necesar în zona postsinaptică, ea acționează și ca mediator al deficitelor sinaptice legate de AD [107]. Un studiu proteomic recent efectuat în țesutul post-mortem de la pacienții cu AD a arătat că tau hiperfosforilat interacționează direct cu proteinele care reglează plasticitatea sinaptică [108]. Cu toate acestea, aceste patologii sinaptice asociate cu tau pot fi observate chiar înainte de formarea NFT-urilor [109,110] și pot fi cauzate de mecanisme diferite.

Hiperfosforilarea tau provoacă majoritatea caracteristicilor sinaptice patologice observate în AD prin creșterea localizării greșite a tau din compartimentul axonal în compartimentul tesomatodendritic, unde se agregează în oligomeri [80,111]. Într-adevăr, ADbrains arată niveluri scăzute de proteine ​​​​fosfatază 2 (PP2A), o fosfatază implicată în reglarea AMPAR-urilor din membrană.

În consecință, tratamentele care cresc PP2Alevels îmbunătățesc rezultatul funcțional în modelele animale de AD [110]. Creșterea tau-ului hiperfosforilat la dendrite declanșează diferite căi care stau la baza slăbirii sinapsei patologice. De exemplu, s-a raportat că există o tăiere specifică a sinapselor asimetrice care este efectuată de microglia și indusă de tau hiperfosforilat [80,82].

În plus, tau aberant este implicat critic în cifra de afaceri și traficul de NMDA și AMPAR-uri legate de blocarea LTP asimetrică. Tau mediază mișcarea laterală a NMDAR de la sinapse la regiunile extrasinaptice [112], iar hiperfosforilarea tau la serina 396 a fost sugerată ca un amplificator al acestei difuzii [79,113].

De asemenea, diferite tipuri aberante de tau scad gruparea sinaptică a ambelor receptori NMDA și AMPA [101,114–117]. Recent, utilizarea spectrometriei de masă a permis detectarea scăderilor semnificative ale AMPAR-urilor și NMDAR-urilor situate la fracția PSD într-un model de șoarece al AD [80]. În general, inducerea LTP la sinapsele asimetrice este compromisă, ceea ce se termină în cele din urmă cu pierderea coloanelor dendritice [118].

Un nou studiu de la Mijalkov et al. [81] a dezvăluit că pierderea coloanelor dendritice la indivizii AD are loc în locații grupate și nu ca o pierdere aleatorie. Acest fapt, adăugat la reducerea curenților postsinaptici excitatori miniaturali (mEPSC) printr-o scădere postsinaptică a grupării AMPA [114], are ca rezultat o transmisie sinaptică asimetrică compromisă.

Principalul jucător care stă la baza acestui LTD hiperactiv este din nou GSK3, ceea ce duce la fosforilarea aberantă a tau la compartimentul somatodendritic și nu la axon, așa cum se credea mai întâi [87,119,120].O realizare recentă și surprinzătoare a venit din studiul lui Park și colegii [100], unde ei au descris legătura dintre NMDAR, complexul tau/PSD-95 și sintetaza oxidului nitric neuronal prin care tau hiperfosforilat perturbă această asociere și duce la disfuncția endotelială.

Acest studiu evidențiază complexitatea din spatele tauopatiilor, inclusiv AD, unde multe proteine ​​implicate în slăbirea sinapselor pot juca și alte roluri care stau la baza disfuncției creierului. În prezent, mai multe studii epigenomice asupra țesutului AD uman au dezvăluit că diferite regiuni ale creierului afectate de patologia tau suferă modificări ale acetilului de histonă care dereglează transcripția [108,121,122].

Urmând aceste linii, o altă linie nouă și promițătoare de investigație indică relația dintre tauagregate și diferite molecule de ARN, deoarece acestea pot fi găsite împreună în citosol și nucleu [123]. Concentrațiile mari de oligomeri tau au un efect direct asupra petelor nucleare prin modificarea compoziției, organizării și dinamicii lor [123], ceea ce deschide o nouă fereastră pentru a studia modul în care aceste modificări determinate de tau în procesarea ARN pot avea impact asupra dinamicii receptorilor neurotransmițătorilor [124].

Un alt mecanism care poate provoca plierea greșită a tau-ului și formarea ulterioară a versiunii sale patogene este depunerea extracelulară de A [125]. Un studiu izbitor de la Fani și colegii [126] a arătat că oligomerii A extracelulari pot activa în principal NMDAR-urile extrasinaptice, dar și AMPAR-urile într-o măsură mai mică.

Acest lucru se realizează prin interacțiunea cu membrana lipidică care îi perturbă proprietățile mecanice, ducând la modificări ale mecanosensibilității receptorilor (Figura 3) [126]. Deoarece kinaza GSK3 poate fi activată de NMDARs [87], nu ar fi ciudat să speculăm că această activare mediată de mecanosensibilitate a NMDAR-urilor poate crește activitatea GSK3 și poate promova hiperfosforilarea tau (Figura 3).

GSK3 kinaza este, de asemenea, principalul factor care conectează A extracelular cu tau intracelular, deoarece inhibarea GSK3 blochează creșterea tau fosforilată și, prin urmare, previne afectarea LTP indusă de A [101,127]. Similar cu ceea ce este descris mai sus, tratamentele cu oligomeri A măresc locația dendritică/sinaptică a tau fosforilat [91], dar numai atunci când tau este deja fosforilat [128].

Alte kinaze pot fi, de asemenea, implicate în funcția aberantă oftau indusă de A. De exemplu, Wu și colab. [129] au obținut date proteomice care sugerează că A activează kinaza 5 dependentă de ciclină (CDK5) care în cele din urmă fosforilează situsurile asinaptice tau.

Agregatele Tau pot recruta și pliază greșit tau monomeric naiv și astfel corupă tau sănătos, răspândind leziunile neuronale într-un proces numit însămânțare (Figura 3) [130]. Acest proces are o relevanță majoră, deoarece s-a descoperit recent că însămânțarea tau-ului sinaptic începe cu mult înainte ca patologia să poată fi detectată în creierul AD uman [94,131].

Interesant, Dujardin et al. [132] au descoperit recent că o activitate de însămânțare mai mare se corelează în mod alarmant cu rata de progresie clinică a AD. Mai mult, această activitate de însămânțare a fost legată în mod semnificativ de fosforilarea în mai multe locuri, așa cum arată rezultatele spectrometriei de masă [132].

Două căi majore sunt implicate în diseminarea tau coruptă: (1) călătoria între neuroni prin sinapse și (2) translocarea directă în spațiul extracelular traversând membrana plasmatică [94,125,133].

Similar cu oligomerii A extracelulari, oligomerii extracelulari tau declanșează însămânțarea și determină agregarea tau intracelular monomerică și deplasarea lui greșită în compartimentul somatodendritic [134]. Acest mecanism este probabil implicat în inhibarea ridicată a LTP din hipocamp observată de Ondrejcak și colab. [135].

În mod promițător, un nou tratament farmacologic promovează înghițirea mediată de microglia a oligomerilor tau extracelulari și, prin urmare, blochează răspândirea patologiei tau în neuroni [82]. Această realizare deschide noi linii de investigație care abordează blocarea diseminării aberante a tau odată ce este eliberată în spațiul extracelular.

Reglarea în sus a acetilării tau reprezintă un mecanism nou care promovează declinul cognitiv la pacienții cu AD [136]. Acetilarea diferitelor lizine poate implica mecanisme patologice distincte, cum ar fi acumularea de forme toxice de tau și creșterea oligomerizării tau, care poate avea un efect semnificativ asupra codificării memoriei dependente de hipocamp, printre alte rezultate [119,136].

De exemplu, acetilarea la reziduuri specifice, cum ar fi K280/K281, are rezultate duble și negative, pierderea funcției de reglare a microtubulilor și câștigul agregării aberante a tau [137]. Legat de capacitatea tau de eliberare extracelulară și răspândire ulterioară, un studiu interesant de la Caballero și colegii [138] a dezvăluit că acetilarea reduce taudegradarea și crește locația sa extracelulară în creierul AD.

4. Boala Parkinson

Boala Parkinson (PD) este o boală neurodegenerativă cronică care implică moartea neuronilor dopaminergici nigrali prin combinarea diferiților factori, de exemplu, mediul, genetica, stresul oxidativ și/sau îmbătrânirea [139-141].

Dispariția progresivă a modulației DA în ganglionii bazali (BG) duce la simptomele motorii caracteristice PD, adică akinezie, bradikinezie, tremor de repaus și rigiditate [141]. Modificările adaptive la nivel sinaptic după epuizarea DA joacă un rol principal în dezvoltarea acestor simptome.

BG este compus din regiuni subcorticale interconectate care participă la o mare varietate de funcții ale creierului, cum ar fi programarea și execuția motorii și selecția acțiunilor, printre altele [142].

BG la mamifer cuprinde striatul (STR), segmentele externe și interne ale globului pallidus (GPe și, respectiv, GPi), subtalamicnucleul (STN) și substanța nigra pars compacta și pars reticulat (SNc și SNr, respectiv) (Figura 4) [142]. Inervațiile DAergice furnizate de neuronii SNc sunt esențiale pentru controlul funcțiilor BG, de exemplu, modularea proprietăților sinaptice (Figura 4) [143].

Prin urmare, degenerarea neuronilor DA duce la modificări sinaptice care stau la baza apariției simptomelor motorii PD [143,144]. Atât sinapsele simetrice, cât și cele asimetrice sunt prezente de-a lungul diferiților nuclei BG și sunt modulate de terminalele DAergice.

După denervarea DA, ambele sinapse suferă modificări majore care stau la baza simptomelor motorii ale PD. Aici, vom prezenta simetria sinaptică în diferitele nuclee BG și cum se schimbă după moartea neuronilor DA.

For more information:1950477648nn@gmail.com