A lua legatura:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Akiko Mizunoa,*, Helmet T. Karima, Maria J. Lya,b, Ann D. Cohena, Brian J. Lopresti,

Chester A. Mathisc, William E. Klunka, Howard J. Aizensteina, d, Beth E. Snitze aDepartamentul de Psihiatrie, Universitatea din Pittsburgh, Pittsburgh, PA, SUA bDepartamentul de Neurostiinte, Universitatea din Pittsburgh, Pittsburgh, PA, SUA cDepartamentul de Radiologie , Universitatea din Pittsburgh, Pittsburgh, PA, SUA dDepartamentul de Bioinginerie, Universitatea din Pittsburgh, Pittsburgh, PA, SUA eDepartamentul de Neurologie, Universitatea din Pittsburgh, Pittsburgh, PA, SUA

Cistanche herba poate îmbunătăți memoria

Abstract

Context: Declinul cognitiv subiectiv (SCD) poate fi o manifestare precoce a bolii Alzheimer preclinice. Nivelul crescut de amiloid-(A) este o corelație a simptomelor MSC la unii indivizi. Corelațiile neuronale subiacente ale simptomelor SCD și asocierea lor cu A nu sunt cunoscute. SCD este o afecțiune eterogenă, iar rezerva cognitivă poate explica diferențele individuale în corelațiile sale neuronale.

Obiectiv: Am investigat asocierea dintre activarea creierului în timpulmemoriesimptome de codificare și SCD, precum și cu A, în rândul persoanelor în vârstă. De asemenea, am testat rolul moderator al educației (un indice de rezervă cognitivă) asupra asociațiilor.

Metode: Am măsurat activarea creierului în timpul „numelui facial”memorie-codificarea sarcinii fMRI și depunerea A cu Pittsburgh Compound-B (PiB)-PET în rândul persoanelor mai în vârstă din punct de vedere cognitiv normal (n= 63, vârsta medie 73,1 ± 7,4 ani). Am testat asocierile dintre activarea și simptomele SCD prin măsuri de auto-raportare, A și interacțiunile cu educația.

Rezultate: Activarea nu a fost direct asociată cu simptomele SCD sau cu A. Cu toate acestea, educația a moderat asocierea dintre activarea și simptomele SCD în rețeaua de control executiv, rețeaua de proeminență și regiunile subcorticale. Simptomele SCD mai mari au fost asociate cu o activare mai mare la cei cu studii superioare, dar cu o activare mai mică la cei cu studii mai mici.

Concluzie: Simptomele SCD au fost asociate cu diferite modele de activare a creierului în perioada extinsămemoriesistem în funcţie de nivelul rezervei cognitive. Simptome mai mari de SCD pot

reprezintă o saturație a compensației neuronale la indivizii cu rezervă cognitivă mai mare, în timp ce poate reflecta diminuarea resurselor neuronale la indivizii cu rezervă cognitivă mai mică.

Cuvinte cheie: amiloid; rezerva cognitivă; RMN funcțional; PiB-PET; dementa preclinica; declinul cognitiv subiectiv

INTRODUCERE

Declinul cognitiv subiectiv (SCD) se referă la declinul auto-experimentat al funcției cognitive, în ciuda funcționării cognitive normale măsurate obiectiv. S-a sugerat că SCD poate reprezenta o stare de tranziție timpurie de la îmbătrânirea normală la deficiență cognitivă ușoară (MCI) și în cele din urmă boala Alzheimer (AD) [1,2]. Simptomele SCD sunt asociate cu depunerea de amiloid (A) [3-5]. Cu toate acestea, corelațiile neuronale ale SCD și asocierile sale cu riscul de progresie viitoare nu sunt bine înțelese.

SCD este de obicei caracterizat prin subiectivmemorieplângeri sau depreciere [6]. Studiile anterioare de rezonanță magnetică funcțională (fMRI) ale SCD s-au concentrat în mare măsură pememoriecare codifică [7-9] și au arătat hipoactivarea hipocampului asociată cu SCD [7] și hiperactivarea cortexului prefrontal dorsolateral (DLPFC) [7, 9]. În contextul succesuluimemoriecodificarea, simptomele subiective SCD au fost asociate cu activarea în rețea în modul implicit (DMN) [8]. Aceste rezultate sunt oarecum amestecate în ceea ce privește regiunile creierului, precum și hipo- versus hiperactivare, totuși toate studiile au sugerat o activare neuronală modificată pentru a menține funcția de memorie în SCD. Toți au sugerat că activarea neuronală modificată poate reflecta compensarea neuronală [10], care apare ca răspuns la neuropatologia AD precoce (de exemplu, A) [11]. Cu toate acestea, relația dintre activarea neuronală indusă de sarcină și neuropatologia AD nu a fost investigată direct în SCD.

Un alt aspect care nu este bine înțeles în SCD este modul în care eterogenitatea sau diferențele individuale se pot manifesta în ceea ce privește activarea neuronală funcțională. Etiologia și progresia bolii în SCD sunt eterogene la nivel de indivizi [12]. Pentru a explica diferențele individuale de rezistență față de riscul de demență, Stern [10, 13] a postulat teoria rezervei cognitive: indivizii variază în gradul de menținere eficientă a capacității cognitive în fața patologiei neuronale. Rezerva cognitivă este aproximată prin măsuri indirecte, cum ar fi educația, IQ, alfabetizarea și complexitatea ocupațională. Rolul educației privind riscul de progresie a bolii în SCD are constatări inconsecvente în literatură. Mai puțini ani de educație în SCD au fost asociați cu riscul de a progresa la MCI sau AD într-o clinică de cercetare [14]. Cu toate acestea, într-un studiu mare pe populație [15], învățământul superior în SCD a fost asociat cu un risc mai mare de progresie la AD, în contrast cu efectul protector al educației observat pe scară largă în alte studii (vezi [16] pentru o revizuire) . Cortexul frontal [17] și regiunile posterioare de control cognitiv [18] au fost sugerate ca centre funcționale ale rezervei cognitive. Alături de regiunile prefrontale, o revizuire sistematică a sugerat că rețeaua de atenție dorsală (adică câmpul ocular frontal, sulcus intraparietal) poate sta la baza rezervei cognitive prin activitate compensatorie la adulții în vârstă și poate fi asociată cu patologia AD [19].

Acest studiu și-a propus 1) să caracterizeze corelațiile neuronale ale simptomelor SCD utilizând fMRI în timpul amemoriesarcină de codificare; 2) să examineze rolul lui A utilizând tomografia cu emisie de pozitroni (PET) pentru a înțelege mai bine activarea creierului în asociere cu patologia AD; și 3) să exploreze modul în care educația, un proxy pentru rezerva cognitivă, poate modera relația dintre activarea creierului și indicii de risc de AD (simptome SCD și A). Am selectat sarcina de codificare asociativă a memoriei (nume facial), deoarece această sarcină bine validată a fost utilizată pe scară largă pentru a caracteriza modificările neuronale din spectrul AD (de exemplu, [20-22]). Pentru a ajuta la interpretarea oricăror modificări neuronale identificate în SCD, am considerat rețelele (de exemplu, rețeaua salience, rețeaua de control executiv) ca un context util pentru a face inferențe despre bazele neuronale la nivelul întregului sistem [23].

METODE

O descriere detaliată a metodelor utilizate în acest studiu poate fi găsită în Materialele suplimentare.

Designul studiului și participanții

Am analizat datele de la 63 de persoane mai în vârstă din punct de vedere cognitiv normali (vârsta medie=73,1 ± 7,4) cu simptome diferite de SCD (Tabelul 1). Participanții au fost analizați din două eșantioane de studiu: voluntari pacienți auto-referiți la un cadru academicmemorieclinică (n= 22) și voluntari din comunitate pentru un studiu de neuroimagistică (n= 41).

Participanții de lamemorieclinica au fost abordate și recrutate după ce s-au auto-referit pentru evaluare la Centrul de Cercetare a Bolii Alzheimer de la Universitatea din Pittsburgh (ADRC). Criteriile de includere pentrumemorieparticipanții la clinică au fost: 1) vârsta de 50 de ani și peste; 2) îngrijorare subiectivă semnificativă clinic cu privire la modificările cognitive; 3) funcție cognitivă obiectivă normală și 4) fluent în limba engleză. Funcția cognitivă normală a fost definită ca nu mai mult de două scoruri cu o abatere standard sub normele ajustate în funcție de vârstă pe o baterie neuropsihologică și adjudecarea funcției cognitive normale într-o conferință de consens de diagnostic.

Voluntarii din comunitate au fost recrutați prin reclame, iar criteriile lor de includere au fost: 1) vârsta de 65 de ani și peste; 2) funcţia cognitivă obiectivă normală; și 3) fluent în engleză. Toți participanții au finalizat o evaluare neuropsihologică multi-domeniu și au fost revizuiți de o conferință de consens de diagnostic care a inclus cel puțin doi dintre aceiași anchetatori (autori BES și WEK) în cadrul ADRC. Determinarea funcției cognitive normale a fost comparabilă cu cea din cadrul ADRC. Criteriile de excludere pentru toți participanții au fost: 1) diagnosticul de MCI sau demență; 2) istoric de afecțiuni neurologice sau psihiatrice majore; 3) stare medicală curentă sau medicamente care pot afecta funcția cognitivă; 4) depresia clinică actuală (cotată peste limita clinică comună de 15 pe Scala de depresie geriatrică) și 5) contraindicații pentru scanările RMN sau PET.

Descrieri mai detaliate ale criteriilor de includere/excludere au fost raportate anterior [24]. Am exclus un participant din cauza acoperirii slabe fMRI în regiunea temporală inferioară și trei participanți din cauza mișcării excesive (adică, mai mult de 20% din datele privind starea de repaus identificate ca smucituri [25]) cu un eșantion final de n{{ 5}}. Toți participanții au furnizat consimțământul informat în scris conform protocoalelor aprobate de Consiliul Instituțional de Revizuire al Universității din Pittsburgh.

Auto-raport, evaluări neuropsihologice și demografice

Au fost utilizate trei măsuri ale simptomelor SCD auto-raportate:MemorieChestionar de funcționare (MFQ) [26]; Chestionarul Eșecurilor Cognitive (CFQ) [27]; și Scala Subjective Cognitive Complaint (SCCS) [28]. Fiecare scală a fost transformată în scoruri Z folosind medii ajustate în funcție de vârstă din studiile publicate [5, 29, 30] și abaterile standard (SD) de la răspunsurile participanților actuali. După inversarea MFQ (astfel încât valorile mai mari indică simptome SCD mai grave), am calculat o medie a scorurilor Z. Am definit acest scor compus ca „simptome SCD” și l-am inclus în analize ca o variabilă continuă care indică severitatea simptomelor SCD. Această abordare de măsurare continuă a fost utilizată într-un studiu anterior fMRI în SCD [8] și am folosit aceeași abordare aici.

Am folosit scorurile de reamintire imediată și întârziată ale figurii complexe Rey-Osterrieth modificate [31] ca indice al obiectivuluimemorieperformanță pentru a ne completa vizualmemorie-sarcina de codificare fMRI. Am transformat ambele scoruri în scoruri Z folosind medii ajustate în funcție de vârstă din studiile publicate anterior [32] și SD din răspunsurile participanților actuali. Apoi, am definit un obiectivmemoriescor ca medie a scorurilor Z. Cinci participanți au lipsit scorurile la testele de memorie din cauza unei modificări a bateriei de teste neuropsihologice; acești participanți au fost excluși din analizele corespunzătoare, dar incluși pentru analiza principală fMRI.

De asemenea, am măsurat nevroticismul cu inventarul NEO Five-Factor Inventory (FFI-3) [33] și l-am inclus ca o covariabilă pentru a lua în considerare influența nevroticismului ridicat raportat anterior în SCD [34] (detalii mai jos).

Participants self-reported years of education. We summarized participant characteristics for each education group [high school (≤ 12 years, n= 15), some college (> 12 and ≤ 16 years, n= 24), and post-college (>16 ani, n= 24)] și a efectuat procedura post-hoc ANOVA și HSD a lui Tukey pentru a evalua diferența de grup pentru fiecare variabilă (Tabelul 1).

Sarcina de asociere a numelui feței fMRI

Am folosit sarcina de asociere „nume de față”, care provoacă asociație perechememoriecodificare [20-22] (Figura 1 suplimentară). Această sarcină constă din trei faze: o sesiune pre-scanare, o sesiune fMRI în scaner și un test de scanare post-fMRI. În timpul sesiunii de pre-scanare, participanților li s-au arătat două perechi de nume de față (o femeie pe nume Linda și un bărbat pe nume Richard, vezi Figura suplimentară 1A) pentru a preda sarcina și pentru a stabili două asocieri familiare.

Apoi, în scanerul RMN, participanții au văzut o pereche de nume față timp de 5 secunde și au decis dacă numele „se potrivește” în mod subiectiv cu fața – care nu are un răspuns corect. Participanții au răspuns cu degetul arătător drept/stâng dacă numele se potrivește sau nu. Participanții au primit următoarele instrucțiuni: „Încercați să vă amintiți aceste combinații de nume de față; veți fi interogați după scanare”. În timpul blocurilor de codificare (adică, experimentale), participanților li s-au prezentat opt ​​perechi noi de nume de față. Blocurile de recunoaștere (adică de control) au fost identice cu blocurile experimentale, cu excepția perechilor de nume de față familiare învățate în timpul sesiunii de pre-scanare (Figura suplimentară 1A). Fețele au fost prezentate timp de 5 s fiecare, iar un semn alb plus a fost prezentat timp de 1 s după fiecare față. Blocurile au durat 48 s fiecare și au fost alternate cu o perioadă de fixare de 25 s. Fiecare bloc se repetă de două ori (5 min pentru 1 rulare). Participanții au repetat sarcina de trei ori (adică, trei alergări) și au văzut 50 de perechi cu nume de față: două perechi familiare și 48 de perechi noi.

În timpul testului de scanare post-fMRI, participanții au văzut o față cu două nume (Figura suplimentară 1B), unul văzut în scaner și unul nou și au fost rugați să aleagă numele văzut în scaner. Cu acest test post-scanare, am evaluat acuratețea recunoașteriimemorie(adică, performanța sarcinii - cât de precis participanții au recunoscut numele pe care l-au codificat în scaner) ca scor de recunoaștere post-scanare. Doi participanți lipseau acest scor, iar pentru participanții care nu au finalizat toate sesiunile, ne-am asigurat că testul lor post-scanare a folosit doar fețele pe care le-au văzut în scaner.

experiență cistanche

Achiziție de date PET

Datele privind emisiile PET au fost achiziționate pe scanere Siemens ECAT HR plus PET așa cum s-a descris anterior [35]. Pe scurt, participanții au fost poziționați în scaner la aproximativ 35 de minute după injectarea [11C]PiB (15 mCi). O scanare de transmisie de 10 minute a fost obținută folosind surse rotative de tije 68Ge/68Ga pentru a corecta atenuarea fotonului, urmată de o scanare de emisie de 20 de minute (cadre de 4 × 5 min) care începe la 50 de minute după injectarea [11C]PiB. Datele de emisie PET au fost reconstruite utilizând retroproiecție filtrată (Direct Inverse FourierTransform) într-o matrice de 128 × 128 × 63 cu dimensiuni voxel de 2,06 × 2,06 × 2,43 mm3. Imaginile au fost filtrate cu o fereastră Hann de 3 mm.

Achiziția datelor RMN

Datele RMN au fost colectate folosind un scaner 3T Siemens Trio TIM cu o bobină de cap de 12-canal. Au fost colectate secvențele structurale ale întregului creier: MPRAGE 3D sagital, FLAIR 2D axial, secvența ponderată T2-axială 3D (a se vedea Metodele suplimentare pentru parametri). O secvență axială EPI BOLD (dependentă de nivelul de oxigen din sânge) în timpul sarcinii de asociere a numelui feței a fost colectată cu timp de eco =32 ms, timp de repetiție=2000 ms, unghi de întoarcere=90 grade , câmp vizual=128 × 128, rezoluție 2 × 2 × 4 mm fără decalaj și factor de doi GRAPPA (GeneRalized Autocalibrating Partial Parallel Acquisition). Datorită acoperirii și plasării slabe, scanările sunt acoperite deasupra cerebelului până la cortexul motor. Partea cea mai superioară a cortexului motor (aproximativ 12 mm) și a cortexului orbitofrontal (aproximativ 18 mm de partea cea mai inferioară) nu erau acoperite.

Analiza datelor PET

Imaginile PET au fost corectate pentru mișcarea între cadre utilizând algoritmul de înregistrare automată a imaginii (AIR) (parametri optimizați pentru înregistrarea PET-la-PET) și au fost însumate peste 50-70 de minute după injecție. Imaginile RMN au fost decupate manual de craniu și reorientate cu planuri de imagine axiale paralele cu linia comisurii anterioare-posterior. [11C] Imaginile PiB au fost înregistrate la RMN-uri decupate de craniu folosind înregistrarea cu corp rigid în AIR v3.0 [36]. Datele imaginilor RM au fost redimensionate folosind transformarea spațială inversă pentru a se potrivi cu spațiul imaginii PET (128 × 128 × 63, dimensiunea voxelului=2,06 × 2,06 × 2,43 mm). Șase ROI au fost urmărite manual pe imaginea MR co-înregistrată pentru eșantionarea imaginii PET, așa cum s-a descris anterior [37, 38]. Concentrațiile regionale de radioactivitate din ROI au fost transformate în unități de valoare standardizată de absorbție (SUV) folosind doza injectată de PIB și masa corporală a participantului. SUV-ul a fost normalizat la absorbția nespecifică (cerebelul ca referință), obținând o măsură a raportului SUV (SUVR) care se compară favorabil cu măsurile complet cantitative ale retenției radiotrasorului specific [39]. SUVR-urile au fost corectate parțial în funcție de volum folosind o metodă validată anterior care corectează efectele de diluție ale semnalelor PET din cauza rezoluției spațiale limitate [40-43]. Am definit „A depunere” ca un SUVR global calculat ca media a șase SUV-uri regionale (cingulat anterior, cortex frontal, cortex temporal lateral, parietal).

cortex, precuneus și striat anteroventral), rezultând o variabilă continuă. Patru participanți le lipseau date PiB-PET, iar acești participanți au fost excluși doar din analizele corespunzătoare (adică, corelația dintre simptomele SCD și depunerea A, analiza de regresie în funcție de voxel pentru asocierea dintre activare și depunerea A).

Analiza datelor RMN

Preprocesare — datele MR au fost supuse unei preprocesări standard utilizând setul de instrumente Statistical Parametric Mapping (SPM12) în MATLAB2016b (MathWorks). Secvențele structurale au fost coreregistrate în MPRAGE, corectate de părtinire, segmentate în mai multe clase de țesuturi care au generat un câmp de deformare pentru a normaliza imaginile în spațiul MNI (Institutul Neurologic de la Montreal). O mască automată de volum intracranian a fost generată folosind un prag de 0,1 pe gri/alb/CSF (lichidul cefalorahidian), urmată de umplerea și închiderea imaginii în MATLAB și aplicată pe MPRAGE pentru a îndepărta craniul.

Datele funcționale au fost corectate în funcție de mișcare, coreregistrate pe MPRAGE decupat de craniu, normalizate (rezoluție izotropă de 2 mm) și netezite folosind un nucleu gaussian cu FWHM de 8 mm. Am calculat cinci măsuri rezumative ale mișcării folosind setul de instrumente ArtRepair (http://cibsr.stanford.edu/tools/human-brain-project/artrepair-software.html).

Am calculat volumul mediu al hipocampului stâng și drept folosind FIRST în FSL (Biblioteca de software FMRIB) pe MPRAGE dezbrăcat de craniu. FIRST folosește o abordare bazată pe model pentru a segmenta structurile subcorticale folosind modele bayesiene de formă și aspect.

Efectul sarcinii de modelare (test t cu un eșantion în funcție de voxel) - Am modelat sarcini de codificare (adică, condiție experimentală: perechi noi de nume de față) și de recunoaștere (de exemplu, condiție de control: perechi de nume de față familiare) (convoluate cu funcția de răspuns hemodinamic; toate rulările introduse într-un singur model), precum și media semnalului și șase parametri de mișcare din aliniere (modelate independent pentru fiecare sesiune). Modelul a inclus un filtru de trecere înaltă (1/128 Hz pentru a ține cont de deriva, folosind o serie de cosinus), precum și un filtru autoregresiv pentru a ține cont de corelațiile seriale datorate bioritmurilor aliasate/activitatea nemodelată. Am calculat codificarea contrastului minus recunoașterea. Apoi am efectuat un test t pentru un eșantion de voxel (n= 63) asupra estimărilor parametrilor din setul de instrumente de cartografiere statistică neparametrică (SnPM13), care calculează valorile p neparametrice utilizând testarea permutării (5 ,000 permutări) și corectate pentru comparații multiple prin controlul ratei ratei de descoperire falsă (FDR)<0.05. we="" generated="" a="" mask="" based="" on="" this="" contrast,="" which="" was="" used="" in="" subsequent="" statistical="" analyses="" to="" limit="" the="" number="" of="" statistical="" tests="" computed="" to="" only="" regions="" that="" were="" activated="" by="" the="">

Analize de regresie în funcție de voxel - Am folosit, de asemenea, SnPM13 pentru a efectua toate analizele de regresie în funcție de voxel, care calculează valorile p neparametrice folosind testarea de permutare (5,000 permutări) și a controlat FDR la<0.05. for="" all="" these="" (voxel-wise="" regression)="" analyses,="" we="" controlled="" for="" age="" (mean-centered)="" and="" recruitment="" methods="" (i.e.,="" community="" volunteers="" and="">memoriepacienţii clinici).

Am testat asocierile voxel-înțelepte între activarea creierului în timpulmemoriecodificare (variabilă rezultat) și ambele simptome SCD (n= 63) și depunerea A (n= 59) (variabile predictoare) separat. Ca o analiză suplimentară pentru a evalua efectul performanței sarcinii, am testat asocierea în funcție de voxel între activarea creierului în timpulmemoriecodificare (variabilă rezultat) și scoruri de recunoaștere post-scanare (variabile predictoare) (n= 61).

De asemenea, am examinat dacă educația a moderat relația dintre activarea creierului în timpulmemoriecodificare și fie simptome SCD, fie depunerea A, respectiv. Am testat interacțiunile (în funcție de voxel) dintre simptomele SCD și educație (scoruri centrate pe medie) (n= 63) și între depunerea A și educație (n= 59). Rețineți că am investigat fiecare ipoteză individual; întrucât nu facem pretenții despre ipotezele ca grup (de exemplu, că „cel puțin un” nul ar putea fi respins), nu am aplicat o corecție de ipoteze multiple.

Ajustarea post-hoc a variabilelor neplăcute — Am extras activarea din oricare

regiuni semnificative asociate cu factorii descriși mai sus (în secțiunea „analize de regresie în funcție de voxel”) și au efectuat ajustări post-hoc pentru variabilele neplăcute. Pentru a testa robustețea fiecărei activări extrase la variabile neplăcute (vârstă, obiectivmemoriescoruri, nevroticism, sex, scoruri de recunoaștere post-scanare, volumul hipocampului, metode de recrutare și cinci măsuri de mișcare în scaner), am efectuat analize de regresie cu activarea medie extrasă (contrastul codificare-recunoaștere) din regiuni semnificative cu o interacțiune (variabilă de rezultat). ). Am evaluat mai întâi factorul de inflație a varianței (VIF) pentru a controla multicoliniaritatea și ne-am asigurat că VIF < 5="" [44].="" unul="" dintre="" parametrii="" de="" mișcare="" (adică,="" intervalul="" maxim)="" a="" fost,="" de="" asemenea,="" foarte="" coliniar="" cu="" un="" alt="" parametru="" de="" mișcare="" și="" a="" fost="" exclus="" din="" această="" ajustare.="" metodele="" de="" recrutare="" au="" afișat="" un="" vif="" de="" ~5="" care="" a="" fost="" ușor="" mai="" mare="" decât="" pragul.="" deoarece="" aceasta="" este="" o="" variabilă="" neplăcută="" critică="" de="" controlat,="" am="" inclus="" această="" variabilă="" în="" analiza="" de="" sensibilitate="" (a="" se="" vedea="" mai="" jos).="" pentru="" a="" testa="" un="" efect="" omnibus,="" am="" efectuat="" mai="" întâi="" analiza="" de="" regresie="" fără="" toate="" variabilele="" neplăcute,="" cu="" excepția="" măsurilor="" de="" mișcare="" și="" a="" metodelor="" de="" recrutare,="" apoi="" am="" efectuat="" analiza="" de="" sensibilitate="" prin="" repetarea="" regresiei="" incluzând="" toate="" variabilele="" neplăcute.="" în="" aceste="" analize="" (n="56)," participanții="" cărora="" le="" lipseau="" date="" în="" oricare="" dintre="" aceste="" variabile="" au="" fost="" excluși="" de="" la="" testarea="" robusteței.="" pentru="" a="" verifica="" ipoteza="" de="" normalitate="" necesară="" pentru="" regresia="" liniară,="" am="" rulat="" testul="" shapiro-wilk="" (n="56)" pe="" reziduurile="" de="" regresie,="" constatând="" că="" acestea="" sunt="" compatibile="" cu="" normalitatea="" (w="0.98," p{="" {12}}.52).="" de="" asemenea,="" am="" evaluat="" potențiale="" valori="" aberante="" pentru="" fiecare="" analiză="" prin="" evaluarea="" distanței="" lui="" cook="" a="" reziduurilor="" de="">

culturism cistanchepentrumemorie

Analiza datelor comportamentale

Asocierea dintre depunerea A și simptomele SCD - Pentru a înțelege rolul lui A în simptomele SCD șimemoriede codificare, am calculat corelațiile lui Pearson pentru a evalua asocierea depunerilor de A cu simptomele SCD (n= 59), precum și cu obiectivulmemorie(n= 57) (și în cadrul celor două grupuri de metode de recrutare, Material suplimentar).

Scoruri de recunoaștere post-scanare (performanța sarcinii) - Am examinat factorii care țin cont de varianța scorurilor de recunoaștere post-scanare, potrivindu-se o regresie liniară a simptomelor SCD, A depunere, educație, vârstă, obiectivmemoriescoruri, nevroticism, sex, volum hipocampal și metode de recrutare (n= 55). Am repetat aceeași analiză, înlocuind măsura rezultatului cu obiectivul nostrumemoriescor (bazat pe testul figurilor complexe Rey-Osterrieth) pentru a investiga modul în care acești factori țin cont de varianța unei alte măsuri obiective amemoriefuncţie (n= 55).

REZULTATE

Participanții

Detaliile caracteristicilor participanților pentru fiecare grup de educație sunt prezentate în Tabelul 1. Participanții cu studii postuniversitare au fost mai tineri decât cei cu unele colegii și liceu. Nu au existat diferențe semnificative ale grupului de educație în ceea ce privește simptomele SCD, performanța sarcinii (scor de recunoaștere post-scanare) și parametrii de mișcare a capului în scaner. În ceea ce privește biomarkerii AD, depunerea A nu a diferit între grupurile de educație, dar participanții cu studii postuniversitare au arătat un volum mai mare al hipocampului și un obiectiv mai mare.memoriescoruri decât cei cu ceva colegiu și liceu. Performanța medie a sarcinilor de memorie obiectivă a fost comparabilă cu normele externe publicate ale testului Rey-Osterrieth modificat [32].

De asemenea, am rezumat caracteristicile participanților pe metodele de recrutare în Tabelul suplimentar 1. Ambele grupuri de recrutare nu au fost diferite în ceea ce privește biomarkerii AD, inclusiv depunerea globală de A și volumul hipocampului.Memorieparticipanții la clinică au prezentat simptome mai mari de SCD, erau mai tineri, aveau studii superioare și aveau nevroticism mai mare [15, 45]. Scorurile de memorie măsurate în mod obiectiv au fost, de asemenea, mai mari la participanții la clinica de memorie. Mai mare în mișcarea capului scanerului a fost observată la voluntarii din comunitate.

Activarea neuronală în timpulmemoriecodificare (efect de sarcină)

Am observat o activare mai mare în timpul codificării comparativ cu recunoașterea (p< 0.05,="" voxel-wise="" fdr-corrected)="" in="" the="" expected="" bilateral="" hippocampus,="" visual="" processing="" areas,="" bilateral="" parietal="" cortex,="" and="" several="" frontal="" regions="" (table="" 2="" and="" supplementary="" figure="">

Nu există efecte principale ale indicilor de risc de AD (simptome SCD, depunere A)

Nu am găsit asocieri directe semnificative între activare și fie simptomele SCD, fie depunerea A (p< 0.05,="" voxel-wise="" fdr-corrected).="" there="" was="" no="" association="" between="" activation="" and="" post-scan="" recognition="">

Rolul moderator al educației privind activarea și simptomele SCD

Efectul moderator al educației asupra asocierii dintre activarea creierului și simptomele MSC (p< 0.05,="" voxel-wise="" fdr-corrected)="" was="" found="" in="" the="" executive="" control="" network="" (ecn),="" salience="" network="" (sn),="" and="" subcortical="" regions="" (table="" 2,="" fig.="" 1="" left).="" for="" the="" ecn,="" we="" observed="" activations="" in="" right="" dlpfc="" extending="" to="" the="" inferior="" frontal="" gyrus="" (ifg)="" and="" the="" left="" inferior="" parietal="" lobule="" (ipl)="" extending="" to="" the="" angular="" gyrus.="" for="" the="" sn,="" we="" observed="" activations="" in="" the="" right="" insula="" and="" dorsal="" anterior="" cingulate="" cortex="" (dacc).="" subcortical="" regions="" included="" the="" midbrain,="" caudate/pallidum,="" thalamus,="" and="">

Figura 1 (dreapta) prezintă asocierile dintre simptomele de activare și SCD pentru fiecare grup de educație. Grupa de studii superioare (post-colegie) a avut cea mai mare pantă, grupa de educație cea mai scăzută (doar liceul) a avut cea mai mare pantă negativă. Acest efect de moderare (simptome SCD în funcție de educație) a rămas semnificativ (= 0,25, p{= 0},001) la controlul variabilelor neplăcute [cu un rezultat moderat semnificativ al testului omnibus: R2=0 .35, F(9,46)=1.99, p= 0.06]. Efectul de moderare a rămas, de asemenea, semnificativ (= 0.23, p{= 0.009) în analiza de sensibilitate (Tabelul 4). De asemenea, a rămas semnificativ după eliminarea unui potențial aberan identificat prin diagnosticarea regresiei (Cook's D=0.066).

Asocierea dintre depunerea A cu simptomele SCD

O depunere a fost asociată pozitiv cu simptomele SCD [r(57)=0.26, p= 0.05] dar nu obiectivmemorie[r(55)=0.03, p= 0.85] (Figura suplimentară 3) (rezultate similare pe grup de metode de recrutare; Rezultate în material suplimentar).

Factori explicativi pentru recunoașterea post-scanare

Scoruri mai mici de recunoaștere post-scanare au fost asociate cu simptome mai mari de SCD, vârstă mai înaintată și obiectiv mai scăzutmemoriescoruri [R2=0.37, F(9,45)=2.93, p{= 0.008, Tabelul 5 (Sus)]. Scorurile mai mici ale memoriei obiective au fost asociate cu scoruri mai mici de recunoaștere post-scanare [Tabelul 5 (de jos)]. Cu toate acestea, niciuna dintre alte variabile predictoare (simptome SCD, depunere A, educație, vârstă, nevroticism, sex, volumul hipocampului și metode de recrutare) nu a arătat o asociere semnificativă [R2=0.26, F(9,45) { {15}}.78, p= 0.09, Tabelul 5 (jos)].

DISCUŢIE

Am examinat activarea creierului în timpulmemoriecodificarea și asocierea acesteia cu simptomele SCD și A, precum și rolul educației, un proxy pentru rezerva cognitivă. La participanții cu rezervă (educație) mai mare, simptomele SCD mai mari au fost asociate cu o activare mai mare în rețeaua de control executiv (ECN), rețeaua de proeminență (SN) și regiunile subcorticale; cu toate acestea, la participanții cu rezervă (educație) mai mică, simptomele SCD mai mari au fost asociate cu o activare mai mică în aceleași regiuni. A nu a fost asociat cu activarea în timpulmemoriecodificare. Similar cu descoperirile anterioare [3,5], depunerea mai mare de A a fost asociată cu simptome mai mari de SCD, dar nu cu obiective.memorie. Aceste descoperiri sugerează că indivizii cu o rezervă cognitivă mai mare pot recruta o rețea neuronală extinsă în contextul semnelor emergente de risc de AD (adică, simptome SCD și A) [46]. Diferitele modele de activare observate care reflectă rezerva cognitivă au delimitat, de asemenea, eterogenitatea SCD în ceea ce privește funcția neuronală, precum și tipurile distincte de risc de AD bazate pe nivelul rezervei cognitive (adică, rezervă mare - SCD este un indice de saturație a neuronului). compensare, rezervă scăzută — SCD este un indice al resurselor neuronale în scădere).

Rezervă cognitivă în rețelele neuronale extinse

Studii anterioare fMRI folosind acest lucrumemorieSarcina de codificare a observat angajarea rețelelor extinse împreună cu hipocampul [21, 22]. În timp ce hipocampul joacă un rol central în codificare [20], am găsit o rețea neuronală extinsă care poate coordona alte aspecte ale procesării informațiilor în timpul codificării. ECN este implicat în atenție, inhibiție și schimbare [47]. SN transmite selectiv informații senzoriale relevante din punct de vedere subiectiv către regiunile cognitive de ordin superior [48], facilitând funcționarea executivă flexibilă. În ceea ce privește regiunile subcorticale, talamusul poate aparține unui sistem de memorie extins prin conectarea cortexului frontal și a hipocampului [49], în timp ce ganglionii bazali (de exemplu, caudat) sunt o structură de bază pentru învățarea recompensei [50]. Combinațiile acestor regiuni pot constitui rețeaua de monitorizare a conflictului prin integrarea informațiilor senzoriale primite și furnizarea de control al feedback-ului bazat pe rezultate pentru a produce comportamente adaptative de succes orientate către obiective [51]. În SCD, experiența subiectivă a declinului cognitiv în activitățile cognitive zilnice poate reflecta o sarcină cognitivă mai mare de ajustare continuă a predicțiilor pentru erori (adică, conflict) între predicția cuiva și rezultate [52]. În cele din urmă, constatările noastre privind rezervele cognitive au fost legate în mod specific dememoriefuncția de codificare, mai degrabă decât indicarea rețelei neuronale generale, stă la baza rezilienței

împotriva patologiilor îmbătrânirii. Deși abordarea noastră a vizat identificarea substratului neuronal al unei rezerve cognitive asociate cu simptomul de bază al AD (adică,memorie), studiile viitoare ar trebui să extindă investigarea substraturilor neuronale pentru rezerva cognitivă nu numai în semnalele fMRI bazate pe sarcini cu alte sarcini cognitive, ci și în activitățile neuronale intrinseci (adică, măsurile RMN cu sarcini generale/libere) în SCD.

Rolul moderator al educației și posibila compensare neuronală

Am investigat corelațiile neuronale ale simptomelor SCD, concentrându-ne pe teoria rezervei cognitive pentru a înțelege diferențele individuale. O mai mare activare a fost observată în rândul participanților cu simptome SCD mai mari și cu studii superioare (Fig. 1). Aceasta a crescut recrutarea neuronală în timpulmemoriecodificarea poate sugera un proces compensator ca răspuns la modificările patologice emergente ale creierului [7, 9], manifestate ca simptome SCD care au fost corelate pozitiv cu depunerea A în acest studiu. Este posibil ca educația mai scăzută (rezerva cognitivă mai scăzută) să fie asociată cu o capacitate mai scăzută de a crea un răspuns compensator. Rezerva cognitivă mai mare a fost raportată a fi asociată cu declinul cognitiv mai lent în rândul adulților în vârstă A pozitivi cu funcție cognitivă normală și MCI, dar cu un declin mai rapid cu AD [46]. Prezentul studiu poate oferi dovezi ale unui proces compensator timpuriu în rândul indivizilor normali din punct de vedere cognitiv cu risc crescut de AD (adică, simptome crescute de SCD care pot reflecta parțial nivelurile de depunere de A).

Studiile anterioare SCD [7, 9] au descris activarea crescută ca „compensare” neuronală, deoarece performanța a fost asociată pozitiv cu activarea creierului, sugerând că o activare mai mare a facilitat performanța sarcinilor de memorie. Studiul nostru nu a găsit o asociere între performanța sarcinii și activare. Cu toate acestea, din cauza naturii transversale a acestor studii (inclusiv acest studiu), nu este clar dacă indivizii cu simptome SCD mai mari ar fi avut o performanță mai bună sau o activare de bază mai mare înainte de apariția simptomelor SCD. Astfel, nu putem distinge dacă o mai mare activare reprezintă compensare neuronală, supraactivare perturbată cunoscută sub numele de dediferențiere [53] sau leziuni neuronale excitotoxice [54]. Cu toate acestea, studiul nostru este primul din cunoștințele noastre care raportează un

relația indirectă dintre activarea creierului și SCD.

După cum sa menționat mai sus, performanța sarcinii (adică, un indice de codificare de succes) nu a fost asociată cu activarea creierului. În eșantionul nostru de participanți normali din punct de vedere cognitiv, participanții mai în vârstă au avut rezultate mai proaste. În mod interesant, participanții cu simptome mai mari de SCD au avut rezultate mai proaste, în concordanță cu asociația numelui fețeimemoriedeficite în SCD raportate anterior [55]. Aceste rezultate sugerează că această sarcină poate servi ca o măsură obiectivă sensibilă utilă pentru declinul subtil al memoriei.

În cele din urmă, o depunere nu a fost asociată cu activarea creierului în timpulmemoriecodificare. Activarea neuronală alterată raportată anterior în timpul sarcinilor de memorie în SCD a fost sugerată a fi un răspuns la acumularea patologiei AD, deși orice factori patologici AD, inclusiv A, nu au fost măsurați în aceste studii [8, 9]. La adulții în vârstă normali din punct de vedere cognitiv, hiperactivarea temporală medială în timpul sarcinii de codificare a memoriei numelui feței a fost asociată cu o depunere A mai mare [21, 56, 57]. Acesta include un raport anterior al nostru cu câțiva participanți suprapusi [21]. O diferență importantă între acestea

studiile anterioare și cel de față este abordarea analizei întregului creier în funcție de voxel pentru a testa efectul depunerii. Descoperirile inconsistente pot sugera că depunerea A ar putea să nu joace un rol robust ca biomarker cu impact funcțional direct; alternativ, alți factori importanți și nemăsurați pot modera relația dintre depunerea A și funcția neuronală în timpulmemoriecodificare. De asemenea, este important de reținut că nicio asociere între depunerea A și activarea creierului în acest studiu nu ar putea fi explicată de variabilitatea scăzută a A global printre participanții noștri. Studiile viitoare și mai mari ar trebui să investigheze 3-efectele de interacțiune dintre depunerea A, simptomele SCD și markerii rezervei cognitive (de exemplu, educația) pentru a înțelege mai bine rezerva cognitivă ca moderator al asociațiilor comportamentale ale biomarkerilor. După cum sa raportat anterior, am observat o asociere pozitivă între depunerea A și simptomele SCD [3, 5]. O depunere prezice progresia clinică la indivizii normali din punct de vedere cognitiv [58], la fel ca simptomele MSC crescute [59]. Simptomele SCD reprezintă probabil grade și modele diferite de risc de AD în ceea ce privește procesele neuronale care stau la baza indivizilor, în funcție de rezerva cognitivă și de alți factori de moderare [60].

Limitări

În acest studiu, educația a fost singurul indice al rezervei cognitive, care poate limita generalizarea rezultatelor noastre. Educația este folosită în mod obișnuit ca un proxy pentru rezerva cognitivă [61, 62]; cu toate acestea, alte estimări ale rezervei cognitive (de exemplu, alfabetizarea [63], activitățile de petrecere a timpului liber cu implicare cognitivă [10]) ar trebui investigate. În plus, majoritatea participanților din grupul nostru de educație „inferioară” erau absolvenți de liceu. Prin urmare, rezultatele noastre ar trebui confirmate cu eșantioane mai mari, cu o gamă mai largă de niveluri de educație și alte măsuri ale rezervei cognitive.

Combinarea participanților din două metode de recrutare (memorieclinică și medii de studiu comunitar) ignoră orice diferență calitativă de semnificație și semnificație a simptomelor MSC între cele două eșantioane [6, 64]. Având în vedere dimensiunea actuală a eșantionului nostru, puterea a fost limitată la

testați separat interacțiunea dintre educație și simptomele SCD pentru fiecare metodă de recrutare. Studiile viitoare ar trebui să abordeze factorii care stau la baza comportamentului de căutare a ajutorului medical ca indice al riscului de AD [24, 65].

cistanche amazon

CONCLUZIE

Studiul actual a investigat corelațiile neuronale ale simptomelor SCD și efectele de depunere A asupramemoriecodificare, observând că activarea creierului nu depindea nici de simptomele SCD, nici de A direct. Mai degrabă, nivelul de educație a moderat asocierea dintre activarea creierului și simptomele SCD. Persoanele cu studii superioare și simptome SCD mai mari au prezentat o activare mai mare, în timp ce cei cu studii mai scăzute și simptome SCD mai mari au afișat o activare mai mică. Simptomele SCD mai mari pot reflecta saturația compensației neuronale la indivizii cu rezervă cognitivă mai mare, în timp ce pot reflecta diminuarea resurselor neuronale la indivizii cu rezervă cognitivă mai mică.

Material suplimentar

Consultați versiunea web de pe PubMed Central pentru materiale suplimentare.

MULȚUMIRI

Acest studiu a fost susținut de granturi T32 MH019986, T32 AG021885, P50 AG005133, P01 AG025204 și R37 AG025516 de la Institutul Național de Sănătate.

GE Healthcare deține un acord de licență cu Universitatea din Pittsburgh și ar putea beneficia de rezultatele acestui studiu. Având în vedere că dr. Klunk și Mathis sunt co-inventatori ai PiB, au un interes financiar în acest acord de licență. GE Healthcare nu a oferit sprijin pentru acest studiu și nici nu a taxat pentru utilizarea de către noi a PiB.